Stoff der Vorlesung 12

•  Einige Übungen zur Malonester- und Acetessigestersynthese

•  Aldoladdition und Kondensation

•  Aldol-ähnliche Reaktionen:

•  Claisen-Schmidt-Reaktion (gekreuzte Aldoladdition)

•  Henry-Reaktion (Nitroaldol-Reaktion)

•  Mannich-Reaktion (Aminomethylierung)

•  Strecker-Synthese

•  Perkin-Synthese

•  Knoevenagel-Reaktion

•  Darzens-Glycidester-Synthese

•  Reformatsky-Reaktion

•  Praktische allgemeine Lösung

•  Claisen-Esterkondensation

•  Dieckmann-Kondensation

Stoff der letzten Vorlesung 11

•  Enole und Enolate,

•  Stereoelektronik der SN2-Reaktion mit Enolat-Nukleophilen

•  Thermodynamische vs. kinetische Kontrolle

•  (E)- und (Z)-Enolate

•  Allyl-1,3-Spannung

•  Malonestersynthese

•  Acetessigestersynthese

•  Aldoladdition und Aldolkondensation

Überblick I Aldoladdition und verwandte Reaktionen"

Aldoladdition/-kondensation, Claisen-Schmidt-Reaktion

Donoren: Enole/Enolate von Aldehyden und Ketonen, Enolether, Silylenolether (Mukaiyama), Enolborinate, Enamine

Akzeptoren: Aldehyde, Ketone

Allgemeine Lösung

Donor: kinetisches Enolat des Donors wird bei tiefen Temperaturen vorgelegt (mit LDA ... erhalten)

Akzeptor: Aldehyd, Keton

Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion)

Donor: Nitroalkylverbindung

Akzeptor: Aldehyd, Keton

Mannich-Reaktion

Donoren: Enole, Enamine, Silylenolether, Phenole und andere elektronenreiche Aromaten

Akzeptoren: Iminiumionen

Strecker-Synthese

Donor: Cyanid

Akzeptoren: Iminiumionen

Keton-Enolate und Carbonsäurederivate (Claisen-ähnliche C-Acylierung

Donor: Ketonenolat Akzeptor: Carbonsäurederivat

Produkte sind 1,3-Dicarbonyle, die als Salze anfallen: 1 Äquivalent Base erforderlich! Anschliessend ansäuern.

II.  Reaktionen von Aldehyden/Ketonen (Akz.) mit Carbonsäurederivaten (Don.)

Perkin-Kondensation Donor: Acetanhydrid Akzeptor: Arencarbaldehyd

Knoevenagel-Kondensation

Donor: 1,3-Dicarbonylverbindungen; 1,3-Dinitrile; 3-Ketonitrile; Spezialfall: Malonsäure: unter Decarboxylierung verlaufend

Akzeptoren: Ketone, Aldehyde

Überblick II"Aldoladdition und verwandte Reaktionen"

Darzens-Glycidester-Synthese

•  Donorkomponente = α-Halogenester (durch σ-Akzeptor-Effekt des Halogens zusätzlich aktiviert!)

•  C1-Homologisierung von Aldehyden und Ketonen

H-Wanderung unter Oxiranring-Öffnung

Darzens-Glycidester-Synthese

•  Georges Darzens (F), 12.7.1867 (Moskau) - 10.9.1954 •  Darzens-Reaktion: G. Darzens, Compt. Rend. 1904, 139, 1214

Reformatsky-Reaktion

•  Sergey Nikolajewitsch Reformatsky, 1.4.(20.3.)1860 (Borisoglebsk/Ivanovo) - 28.7.1934

•  Saytzew-Schüler in Kasan; später Professor in Kiew •  Reformatsky-Reaktion: R. Reformatskii, Ber. dt.

Chem. Ges. 1887, 20, 1210

Vergleich zwischen Zn-Ester-Enolat und Li-Keton-Enolat (Röntgen-Kristallstrukturen)

(H2C=O: 1.20 Å)

Reformatsky-Reaktion

•  α-Bromester wird in Zn-organische Verbindung überführt

Donor-Komponente! Ester ist gegenüber Zn und Zn-Organyl inert!

Oft angewandte praktische Lösung ...

•  Enolat des Carbonsäurederivats (tert-Butylester besonders unproblematisch bzgl. Nebenreaktionen) wird separat und bei T hergestellt (vorzugsweise mit sterisch anspruchsvoller Amid-Base wie LDA) Donor-Komponente! Dann wird der Aldehyd bei T zugegeben.

