5. Lesmüller-Vorlesungam 12. Juni 2002 im Hörsaal H 43 des Instituts für Pharmazie (Fakultät Chemie/Pharmazie)

der Universität Regensburg, Universitätsstraße 31

Moderne Wirkstoff-Forschung -eine weltweite interdisziplinäre Herausforderung

Prof. Dr. Gottfried Märkl

Moderne Wirkstoff-Forschung ist ohne Zweifeldas inter/multidisziplinärste Arbeitsgebiet, dases in der naturwissenschaftlichen Forschung jegegeben hat und gibt.

Wirkstoff-Forschung vor 50 Jahren und heute -ihr sichtbarster Erfolg: die statistischeLebenserwartung der Menschen in Deutschlandhat sich seitdem von 68 auf 75 Jahre beimMann und von 73 auf über 80 Jahre bei derFrau erhöht! Die Natur kennt eben keineGleichberechtigung!

Die Forschung hat sich in dieser Zeit deutlichvon der Chemie zu den Biowissenschaften hinverschoben, die Chemie allerdings war und istunverzichtbare Voraussetzung! Aussage zurPharmazie im Deutschen Museum in München:Die Chemie muss stimmen, sonst wird derMensch krank!

Es spricht für die weise Voraussicht vonHerbert Oelschläger, dass er als Mitglied derStrukturkommission Pharmazie schon vor über25 Jahren forderte, dass die PharmazeutischeChemie in Regensburg nicht schlicht organisch,sondern pharmakologisch und biochemisch -also interdisziplinär - orientiert sein sollte, ohnemit den �nativen� Pharmakologen ins Gehegezu kommen!

Steigen wir ein ins zu Ende gehende 19.Jahrhundert! Acetylsalizylsäure (ASS), bisheute - mit einer Jahresproduktion von 50.000 t- das erfolgreichste und meistverwendeteArzneimittel in der Geschichte der Menschheit,wird 1897 von dem Bayer-Chemiker FelixHoffmann erstmals rein isoliert. Sein Chef,Eichengrün schickt auf eigene Faust 100 g ASSan zwei Mediziner in Berlin und Halle, die ihreanalgetische und antipyretische Wirkungfeststellen. Und das war�s!Der legendäre Forschungsleiter bei Bayer, CarlDuisberg, bringt ASS auf den Markt, 1899

erhält Bayer das Recht, Aspirin alsMarkenzeichen zu verwenden, Wirkstoff-Forschung war eindeutig Sache der Chemiker!(Abb. 1). Und zum 100. Geburtstag gabs inLeverkusen eine 120 m hohe Großpackung!

Abbildung 1

Hildegard von Bingen im 12. Jahrhundert warauf die Extrakte der Weidenrinde als Quelle derSalizylsäure angewiesen, Kolbe ist es zudanken, dass die Salizylsäure seit 1859 aus Na-phenolat und CO2 unter Druck technischzugänglich ist. Die Kolbe-Schmidt-Synthese istbis heute ein �Muss� für jeden Chemie - undhoffentlich auch Pharmaziestudenten!

Heute hätte Aspirin wegen seiner Unspezifitätund der zu hohen Dosen wahrscheinlich nichteinmal die Hürden zur klinischen Prüfunggenommen. �Take an Aspirin� wäre nicht dieStandardempfehlung der Amerikanergeworden! Wahrscheinlich hätte man in den90er Jahren des letzten Jahrhunderts auch nichtentdeckt, dass Aspirin einThrombocytenaggregationshemmer ist undPräventivwirkung beim Herzinfarkt und beiAngina Pectoris besitzt.

Für die Aufklärung der molekularenGrundlagen der Wirkungsweise von Aspirin -Hemmung der Cyclooxygenase als

Schlüsselenzym bei der Prostaglandinsynthese -erhält der englische Pharmakologe John RobertVane 1982 den Nobelpreis, die Väter der ASSerhielten nicht einmal ein Patent. Es wirddeutlich: die moderne Wirkstoff-Forschungorientiert sich an den Wirkmechanismen �drugdesign goes molecular�: Molekularbiologie,molekulare Pharmakologie, molekulareMedizin! Und überall, wo molekular draufsteht,ist auch Chemie drin!

Auch Pharmakologen und Mediziner müssensich mit Strukturformeln befassen. Und dassdies sogar Spaß machen kann, schildert derberühmte klinische Neurologe am AlbertEinstein College of Medicine in New York,Oliver Sachs, in seinem letzten Buch �OnkelWolfram�, der bei chemischen Reaktionen�Erektionen des Geistes� erlebt. (Abb. 2)

Prof. Sacks - Albert Einstein College of Medicine, New York

Abbildung 2

Die auf den Zufall setzende Maschinengewehr-methode in der Pharmaforschung - 1000 Schussins Blaue ohne Kenntnis der Targets - istweitgehend Vergangenheit.

Das Dilemma indes ist, dass mit dermultidisziplinären Wirkstoff-Forschung nachdem Prinzip der �molecular recognition�,postgenom die Zahl der Targets mit demProteom schneller wächst als die Zahl derWirkstoffe. Und die Euphorie, mit der man vonriesigen kombinatorischenSubstanzbibliotheken neue Medikamenteerwartete, hat sich weitgehend in Luftaufgelöst! Prof. Wess - Forschungsleiter beiAventis - setzt auf das an den 3D-Strukturender Eiweiße des Proteoms orientiertestrukturbasierte Design und fordert endlich einZusammengehen von Chemie und Biologie inder �Chemischen Biologie�. Wess wirft unsvor, dass die Schlagbäume zwischen den

Fakultäten nach wie vor nur recht zögerlichabgebaut werden!

Mit dem Einzug in den molekularen Raum wirddie Wirkstoff-Forschung überdies noch teuererals bisher. Ich zitiere: �Devoting billions ofdollars to research and development, typicallyexploring 5000 compounds in pursuit of onepatented winner�. Diese Situation hat diegroßen Pharmafirmen zur �Blockbuster-Philosophie� geführt. Ein Blockbuster: einProdukt mit einem Mindestumsatz von 1-2Milliarden �/Jahr. Die Pharmaunternehmenmüssten 3 Blockbuster/Jahr in der Pipelinehaben, z. Zt. kämpfen sie um 1 -2/Jahr! Einegroße Chance übrigens für die kleinenvirulenten Biotec-Start up�s und spin off�s.

Wie schnell die Blockbuster-Philosophiefragwürdig werden kann, zeigt Bayer, dieeinstige Apotheke der Welt. Mit Lipobayverdient Bayer heute keinen müden Euro mehr!Und mit dem Lipobay-Desaster kommenamerikanische Forderungen in Milliardenhöheauf das Unternehmen zu!

Wo und wie erblicken Blockbuster das Lichtder Pharmawelt? Die Chinolone, die heute zuden weltweit umsatzstärksten Pharmaka in derHuman- und Veterinärmedizin gehören, sindein eindrucksvolles Beispiel für die reinsynthetisch/chemische Entwicklung einesWirkstoffs. Nach einem anfänglichenHindümpeln seit den 60er Jahren führen diesogenannten Chinolone der 2. Generation (Abb.3) zum Erfolg.

Entwicklungsstufen der Chinolone

NCH3

OCOOHO2N

N NC2H5

OCOOH

CH3

N

OCOOHF

CH3

N NC2H5

OCOOH

NNH

NC2H5

OCOOH

NNH

F

N

OCOOHF

OCH3

NNCH3

N

OCOOH

NNH

F

N

OCOOHF

OCH3

NN

CH3

R,S

S

ICI(1954)

Nalidixinsäure(1962)

PipemidsäureFlumequin

OfloxacinNorfloxacin

Levofloxacin Ciprofloxacin

1. Generation

2. Generation

Abbildung 3

Einführung von Fluor in 6-, cyclischen Aminenin 7-Stellung und Cyclopropyl- am Chinolon-Stickstoff. Sie haben ein breitesWirkungsspektrum sowohl gegenüber

grampositiven als auch gramnegativenBakterien. Das bereits erwähnte Ciprofloxazin -das Bayer-Ciprobay ist ein �Blockbuster�, derJahresumsatz betrug 1997 ca. 3 Milliarden DM!Die simple 3-Stufen-Synthese dieser Chinolone- nach der sehr schlichten Cycloaracylierungs-methode (Abb. 4) führen zu einem weltweitenImpuls in der Chinolonforschung und die erstenPatente tragen einen einzigen Namen:

Fluorchinolone - Cycloaracylierungsverfahren für die Synthese

A

X

X X

COX

A

X

X X

O

NH

COOR

R

COOR

NHR

A

X

X N

OCOOR

R

A

X

X N

O

R

COOH

+

X = Cl, Br

Base-HX

Base-HX

H3O+

od. OH-

12

3

112

3

1

2

3

1

2

3

1

A X1 X2 X3 X4 R R1

CH Cl Cl F H Et EtCH Cl Cl NO2 H Me c-C3H5C-NO2 Cl Cl F H Me c-C3H5N Cl Me H H Me c-C3H5N Cl Me H H Me t-BuCH Cl Cl F H Et c-C3H5C-Cl F F F H Et c-C3H5CH F F F H Et c-C3H5C-F F F F H Et c-C3H5C-F F F F H Et C6H5CH Cl �OCH2O� H Et c-C3H5C-F F F F F Et c-C3H5N Cl Cl F H Et c-C3H5C-F F F F F Et 2-F,4-F-C6H3

K. Grohe, Eur.-Pat . 168733 (18.7.1984), Bayer AG; Chem. Abstr. 105 (1986) 172310 dK. Grohe, DOS 3502935 (29.9.1984), Bayer AG; Chem. Abstr. 105 (1986) 226051 rK. Grohe, DOS 3326190 (20.7.1983), Bayer AG; Chem. Abstr. 102 (1985) 203961 m

Abbildung 4

Klaus Grohe. Wir haben beide in etwa zurgleichen Zeit bei Roedig in Würzburgpromoviert, doch im Unterschied zu mir ist erein reicher Mann geworden. Ich werde am Endemeines Referats darauf zurückkommen, was derKlaus im Glück mit seinem Geldsack anstellt.

Das Chinolongerüst ist eine �lead-structure�, imwesentlichen mit der Grohe-Methode werden�hits� gesucht und ein erster mit demCiprobay gefunden! Der Chemiker hat zunächstseine Schuldigkeit getan - jetzt sindPharmakologen, Biochemiker und Medizinerzur Aufklärung der molekularenWirkungsweise gefordert!

Bereits in den 70er Jahren hatte man aus E.-coli-Zellen ein Enzym, die DNA-Gyrase - eineBiomaschine (Abb. 5) isoliert, die den Fadendes E.-coli-K12-Chromosoms - der aufgedröselt1200 nm lang ist in ein kompaktes Knäuel�überspiralisiert� (supercoiling), um ihn in der1x2 m kleinen E.coli-Zelle unterzubringen!

Raummodell des Gyrase-Dimers

Die beiden Untereinheitensind in verschiedenen Farbendargestellt, um die Interaktionenhervorzuheben.

Nature 351, 1991, 624-629

Abbildung 5

Die Chinolone sind Gyrasehemmer, sieverhindern das supercoiling, die DNA-Replikation in E.coli wird unterbunden - esgibt keine Nachkommenschaft!Doch der Feind schläft nicht! So sind dieResistenzen auch gegen Gyrasehemmer bereitsein ernsthaftes Problem. Die Bakterienentwickeln generell innerhalb weniger Jahre re-sistente Mutanten, bei denen das Schwert vielerAntibiotika - Penicillin G, Makrolide - stumpfbis völlig wirkungslos wird (Abb. 6). EtwaigeÄhnlichkeiten des nicht resistenten OnkelHerbert mit Prof. Oelschläger sind rein zufällig.

Abbildung 6

Unter den über 150 heute therapeutischeingesetzten Antibiotika ist kaum noch eines,gegen das durch Gentransfer mutierteErregerstämme nicht schon Resistenzenentwickelt haben. Die Aufklärung derResistenzmechanismen erlaubt es denChemikern meistens, neue, wirksameMedikamente aufzubauen. Wegen der hohengenetischen Variabilität und Vermehrungs-geschwindigkeit bakterieller Erreger dürfte eine

Antibiotika verlieren an Wirkung

dauerhafte Verhinderung von Resistenzenallerdings nicht möglich sein. Die Arbeitsplätzeder Wirkstoff-Forscher sind sicher!So entwickeln die Chemiker von Bayer undGrünenthal in der 3. Generation der Chinolone(Abb. 7) Moxifloxazin und Gatifloxazin,Antibiotika, die verglichen mit Ciprobay eine 2-16-fach stärkere Wirkung gegenübergrampositiven Erregern einschließlich -Lactam- und Makrolid-resistenten Speziesaufweisen!