... für die Umsetzung eines Carbonsäurederivats als Donor-Komponente mit einem Aldehyd oder Keton als Akzeptor-Komponente

3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion, Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurederivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden 3.7.1 Allgemeines 3.7.2 Wittig-Reaktion

Inhaltsverzeichnis

Claisen-Esterkondensation

•  Rainer Ludwig Claisen, 14.1.1851 (Köln) - 5.1.1930 (Bad Godesberg) •  Doktorat in Bonn bei August Kekulé; arbeitete mit Adolf von Baeyer

in München und mit Emil Fischer in Berlin; Professor in Aachen, Kiel, Berlin.

•  Claisen-Kondensation: L. Claisen, O. Lowman, Ber. dt. Chem. Ges. 1887, 20, 651

•  Claisen-Schmidt-Reaktion: L. Claisen, A. Claparède, Ber. dt. Chem. Ges. 1881, 14, 2460; J. G. Schmidt, Ber. dt. Chem. Ges. 1881, 14, 1459

•  Claisen-Umlagerung: L. Claisen, Ber. dt. Chem. Ges. 1912, 45, 3157

Claisen-Aufsatz (Claisen adapter) Claisen-Kolben

(Claisen flask)

http://www.chemgapedia.de/vsengine/popup/vsc/de/biography/c/cl/claisen_00045ludwig_000451851.bio.html

Claisen-Esterkondensation

•  Selbstkondensation von Estern (analog zur Acylierung von Keton-Enolaten)

•  Donor = Ester-Enolat •  Akzeptor = Ester (CO2R-Gruppe)

•  Produkt = β-Ketoester (1,3-Dicarbonylverbindung) = sauerste

Verbindung im Gemisch (pKa ≈ 12 vs pKa ≈ 24 für Ester) wird sofort

deprotoniert und so dem Gleichgewicht entzogen stöchiometrische Mengen an Base erforderlich!

•  Verwendung von Alkoholat als Base: Alkohol-Komponente von Base und Ester müssen identisch sein, um Umesterung zu verhindern (bei t-BuO– keine Umesterung!)

Claisen-Esterkondensation

Gekreuzte Claisen-Kondensation

Gekreuzte Claisen-Kondensation liefert nur einheitliche Produkte, wenn eine Komponente

•  nicht enolisierbar ist (z.B. Formiate, Carbonate, Oxalate,

aromatische Ester) und auch ein gutes Elektrophil ist

Retro-Claisen-Kondensation

vgl.: Esterspaltung in Acetessigestersynthese

Acetessigestersynthese mit Esterspaltung

OOEt

OCH3

R–X B

OOEt

OCH3

ROEt

H3OOEtH3C

OR

OEt

O+ Esterspaltung

Die Esterspaltung entspricht einer retro-Claisen-Reaktion

Dieckmann-Kondensation

•  Intramolekulare Variante der Claisen-Kondensation •  Ausgangsmaterialien = Diester

•  Produkte = cyclische β-Ketoester

Dieckmann-Kondensation

•  Walter Dieckmann, 8.10.1869 (Hamburg) - 12.1.1925

•  Dieckmann-Kondensation: Ber. dt. Chem.

Ges. 1894, 27, 102

Umgekehrte Kondensation nicht möglich, da Produkt nicht enolisierbar!

Thorpe-Ziegler-Reaktion

•  Sir Jocelyn Field Thorpe, 1.12.1872 (London) - 10.6.1940 •  Professor am University College London, Doktorat in Heidelberg 1895 •  Thorpe-Reaktion: H. Baron, F. G. P. Remfry, J. F. Thorpe, J. Chem.

Soc. 1904, 85, 1726 •  Karl Ziegler: 26.11.1898 (Helsa bei Kassel) - 11.8.1973 •  Ziegler-Reaktion: Ber. dt. Chem. Ges. 1934, 67, 139

Karl Ziegler: Doktorat bei von Auwers (Marburg) – Dozent in Frankfurt am Main und Heidelberg - Professor an der Univ. Halle (1936) – Direktor des Max-Planck-Instituts (Kaiser-Wilhelm-Instituts) für Kohlenforschung (Mülheim/Ruhr) 1943-1969

Nobel-Preis 1963, zusammen mit Giulio Natta "for their discoveries in the field of the chemistry and technology of high polymers” http://www.nobel.se/chemistry/laureates/1963/

Thorpe-Ziegler-Reaktion

Thorpe-Ziegler-Reaktion

Analog zur Dieckmann-Kondensation, aber Ausgangsverbindung = α,ω-Dinitril statt α,ω-Diester

Thorpe-Ziegler-Reaktion

•  Bei Anwendung des Ruggli-Zieglerschen Verdünnungsprinzips eignet sich die Thorpe-Ziegler-Kondensation zur Darstellung von

Macrocyclen

•  Paul Ruggli, 1884-1945, Professor in Basel. Entdeckung des

Verdünnungsprinzips 1912 in Straßburg.