Entwicklungsstufen der Chinolone

NCH3

OCOOHO2N

N NC2H5

OCOOH

CH3

N

OCOOHF

CH3

N NC2H5

OCOOH

NNH

NC2H5

OCOOH

NNH

F

N

OCOOHF

OCH3

NN

CH3

N

OCOOH

NNH

F

N

OCOOHF

OCH3

NN

CH3

N

OCOOH

NNH

F

CH3

OCH3

N

OCOOHF

OCH3

NNHH

H

R,S

S

ICI(1954)

Nalidixinsäure(1962)

PipemidsäureFlumequin

OfloxacinNorfloxacin

Levofloxacin Ciprofloxacin

Moxifloxacin Gatifloxacin

1. Generation

2. Generation

3. Generation

Abbildung 7

Gegenüber den gefährlichen eitererregendenStaphylococcus-Aureus-Stämmen haben aller-dings auch die Chinolon-Antibiotika keineechte Chance! Die einzige z. Zt. noch tödlicheWaffe gegen Staphylococcus-Aureus -eigentlich ja ganz goldige Kerlchen (Abb. 8) -ist das Mitte der 50er Jahre aus derFermentationsbrühe des ActinomycetenStreptomyces orientalis von Eli Lilly isolierte05865 - das Vancomycin - ein Naturprodukt(aus einer Bodenprobe im Dschungel vonBorneo).

Staphylococcus aureus (gelb)auf den von Schleim (bläulich)bedeckten Flimmerhärchender Nasenschleimhaut

Abbildung 8

Und wenn Sie sich die Formel ansehen (Abb.9), müssen Sie zugeben, dass selbst der phanta-siebegabteste Chemiker solche Strukturen nichtaufs Reißbrett bringen würde! Vancomycinrepräsentiert die Klasse der Glykopeptide.

Struktur von Vancomycin

OO

O

NH

OHO

NH

Me

Me

MeO

NH2

OO

ONH

ONH

O

Cl

NH

NH

O

H

ClOH

NH

O

HHO2C

H

OHOH

OH

H

O

OH

OH NH2

Abbildung 9

Es hat 30 Jahre gedauert bis dernaturwissenschaftlichen Community dieAufklärung des Wirkmechanismus gelang.Bakterien brauchen eine dicke, formgebendeZellwand, eine Stützstruktur, ansonstenzerplatzen sie am eigenen Innendruck. Und dieZellwände bestehen aus einem verwobenenMolekülkomplex aus Kohlenhydraten undProteinen, dem Peptidoglykan. Vancomycinverhindert die Verknüpfung der Peptide zumPeptidoglykan, die Zelle von Staphylococcus-Aureus zerplatzt und läuft aus: Exitus! (Abb.10).

Zerfließende Staphylokokken-Zellen

Abbildung 10

Nicolaou bezeichnet ein Molekül wie dasVancomycin als Mount Everest in derchemischen Landschaft. Schaffen dieSynthesechemiker den Aufstieg? Diealpinistischen Leistungen der Chemiker wurdenin den letzten 75 Jahren immer glanzvoller. DieTotalsynthese des Hämins 1928 durch Hans

Fischer (Nobelpreis 1930) - weitgehend ohnespektroskopischen Flankenschutz - war einewissenschaftliche Großtat! (Abb. 11).

Abbildung 11

Totalsynthese des Chlorophylls durch R. B.Woodward (Nobelpreis 1965) (Abb. 12):Alpiner Schwierigkeitsgrad 6! Auf die Frage,warum er das tue, wo doch die NaturChlorophyll in Billionen Jato�s produziert,antwortet er schlicht und ergreifend: �Nobodyelse can do it�!

N

O

N

HH

H

OHH

H

O Me

N

N

N

N

Me

Me

O

Me

MeO2C

O

Me Me Me Me

Me

Mg

N

N

N

N

HNH2

OMe Me

O

NH2

H

NH2

O

MeH

Me

NH2

OMe

NH

O MeH

NH2

O

HMe

Me

NH2

O

Me OP

OO

N

N Me

MeHH

OH

H

OHH

OO

Co

CN

Strychnin

Chlorophyll A Vitamin B12

Abbildung 12

Fakt ist, dass wir durch solche Highlightslernen, Synthesestrategien für hochkomplexeSysteme zu entwickeln - denken Sie z. B. andas Prinzip der Retrosynthese von E. J. Corey(Nobelpreis 1990).

Die Totalsynthese des Aglycons desVanomycins, also des zuckerfreien Molekülsgelingt fast gleichzeitig (1998) den Teams vonEvans an Harvard und Nicolaou am ScrippsResearch Institut in La Jolla, Californien. Diestark komprimierte Totalsynthese von Nicolaou(Abb. 13) soll Sie um Gottes Willen nichtveranlassen, die Synthese, die 10 Jahre Kampfgekostet hat, innerhalb von 60 sec nach-

zuvollziehen! Ehrfürchtigem Erschrecken istangesagt: Helm ab zum Gebet!

OH

NH

OHO

ONH2

OO

ONH

ONH

O

Cl

NH

NH

O

H

ClOH

NH

O

HO2C

H

OHOH

OH

NHMe

Totalsynthese des VANCOMYCIN-Aglykons (Nicolaou et al.)

Abbildung 13

Diese Synthesen haben indes keineökonomische Bedeutung, Streptomycesorientalis kann�s schneller und billiger! Alsowas soll�s?

Die intime Kenntnis von Struktur undReaktivität eines komplexen Moleküls erlaubtindes Modifizierungen (Abb. 14), beimVancomycin z. B. eröffnen die chemische oderenzymatische Entfernung des Kohlenhydratsund Anknüpfen neuer Zucker oder NH-Alkylierungen. Wege zur Darstellungkombinatorischer Bibliotheken von semisynthe-tischen Vancomycinen.

Struktur von Vancomycin

OO

O

NH

OHO

NH

Me

Me

MeO

NH2

OO

ONH

ONH

O

Cl

NH

NH

O

H

ClOH

NH

O

HHO2C

H

OHOH

OH

H

O

OH

OH NH2

Abbildung 14

Die Natur - von den Pro- bis zu denEukarionten (Abb. 15) verfügt überAbwehrsysteme mit definierten Funktionen, dieüber Jahrmillionen optimiert wurden -Waffensysteme vom schweren Säbel bis zumFlorett - um sich gegen natürliche Feinde zuwehren, Waffensysteme, die für den Menschenbei richtiger Dosierung Wirkstoffe sein können.

Insekten 800.000

Andere Tiere280.000

Viren 5.000Procaryonten (Bacteria und Archea) 5.000

Pilze 69.000Algen 30.000

Höhere Pflanzen 250.000

Protozoa 31.000

Abbildung 15

Voraussetzung ist natürlich, dass wir dieseWaffenarsenale finden, und wir kennen erstganze 2 % der globalen Mikroorganismen!Mikrobiologen pirschen durch modrige undsumpfige Wälder (Abb. 16), um den Chemikern

Baumstümpfe und modriger Boden sind wichtige Fundstellen chemischer Verbindungen mit Gewinnpotenzial

Abbildung 16

Borken, verfaultes Holz oder tote Käfer mitgelben Pusteln, schmierigem Filz oderschleimigen Überzügen - Mikroorganismen -heimzubringen. Ethnopharmakologen undEthnomediziner schlagen sich durch den MatoGrosso oder den afrikanischen Busch, umfestzustellen, welchen Pflanzenbrei Gorillas aufihre Wunden schmieren (Abb. 17) oder um

Abbildung 17

Medizinmänner oder Schamanen zuextrahieren. Ein beeindruckendes Beispiel(Abb. 18):

Hoodia-Farm in Südafrika:Dorniger Appetitzügler

Abbildung 18

Die Buschmänner vom Stamme der San in derKalahari: Sie kauen bei Hungergefühl auf demHoodia-Kaktus. Der Wirkstoff �P 57� imHoodia-Kaktus erweist sich als Appetitzüglervon bis dato nicht bekannter Effizienz mit einerkomplexen Wirkungskette. Allein in Deutsch-land gibt man im Jahr ca. 25 Mrd. � gegen dieFettsucht aus. P 57 kann eines dermeistverkauften Medikamente weltweit - einSuperblockbuster - werden. Die Biotech-FirmaPhytofarm hat 3 diese Kakteenarten patentiert,Pfizer hat sich die Vermarktungsrechte gesi-chert. Und die Buschmänner klagen inzwischendiese Unternehmen der Biopiraterie und desGendiebstahl an! Eine sehr ernste Problematik!

Die tibetanischen Mönche haben das Studiumihrer Medikamente trotz hoher Geboteabgelehnt: Sie wirken angeblich nur imVerbund mit meditativen Übungen - und diegibt es mei-nes Wissens in Deutschland nichtauf Krankenschein!

Die Abwehrwaffen der Natur als Wirkstoff-Reservoirs! Der Botaniker und PilzfanatikerAnke, Universität Kaiserslautern findet 1976vor seiner Haustür auf einem Tannenzapfeneinen kümmerlichen kleinen Pilz, den ichwahrscheinlicht nicht mal zur Kenntnisgenommen hätte: Strobilurus tenacellus (Abb.19).

Abbildung 19

H. Steglich (LMU) isoliert aus den Pilzkultureneine unglaublich einfache Verbindung (Abb.20) mit hoher antifungischer Aktivität, die erStrobilurin nennt. Anke und von Jagow(Universität Frankfurt) stellen fest, dassStrobilurin den Elektronentransport in denMitochondrien, - exakt im bc1-Komplex derAtmungskette als Target - unterbricht.

Abbildung 20

Im Freilandversuch ist Strobilurin zunächst eineherbe Enttäuschung, da am Licht das Z-Isomerphotochemisch schnell in das völligunwirksame E-Isomer übergeht. Zusammen mitder BASF ersetzt man an der LMU die Z-Doppelbindung durch Phenyl zu demphotochemisch völlig stabilen Enolether, der10mal wirksamer als das Strobilurin ist. Eine

neue Leitstruktur war geboren - und die Naturwar der Ideengeber.Ein erbitterter Kampf um das erste Patent mitder ICI entbrennt, den die BASF um ganze zweiTage gewinnt! Das prognostizierte Umsatz-volumen wird auf 2 Milliarden �/Jahr geschätzt,ein echter Blockbuster im Pflanzenschutz - auseinem kleinen unscheinbaren Schwammerl!

Die Meeresflora und -fauna mit wahrscheinlich10-100 106 Organismen ist ein unerschöpf-liches Reservoir für marine Wirkstoffe undToxine. Aus Phytoplankton-Spezies werdenisoliert, z. B. Brevetoxin (Abb. 21), das für

Brevetoxin B

O

O

O

O

O

O

O

OO

O O

Me

OH H H

HH H Me

H

H

H

CHO

O

H Me H HMe Me H

H

H

MeOH

Me

A B C DE F G H

I

J

K

Brevetoxin B

Abbildung 21

viele marine Katastrophen verantwortlich ist(Totalsynthese Nicolaou 1996), Palytoxin(Kishi, Harvard 1994) und Maitotoxin,(Abb. 22)

O

O

OO

OH

OH

OHOH

Me

OH

OH OH

OH

OH

OH

OH OH

OH

OH

OH

O

OO N

HNH

OO

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MeOHMeOH

OH

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OH

OH

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OH

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O

OH

OHOH

OH

OH

OH

OH

OH

MeOH OH

OH

OH

OHOO

OH

NH2

Palitoxin(Kishi 1994)

MeMe

OH

OH

OH Me OSO3Na

Me

OH

OH

OHMe

Me

O

O

O

O

O

O

O

O

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NaO3SOOH

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H H H H H

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Me

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H

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H

H

Me

HMe

HOH

OH

HH

OH

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HOH

HOH

OH

H

H H

HOH

OHH

OHHHHH H

HHHOHHMeHMe

HHHHHH OH

OHH

H

OH OH

Maitotoxin

Abbildung 22

das größte bekannte Nichtbiopolymer (MG =3422), für Säuger extrem toxisch. Respekt- undehrfurchtgebietende Moleküle, die in ihrerToxizität nur von einigen Eiweißtoxinenübertroffen werden. Für bioaktive, toxischePeptide gilt das große Barrier-Riff in

Naturstoff Synthetischer Wirkstoff

� sehr wirksam

� wenig stabil

� aufwendige Synthese

� ca. 10 mal stärker antifungisch wirksam� wesentlich stabiler als Strobulin A, auch gegenüber Sonnenlicht� einfache Synthese

CH 3

H3CO2COCH3 H3CO2C

OCH3

Strobilurin A Enolether - Stilben

Queensland (Abb. 23) als der gefährlichstePlatz der Welt. Quallen, bei deren BerührungFische den Sekundentod erleiden.Abendzeitung 17.04.02:Tod eines Touristen nach Berührung einerfingernagelgroßen Irukandji-Qualle. Am

Abbildung 23

multidisziplinären Institut für molekulareBiowissenschaften in Brisbane isoliert man ausdem Gift einer Meeresschnecke im Barrier-Riffein hochtoxisches Peptid, das beientsprechender Konzentration einSchmerzmittel ähnlich wirksam wie Morphiumist. Klinische Studien der Stufe II beiKrebspatienten in Australien und Schwedensind erfolgreich, keine Nebenwirkungen undkeine Entwicklung von Abhängigkeiten. Manhofft auf ein Milliardenprodukt!