Hohe Verdünnung begünstigt die intramolekulare (→ Cyclisierung) gegenüber der intermolekularen (→ Polymerisierung) Reaktion:

vintra = kintra •[Edukt] vinter = kinter •[Edukt]2

vintra/vinter = (kintra/kinter)•[Edukt]–1

Tierische Moschusstoffe (makrocycl. Ketone)

Isolierung und Strukturaufklärung von Muskon und Zibeton durch Leopold Ružička 1926

Leopold Ružička

Zusammen mit V.Prelog

•  Leopold Ružička wurde am 13.9.1887 in Vukovar (Kroatien) geboren. 1906-1910 studierte er an der Technischen Hochschule in Karlsruhe Chemie und war von 1912-1916 Assistent an der ETH Zürich (Doktorat bei Staudinger). Anschliessend arbeitete er für die chemische Industrie (Haarmann & Reimer, Holzminden) und war PD, seit 1923 Titularprofessor an der ETH. 1927 wurde er als Professor für organische Chemie an die Universität Utrecht berufen. 1929 kehrte er als Nachfolger von Richard Kuhn als Professor an die ETH Zürich zurück, wo er bis zu seiner Emeritierung 1957 blieb. Er trug massgeblich zum Aufschwung von Firmenich, Genf bei. 1939 wurden seine Arbeiten auf dem Gebiet der Polymethylene und höheren Terpenverbindungen mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. (http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1939/)

•  Die ETH verleiht jährlich den Ružička-Preis, der von der chemischen Industrie gestiftet worden ist, an in der Schweiz arbeitende junge Chemiker.

•  Ružička machte sich einen Namen als Kunstsammler: er schenkte dem Kunsthaus Zürich eine Reihe von Gemälden niederländischer Meister und rief eine Ružička-Stiftung ins Leben, die das Ziel verfolgte, diese Sammlung im Kunsthaus zu ergänzen. http://www.ethistory.ethz.ch/besichtigungen/touren/vitrinen/konjunkturkurven/vitrine61

Tierischer Moschus - Hauptkomponenten

N

Muscopyridin

N N

13

13 13 12

14 14

O

15

O

15

O

15

O

MusconHauptduftstoff von Moschus

Anteil 0,5 bis 2%

15

HO

OO

Moschus ist ein Stoffgemisch aus verschiedenen Verbindungen.

In den 1920er Jahren gelang es Ružička, die Hauptduft-komponenten zu charakterisieren:

Pflanzliche Moschusstoffe (Makrolactone)

Und die Geruchsbeschreibungen ...

•  Exaltolid: fein, süss, erogen moschusartig mit naturhaften Nuancen

•  Angelikawurzelöl: erdig, leicht moschusartig, pfefferartig mit

feiner, grüner, würziger Kopfnote

•  Ambrettolid: blumig-moschusartig mit Sandelholznuance

•  Ethylenbrassylat: moschusartig, warm-pudrig

•  Muskon: sehr weich, süss, moschusartig, erogen

•  Moschus-Tinktur: typisch erogen, trocken, fein-holzig, animalisch

•  Zibeton: mild-süss, animalisch-moschusartig

•  Zibet Absolue: sehr stark und intensiv, animalisch, leicht fäkalisch

O O

17

OO

Moschusstoffe und Verwandte

Synthetische Moschusstoffe

Süsslich moschusartig mit Akzenten von Wald und feuchtem Holz

Zusammenfassung I: Reaktionen von Aldehyden/ Ketonen (Akz.) mit Carbonsäurederivaten (Don.)

Perkin-Kondensation Donor: Acetanhydrid Akzeptor: Arencarbaldehyd

Knoevenagel-Kondensation Donor: 1,3-Dicarbonylverbindungen; 1,3-Dinitrile; 3-Ketonitrile;

Spezialfall: Malonsäure Akzeptoren: Ketone, Aldehyde

Darzens-Glycidestersynthese

Donor: α-Halogenester Akzeptoren: Ketone, Aldehyde

Reformatzky-Reaktion

Donoren: Zn-Organyle aus α-Bromestern Akzeptoren: Aldehyde, Ketone

Allgemeine Lösung Donor: Enolat des Carbonsäurederivats (Esters ...) wird bei tiefen

Temperaturen vorgelegt (mit LDA ... erhalten) Akzeptor: Aldehyd, Keton

Ester als Akzeptoren: weisen eine Abgangsgruppe auf Acylierung des Donors; resultierende 1,3-Dicarbonylverbindung weist erhöhte Acidität auf wird den Reaktionsgleichgewichten durch Deprotonierung entzogen

Claisen-Esterkondensation

Donor: Ester-Enolat

Akzeptor: Ester

Diekmann-Kondensation

Donor und Akzeptor: intramolekulare Cyclisierung von Diestern (intramolekulare Claisen-Variante)

Thorpe-Ziegler-Kondensation

Donor und Akzeptor: intramolekulare Cyclisierung von Dinitrilen

II Reakt. von Aldehyden/Ketonen od. Carbonsäurederiv. (Akz.) mit Carbonsäurederiv. (Don.)