Die durch das Fegefeuer der Evolutiongelaufenen zellulären Synthesefabriken derNatur übertreffen alles, was die großenPharmaunternehmen an �Highchem� leistenkönnen. Ein glänzendes Beispiel ist derMilliarden Dollar Tumorhemmstoff Taxol(Abb. 24) aus der Borke der pazifischen Eibe,einem kleinen, langsam wachsenden Baum, dernach dem Schälen der Borke abstirbt. DieAusbeute beträgt 0.01 % des Trockengewichts!Taxol ist ein hochkomplexes, pentacyclischesDiterpen mit 11 Stereozentren. Obwohl bereits1971 entdeckt, erobert sich Taxol für dieBehandlung solider Tumore bei Ovarial- undMammacarcinom z. T. in Kombination mit cis-Platin erst in den 90er Jahren den Markt(Bristol-Myers Squibb).

Taxol

O

OO

OBz

OH

BzHN

Ph

AcO OH

OHO

OAc

Abbildung 24

Der Grund ist die Schwerzugänglichkeit desTaxols (1 Eibe/Patientin) und seine Schwerlös-lichkeit. Da die Taxole eine neue Leitstrukturund einen neuen Wirkmechanismus besitzen,werden auch die Chemiker - 20 Jahre nach derEntdeckung - hellwach. Hier geht es auch umwirtschaftliche Interessen, über 40 derweltbesten Naturstoffteams stürzen sich auf dieTotalsynthese. Diese gelingt 1994 fastzeitgleich: Holton (Florida State University)und Nicolaou. Faszinierende Synthesen, die dasSelbstbewusstsein der Chemiker stärken - aberleider nur akademischen Wert besitzen. DasMengenproblem ist nicht gelöst. Botaniker aufder ganzen Welt untersuchen nun ihre Eiben inEuropa, Japan, China, Kanada und sogar imHimalaja! Nur in der europäischen Eibe (TaxusBaccata) wird man fündig.

In den Nadeln und Zweigen der deutschen Eibefindet man eine seitenkettenfreie Vorstufe desTaxols, das Baccatin (Abb. 25) in 10-fachhöherer Konzentration als Taxol in derpazifischen Eibe! Das scheinbar simpleAnflanschen der Seitenkette stellt die Chemikerüberraschend vor Probleme - die OH-Gruppe anC-13 ist sterisch stark gehindert! Nun, dieSynthesespezialisten schaffen es - wenn auchmit Mühe - und man ist heute in der Lage, eineganze Bibliothek von Taxolen - auch wasser-löslichen aufzubauen!

OH

O

OBz

OH OH

OHO

OAc

O

OO

OBz

OH

BzHN

Ph

AcO OH

OHO

OAc

O O

NO

Ph

O

Ph

-Lactam

Baccatinaus der deutschen Eibe

TaxolAusb. 85-90%

Abbildung 25

So neu die Taxol-Leitstruktur ist, so neu istauch der Wirkmechanismus - eine detektivi-sche Meisterleistung. Die aus globulären ( -und -) Tubulinen aufgebauten Mikrotubuli(Abb. 26) � zelluläre Nanotubes (Nanoröhren)( 24 nm) sind fundamentale Bausteine derZelle und zugleich molekulare Maschinen -Förderbänder - die u. a. den Transport derChromosomen während der Mitosebewerkstelligen. Diese Fähigkeit basiert aufihrer dynamischen Instabilität.

Polymerisation von Tubulin zu Mikrotubuli

Abbildung 26

Im Gegensatz zu den bis dato bekanntenTumorhemmstoffen führt das an dieMikrotubuline gebundene Taxol (Abb. 27) zuihrer extremen Stabilisierung, damit zurBlockade der Zellteilung und zum Zelltod. Diesich häufiger teilenden Krebszellen werdendavon wesentlich stärker betroffen als gesundeZellen!

Abbildung 27

Wirkstoff-Forschung global! Im Uferboden desSambesi in Südafrika isoliert man das My-xobakterium: �Sovangium Cellulosum� (Abb.28), die Sporenkapseln können in trockenenBöden 20 Jahre überleben. Aus der Kulturbrühe

Abbildung 28

isolieren Chemiker der GBF in Braunschweigerneut ein Wunderwerk der Hightech-Zelle. DieStrukturen: Epoxid, Thiazol und Ketogruppen(Abb. 29) induzieren die BezeichnungEpothilone, Makrolide, von denen man bisheute 5 natürlich vorkommende: A-E kennt.

Abbildung 29

Stabilisierung derMikrotubuli durchTaxol oder Epothilon

Das Epothilon-produzierende Myxobacterium Sorangium cellulosum:Wachsende Zellen (links) und Sporenkapseln (rechts).

Cytotoxizitätsexperimente zeigen, dass dieEpothilone eine wesentlich höhere Wirksamkeitaufweisen als Taxol und selbst Taxol-Resistenzen überwinden! Trotz der völligverschiedenen Strukturen operieren dieEpothilone nach dem gleichenWirkmechanismus, sie verdrängen sogar Taxolvon den Bindungsstellen an den Mikrotubuli!

Gleich 3 High-tech-Arbeitskreise erstürmen1996/1997 die Epothilon-Festung: Danishefsky,Nicolaou und Schinzer.Nicolaou erschließt zugleich eine neueDimension der kombinatorischen Synthese:Sein multinationales Team (Abb. 30) setzt dieREC (radiofrequency encoded combinatorialchemistry) (Abb. 31) - Split- und Pool-Strategiean fester Phase zur kombinatorischen Syntheseein und baut eine Epothilon-Bibliothek aufunter Verwendung von Micro Kans und MicroTubes: SMART-Mikroreaktoren mitHalbleiterspeichereinheiten auf.

SMART-Mikroreaktoren

Allgemeine Strategie der Radiofrequenz-verschlüsseltenkombinatorischen Synthese an fester Phase: �Split- and Pool-Strategie�

Abbildung 30/31

Trotz dieser beeindruckenden Ergebnisse habenanfangs der 90er Jahre viele Pharmafirmen dieNaturstoff-Forschung zurückgefahren in derErwartung schneller Erfolge beim ComputerAssisted Drug Design (CASS) und dervirtuellen Synthese.

Das Rezeptor-basierte Drug-Design nach demEmil Fischer�schen Schlüssel-Schloss-Prinzipsetzt die Kenntnis der 3-dimensionalen Strukturdes Rezeptors voraus - und die liegt praktischnur für wasserlösliche Protein-Enzyme vor. DiePublikation der Röntgenstruktur desmembrangebundenen Rinderrhodopsins mit 7trans-membralen -Helices und Retinal (Abb.32) vor 2 Jahren war ein entscheidender

Röntgenstruktur vonRinderrhodopsin

Abbildung 32

Durchbruch - und ein perfektes Schlüssel-Schloss-Beispiel der Natur (Abb. 33). In Anleh-nung hieran entwickelt, z. B. Kollege Dove am

Der Schlüssel:Vitamin-A-Alkohol (Retinol) - blaue Oberfläche

Me

MeMe

OH

Me MeIm Schloß:Retinol-Bindeprotein (mit Phenylalanin, Thyrosin und Methionin) - gelbe Oberfläche

Abbildung 33

Lehrstuhl Buschauer, ein Computermodell derBindung von Apromidin an denMeerschweinchen-Histamin H2-Rezeptor (Abb.34). Die farbigen Schleifenmodelle lassen michals Chemiker immer wieder vor Neid erblassen� obwohl die Natur von dieser ihrer Schönheitja auch nichts weiß!

Computermodell der Bindung von Apromidin an Meerschweinchen-Histamin-H2-Rezeptor

Abbildung 34

Die Methoden des Molecular Modelling habenohne Zweifel unser Wissen über die Natur derLigand-Biomolekül-Wechselwirkung deutlicherweitert, die Hoffnung, eines Tages auch nocheinen Blockbuster auf dem Bildschirm zuhaben, sichert den Molecular Modelling-Spezialisten an den Hochschulen und in derIndustrie einen festen Platz im großen Orchesterder Wirkstoff-Forschung.

Doch zunächst heißt die Botschaft: Zurück zurNatur!

Neue Horizonte für die Synthese vonWirkstoffen eröffnet die kombinatorischeBiochemie.

1998 hat P. F. Leadly vom �Cambridge Centerfor Molecular Recognition� den Startschussabgefeuert (Abb. 35). Im Multienzymkomplexder Erythromycin-Polyketid-Synthase tauscht erdas �loading module� gegen das derAvermectin produzierenden Polyketidsynthaseaus, das mehr als 40 verschiedeneCarbonsäuren akzeptiert. Das Hybridenzymkann jetzt in Erythromycin Sacharopolysporaeine ganze Erythromycin-Bibliothekexprimieren.

O

R1

O

OH

OH

O

OH

OH

R1

O

OH

O

OH

OH

R1

O

O

OH

OH

R1

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O

OH

R1O

OR3

OH

O

ONMe2HO

OO

OH

O

O

OH

R1

R2

avr / eryAI eryAII eryAIII

DEBS 1 DEBS 2 DEBS 3

module 1module 2

module 3module 4

module 5module 6

endavr-lm

S. erythraeaNRRL2338/pAVLD(ERMD1)SS S S S S S

AT ACPKR

DH KR

AT ACPKR

ATACPKR

ER

KRKSKSKSKSKSKS A T AT AT AT TEACPACPACP ACP

AT ACP

avermectinloading module

Engineering Broader Specificity into an Antibiotic-Producing Polyketide Synthase

P.F. Leadlay et al., Science Vol. 279, 1998

5: R1 = Et, R2 = OH, R3 = Me; (eryA) 6: R1 = Et, R2 = H, R3 = Me; (eryB) 7: R1 = Et, R2 = H, R3 = H; (eryD)

8: R1 = iPr, R2 = OH, R3 = Me; (A) 9: R1 = iPr, R2 = H, R3 = Me; (B)10: R1 = iPr, R2 = H, R3 = H; (D)

11: R1 = sBu, R2 = OH, R3 = Me; (A)12: R1 = sBu, R2 = H, R3 = Me; (B)13: R1 = sBu, R2 = H, R3 = H; (D)

Erythromycin 5 - 13

Abbildung 35

Im Juni 2000 stellen Bill Clinton und TonyBlair mit großer Emphase die Rohfassung desmenschlichen Genoms mit ca. 90-proz.Richtigkeit der DNA-Sequenz vor - eineendlose Kette von 4 Buchstaben (Abb. 36) -Triumph einer gigantischen Armada vonHochdurchsatz-Kapillar-Sequenziergeräten undHochleistungsrechnern. Zur gleichen Zeit gehendie Bayer AG und die US-Biotech-FirmaMillenium vor die Presse: die Genomforschung(Genomics) ist der Schlüssel zur Suche nach

neuen Medikamenten. Dies war eine vorläufige,aber wohl auch eine etwas voreilige Mitteilung.

Der Spiegel vom 18.02.02

Abbildung 36

Die Baupläne zahlreicher Pro- und Eucariontenwurden inzwischen weitgehend entschlüsselt.Überraschend, dass der Mensch nicht - wiezunächst angenommen - 70-100.000, sondernnur 30-40.000 Gene und damit nur doppeltsoviel wie die berühmte Drosophila besitzt. DieGene allein können die ungeheuereKomplexität des Lebens nicht erklären, ebensowenig wie die Entstehung einer Sarah Connoroder eines Edmund Stoiber (OriginaltonSpiegel!). Auch dass z. B. Gene desFadenwurms und menschliche Gene funktionellvielfach einander äquivalent sind, hat so direktauch niemand erwartet!

Warum tut sich die Wissenschaft noch soschwer, das Genom zur Findung innovativerArzneistoffe zu nutzen? Jedes Gen liefert überdie mRNA durch alternatives Spleißen dieBaupläne für 5-10 Eiweißmoleküle. Da manschätzt, dass etwa 1000 Gene an der Entstehungder häufigsten Krankheiten beteiligt sind, mussman nach 5-10.000 Proteinen suchen, an denenMedikamente andocken könnten. Das Proteommit inzwischen 22 gencodierten Aminosäure-Bausteinen und komplizierten Raumstrukturenist ungleich komplexer als das Genom, das jamit vier Nucleotidbasen vergleichsweise eine�Simple Symphony� ist, zumal die Proteinenoch posttranslational modifiziert sind. War inder Pionierzeit das Target �terra inkognito�(bislang kennen wir etwa 500 Targets), so lässtdie Genomik/Proteomik bis zu 10.000 Targetserwarten und es fehlen die Wirkstoffe. Wieschon eingangs erwähnt, ist es eine große Her-ausforderung für die Strukturchemiker undStrukturbiologen, die Schlüssel zum Knackender Schlösser zu finden, (Abb. 37) vielleicht

gibt es ja sogar molekulare Dietriche! EineIdee, die Waldmann vom Max-Planck-Institutfür molekulare Physiologie in Dortmund imPrinzip mit dem Protein-Domänen-Konzeptverfolgt.