3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion, Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurderivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung 3.7 Umsetzung von Ketonen mit Phosphor- und Schwefel-Yliden 3.7.1 Allgemeines 3.7.2 Wittig-Reaktion

Inhaltsverzeichnis

Michael-Addition

•  Bei α,β-ungesättigten Akzeptorkomponenten häufig 1,4-

Addition eines Nukleophils (β-Addition, ’conjugate addition’); s.

Vinylogieprinzip •  1,4-Addition vorzugsweise mit weichen Nukleophilen, z.B. Enolaten •  1,4-Addition von C-Nukleophilen = Michael-Addition •  1,4-Addukt = thermodynamisch stabileres Produkt im Vgl. zum

1,2-Addukt; häufig entsteht 1,2-Addukt aber zunächst unter kinetischer Kontrolle.

Michael-Addition

1,5-di(C=O) ⇒ Michael!

Michael-Addition

•  Arthur Michael, 7.8.1853 (Buffalo, NY) - 8.2.1942 (Orlando, FL) •  Schüler von Robert Bunsen (Heidelberg), August Wilhelm von

Hofmann (Berlin), Adolphe Wurtz (Paris) und Dimitri Ivanovitsch Mendeleev (St. Petersburg)

•  Professor am Tufts College und an der Harvard University •  Michael-1,4-Addition: A. Michael, J. Prakt. Chem. 1887, 35, 349

http://chem.tufts.edu/

Michael-Addition

•  1,2- vs 1,4-Addition: gibt es eine Faustregel?

•  HSAB-Prinzip:

  C=C weich weiche Nukleophile neigen zur 1,4-Addition (z.B.

Enolate, Cuprate [Me2CuLi] , HS–, RNH2, CN–, OH– [obwohl OH–

eher als hart zu betrachten ist]).

  Cupratherstellung: 2 MeLi + CuI → Me2CuLi + LiI (Gilman)

  C=O hart harte Nukleophile neigen zur 1,2-Addition (z.B. RLi)

  Grignard-Verbindungen RMgX liefern Gemisch aus 1,2- und 1,4-

Addition

Tandem-R.: Michael-Addition + Alkylierung

1.  Michael-Addition eines weichen Nukleophils an die C=C einer

α,β-ungesättigten Carbonylverbindung

2.  Abfangen des primär gebildeten Enolats mit einem Elektrophil •  Häufig eigesetzte Kombination:

–  Addition eines Gilman-Cuprats R2CuLi –  Abfangen des Enolats mit einem Alkylhalogenid

•  Summarisch: vicinale Dialkylierung der C=C eines Enons

N.b. Um ein einheitliches Produkt zu erhalten, muss das primär gebildete Enolat kinetisch stabil sein T ≈ –78 °C!

Robinson-Anellierung

•  Kann ein Enon auf der gesättigten Seite enolisieren, dann folgt auf die Michael-Addition oft eine intramolekulare gekreuzte Aldolreaktion/-kondensation (Tandem Michael-Aldol-Reaktion)

•  Gesamtsequenz = Robinson-Anellierung •  Bedeutung für den Aufbau anellierter 6-Ring-Systeme, z.B. von

best. Terpenen und von Steroiden

Robinson-Anellierung

•  Sir Robert Robinson, 13.9.1886 (Bufford/Chesterfield) - 8.2.1975 •  Doktorarbeit bei W. H. Perkin in Manchester •  Wichtige Beiträge zur Strukturaufklärung von Morphin, Strychnin und

anderer Alkaloide •  Robinson-Anellierung: W. S. Rapson, R. Robinson, J. Chem. Soc.

1935, 1285; E. C. du Feu, F. J. McQuillin, J. Chem. Soc. 1937, 53.

Wissenschaftliche Stationen: Sidney (1912) - Liverpool (1915) - St Andrews (1921) - Manchester (1922) - University of London (1928) - Oxford (1930-1955)

Nobelpreis 1947

”for his investigations on plant products of biological importance, especially the alkaloids” http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1947/

Robinson-Anellierung mit Enaminen

Analog mit Enaminen (statt Enolaten):