Abbildung 37

Ein sehr eleganter Ansatz, der keinerleiKenntnis der Raumstruktur des Proteinsvoraussetzt, ist die gerichtete in vitro Evolutionim Reagensglas im Zeitraffer z. B. zurErzeugung enantioselektiver Biokatalysatorenvon Reetz am Max Planck Institut fürKohleforschung in Mülheim: ein in der Wollegefärbter org. Chemiker! Der Wildtyp der aus285 Aminosäuren aufgebauten Lipase aus demBakterium Pseudomonas aeruginosahydrolysiert den racemischen 2-Methyldecansäure-p-nitrophenylester mit einemee-Wert von 2 %! (Abb. 38)

Directed Evolution of an Enantioselective Lipase

Beste PAL Mutante mit 5 ausgetauschtenAminosäuren (WT Ser/Gly 164)

Strukturmodell der bestenPAL-Mutante mit Substrat.

n-C 8H17

CH 3

O

O

NO2n-C8H17

CH 3

OH

On-C8H17

CH3

O

O

NO2

H2O

Lipase+

rac (S) (R)

Abbildung 38

Beim Austausch von nur einer Aminosäure imEnzym durch eine der restlichen 19 Aminosäu-ren ist eine Bibliothek von 5415 Mutanten zuerwarten! Mit einer speziellen Variante der Po-lymerase-Ketten-Reaktion, der sog. fehlerhaften(error prone) ep-PCR und/oder der site-specificMutageneses wird das aus 933 Basenpaaren

bestehende Lipasegen einer Zufallsmutation un-terworfen mit einem statistischen Austauschvon 1-2 Basen. 1000 in Pseudomonasaeruginosa exprimierte Lipasemutanten werdenauf ihre Eignung als enantioselektiveKatalysatoren geprüft. In der 1. Generationweisen 12 eine erhöhte Selektivität auf, besteMutante ee = 31 %. Der iterative Selek-tionsprozess liefert in der 4. Generation nachsukzessivem Austausch von fünf Aminosäureneine Steigerung des ee-Wertes von 2 auf 91 %!

Bei einem Markt für enantiomerenreinePharmazeutika von 100 Milliarden � dürfte demDesign bioaktiver Nucleinsäuren nach demPrinzip der gerichteten in vitro Evolution einegroße Zukunft beschieden sein. Auf diesemWege erhaltene Enzyme mit erhöhter Stabilitätund Aktivität sollten überdies ihren vermehrtenEinsatz in industriellen Prozessen ermöglichen.Kollege Stetter aus der Biologie dürfte seinenersten Ferrari mit technisch interessantenthermisch extrem stabilen Enzymsystemenverdient haben! Wie das? Man isoliert sie ausseinen hyperthermophilen Archebakterien (denArcheae), die sich erst bei 100 °C so richtigwohl fühlen.Während die Findung von Wirkstoffen, die anden komplexen 3-dimensionalen Proteinstruktu-ren andocken, noch eine gewaltigeHerausforderung an die Chemie ist, ist die Gen-basierte Wirkstoff-Entwicklung deutlich weiter.Gezielt veränderte oder rein chemischsynthetisierte Gene werden in E. coli oderSaccharomyces transfiziert und amplifiziert,und die exprimierten rekombinanten Proteinegehen in�s High through put Screening!

Von den bis heute etwa 80 biotermologischhergestellten Wirkstoffen: z. B. schnellwirkende Insuline (Insulin als part), dasAntikoagulanz Hirudin, das WachstumshormonGomatropin, die -Glucocerebrosidase (MorbusGäucker), un die Interferone (IFN- , IFN- )kommt m. E. der neuen Generationmonoklonaler Antikörper besondere Bedeutungzu.Die Euphorie der 70er Jahre, dass monoklonaleAntikörper (Abb. 39) die ultimative Antwort inder Tumorbekämpfung sind, wurde ja bitterenttäuscht - die murinen Antikörper (Maus)

Abbildung 39wurden vom menschlichen Immunsystemschlicht und ergreifend gefressen. 25 Jahrespäter hat man gelernt, dass die Antikörper ausder Maus humanisiert werden müssen (Abb.39). Auf DNA-Ebene werden konservierteBereiche gentechnisch durch entsprechendeBereiche eines humanen Antikörpers ersetzt.Man spricht von murin/humanen Antikörper-Chimären, wenn weniger als 10 % der Mauserhalten bleiben von humanisiertenAntikörpern. Nach und nach wird alles ersetztbis auf winzige Bereiche, die zum Anhaften desAntikörpers an das Antigen nötig sind. Zugleichwerden die Antikörper verkleinert, nur nochselten liegt das vollständige Y vor. Aus demAntibody ist durch Molekülstriptease einMinibody geworden. Seit 1998 wurden 6gentechnisch hergestellte chimäre Antikörperzugelassen, u. a. das Rituximab gegen das Non-Hodgkin-Lymphon und das Trastuzumab, dasFortschritte in der Krebstherapie, insbesonderebeim Mammacarcinom verspricht.

DNA-Mikroarray (DNA-Mikrochip) ( 20 mm2)

Abbildung 40

Das Proteom - die Gesamtheit der vom Genomder Zelle geplanten Eiweißmoleküle - stellt bei20/22 Aminosäurebausteinen und der 3-Dimensionalität die Struktur-Chemiker und �Biologen, die Röntgenstruktur und die 900MHz-NMR-Spezialisten vor gewaltigeAufgaben. Kommt hinzu, dass alle

eukariontischen Proteine posttranslationalmodifiziert sind - Phosphorylierungen, Me-thylierungen, Glykosylierungen usw.

Welche Proteine werden nach demSchnittmuster der messenger-RNA wann und inwelcher Menge von einer Zelle exprimiert? Wieinteragieren Sie? Wie unterscheiden sich dieProteine einer gesunden Zelle von denen einerkranken?

Eine Revolution hat sich mit den inzwischenkäuflichen Gen-Mikrochips/Gen-Mikroarraysangebahnt. Die mit den Techniken derMikrochip-Produktion - das ist viel, vielChemie - oder mit Mikropipetierrobotern aus c-DNA-Fragmenten auf Glas oder Si-Wafernhergestellten, markierten Arrays (Abb.40)erlauben u. a. die vollständige Darstellung der30.000 bislang bekannten menschlichen Geneauf einem Mikroarray und damit neue Einblickein physiologische und pathologischen Prozesseund den Vergleich gesunder und kranker Gene.Dotierte Nanokunststoffperlen als Suspensions-Arraysysteme der Fa. Quiagen bewähren sichinsbesondere in der Proteom- und Wirkstoff-Forschung. Die Wechselwirkung zwischenGenen und Medikamenten, die �Pharmako-genomics�, bereiten den Weg für eine mole-kulare Medizin!

Ziel der Forschung: Heilung von Krankheiten,die auf fehlerhafte Proteine zurückzuführensind! Die Proteine sind ja die eigentlichenMacher in der Zelle, man spricht bei denProteomics von der postgenomischenRevolution!

Forscher des European Biology Laboratory(EMBL) und des spinoffs Cellzome in Heidel-berg haben mit molekularbiologischen Angelnaus der Hefezelle 232 Multiproteinverbände,aufgebaut aus 1440 verschiedenen Eiweißen,herausgefischt (Abb. 41). Diese Proteinteamsaus durchschnittlich 12 bis höchstens 83Eiweißen sind �Biomaschinen� im zellulärenGeschehen!

Charakteristische Struktur eines Antikörpers

Multiproteinverbände (Biomaschinen)aus Saccharomyces Cerevisae

Abbildung 41

Und diese Biomaschinen zeigen ein überaussoziales Verhalten. Ein Protein interagiert mitetwa 5 bis 50 verschiedenen Proteinpartnern z.T. auch kovalent über gemeinsame Bausteine.Schon bei einer Hefezelle mit ~6000 Proteinenergeben sich 30.000 bis 300.000Protein/Protein-Interaktionen. Es entsteht eingewaltiges, hier an einem Proteasomdemonstriertes, Eiweißnetz! (Abb. 42). Erfolgist das Ergebnis von Teamarbeit: auch in derZelle!

Multiproteinverband - Proteasom

Erst wenn die Informationender DNA in Proteine über-setzt wird, beginnt die Zellezu leben.Viele Proteine lagern sich in den Zellen zu komplexendreidimensionalen Clusternzusammen.

Abbildung 42

Zukunftsvision: Schaffung einer virtuellenZelle, ein �Cybernom�, ein Computermodellsämtlicher biologischer Vorgänge und allerMoleküle in allen Geweben des Organismus:die vollständige Aufklärung der komplexenbiologischen und chemischen Zusammenhängeauf molekularer Ebene könnte jeweils zummaßgeschneiderten Medikament führen!

Indes: Das beste Medikament taugt nichts,wenn man es nicht dahin bringen kann, wo esgebraucht wird. Eine völlig neue Entwicklungbahnt sich hier mit der Nanotechnik an (ScienceDez. 2001, �Durchbruch des Jahres�). Manlernt mit Nanopartikeln - wenige Millionstelmm klein und nur im Elektronenmikroskopsichtbar - Medikamente oder DNA in krankeZellen zu schleusen, eine faszinierendeEntwicklung, die u.a. im �Institut für NeueMaterialien� (INM) in Saarbrücken geleistet

wird. Genfähren: auf Si-Nanopartikelaufgerollte DNA, transportieren die DNA insZellinnere der Ratte, Medikamente lassen sichgezielter an ihren Wirkort bringen und manarbeitet daran, dotierte Nanopartikel durch dieBlut-Hirn-Schranke zu schmuggeln! Da passt esins Bild, dass Kollege Stetter justament inScience über die Entdeckung submarinerNanoarcheae berichtet, mit maximal 4000Genen wahrscheinlich die einfachsten und mit 4Mrd. Jahren die ältesten irdischen Lebewesen.

Fazit: Alle Bereiche der Wirkstoff-Forschung:Analytik, Spektroskopie, Biologie, Chemie,Pharmazie, Informatik, Medizin und Physikfordern Spezialisten, die aber zugleichteamfähig sein müssen. Nur das Team ist fähigdurch Synergismen die erforderliche geballteIntelligenz zu sichern.

Eine Fachkommission der GDCh hat unterMitarbeit von etwa 30 renommierten Kollegenaller genannten Fakultäten aus Hochschule undIndustrie einen Lehrinhaltskatalog für dasuniversitäre Studium der BiomedizinischenChemie mit Schwerpunkt Wirkstoff-Forschungim 7.-10. Semester erarbeitet (Abb. 43).

Abbildung 43

Im 1.-6. Semester werden die Grundlagen desjeweiligen Faches, Chemie, Biologie,Pharmazie gelehrt, die Bachelor der Chemie,Biologie, Pharmazie nehmen anschließend mitunterschiedlicher Gewichtung das Wirkstoff-Masterstudium auf, (Abb. 44) ohne ihre �roots�zu verleugnen. Leider gibt es einen Diplom-bzw. B.Sc.-oder M.Sc.-Abschluss fürStudierende der Pharmazie in Deutschland bisheute nicht. Dies ins Poesiealbum der hierversammelten pharmazeutischen Würdenträger!

Abbildung 44

Wir brauchen den teamfähigen Spezialisten,aber auch den Generalisten - und das ist bitteschön kein Schimpfwort - wir brauchen denGeneral auf dem Feldherrnhügel, der dieMaster-Strategien entwickelt und alleAktivitäten zielgerichtet koordiniert.

Der eingangs von mir zitierte Ciprobay-Entdecker K. Grohe war von diesenEmpfehlungen so angetan, dass er auf derGDCh-Hauptversammlung im letzten Jahr inWürzburg aus seinen �Geldsack� eine exzellentdotierte Stiftung für die universitäre Wirkstoff-Forschung einbrachte.

Es ist mir eine Freude, dass auch meineFakultät die Herausforderung der Wirkstoff-Forschung angenommen hat - sowohl imStudium als auch mit einem Graduiertenkolleg.

Das Ganze ist des Schweißes der Edlen wert!Zum Erfolg gehören - neben multifakultativemWissen, Viel-Wissen: Intuition, schöpferischePhantasie, nicht selten der Zufall und eine großePortion Glück: wer gräbt schon am Sambesi einBakterium aus, das die riesige Wirkstoffgruppeder Epothilone gebiert?Lassen Sie mich schließen mit einem Zitat derWeltgesundheitsorganisation: �Gesundheit istein Zustand vollständigen körperlichen,geistigen und sozialen Wohlbefindens unddaher weit mehr als die Abwesenheit vonKrankheit.� Nun, meine Damen und Herrn, wersich jetzt noch gesund fühlt, der muss kranksein!

Zum VortragendenProf. Dr. rer. nat. Gottfried Märkl; geb. 28.04.1929Studium der Chemie in Würzburg, 1954 Diplom-Hauptprüfung,1957 Promotion, 1940 Postdoc am Chemischen InstitutWürzburg: Aufbau eines Isotopen-Laboratoriums.1964 Habilitation für das Fach Organische Chemie, ab 1964/65Research Fellow und Stipendiat der Harvard University,Cambridge, Masschusetts,1971 Ernennung o. Professor für Chemie an der UniversitätRegensburg, 1974 bis 1977 Organisation des Aufbaus derPharmazie in Regensburg,1990 o. Mitglied der Bayerischen Akademie der Wissenschaften,1991 - 1993 Dekan der Naturwissenschaftlichen Fakultät IV,Chemie und Pharmazie, 1988 - 1990 und 1993 - 1995 Mitglieddes Senats.2000 �Carl-Duisberg Medaille� der Deutschen ChemischenGesellschaft.Anschrift:Professor Dr. G. MärklInstitut für Organische ChemieUniversitätsstraße 3193053 Regensburg