Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen ... · Bansal N et al, ClinJ Am SocNephrol. 2016 Apr...

Division of Nephrology & Immunology

Jürgen Floege

Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen

bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz?

[email protected]

Bansal N et al, Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 12

ESRD Risiko 3.2x (95% confidence interval, 1.9-5.2)*

3091 CKD Patienten (mittleres Follow-up 5.9 Jahre)

Kein VHF Neues VHF

ESRD (n=47)11.8/100 Personenjahre

ESRD (n=581)3.4/100 Personenjahre

* marginal structural models with inverse probability weighting. Association consistent across subgroups by age, sex, race, diabetes status, and baseline eGFR

CRIC Studie: Vorhofflimmern und CKD-Progression

CKD Stadium GFR Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

1 >90 Ja Ja Ja Ja

2 90-60 Ja Ja Ja Ja

3 59-30Ja Ja Ja Ja

4 29-15 Nein (EMA)(FDA: reduced

dose)

„vorsichtig“(Nur Prophylaxe)

Ja(reduz. Dosis)

Ja(reduz. Dosis)

55D

<15Dialyse Nein Nein

Ja(USA, reduz.

Dosis)Nein

Neue orale Antikoagulantien bei CKD

GFR 30-60 ml/min

Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz?

NOAK, neue orale Antikoagulantien VKA, Vitamin K Antagonist

• NOAKs überwiegend ähnlich wie VKA evtl. vorteilhaft in Hinblick und Wirkung und Blutungen

• Aber: rechtfertigt das jährliche NOAK Therapiekosten >1100 € vs. 65 € für Coumarine? (number-needed-to-treat >200 für NOAK Benefit)

Canadian Society of Cardiology Guidelines 2014Canadian Journal of Cardiology 31 (2015) 1207e1218

Recommendation 11 – Antithrombotic therapy should relate to eGFR

eGFR >30 mL per minute: We recommend that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as detailed in recommendations for patients for patients with normal renal function (Strong Recommendation, High-Quality Evidence).

eGFR 15-30 mL per minute and not on dialysis: We suggest that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as for patients with normal renal function. The preferred agent for these patients is warfarin (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).

eGFR<15mL per minute (on dialysis): We suggest that such patients not routinely receive either OAC (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence) or ASA for stroke prevention in AF (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).

<50 50-80 >80Kreatinin Clearance [ml/min]

3

2

1

0

Jährliche Rate von Apoplexen / system. Embolien

[%]

<50 50-80 >80

3

2

1

0

6

5

4

Jährliche Rate schwererBlutungen

[%]

Apoplex / Embolie Prävention vs. Blutungen(RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Studie)

Reinecke H et al, Stroke 2013;44:2935-2941

Del-Carpio Munoz F et alAm J Cardiol2016; 117: 69-75

Meta-Analyse:NOAKs versus

Warfarin bei

CKD & VHF

ApoplexeEmbolien

Warf

GFR <50 ml/min

GFR 50-80 ml/min

GFR >80 ml/min

NOAK

Del-Carpio Munoz F et alAm J Cardiol2016; 117: 69-75

Meta-Analyse:NOAKs versus

Warfarin bei

CKD & VHF

Blutungen

GFR <50 ml/min

GFR 50-80 ml/min

GFR >80 ml/min

WarfNOAK

(GFR 30-50 ml/min)

• 8 randomisierte Studien, ca. 10.000 Patienten

• KEIN sign. Unterschied in Hinblick auf Apoplex / Embolien

• KEIN sign. Unterschied bei Blutungen

Lega JC et al, J Thromb Haemost 2013

Renale Exkretion von oralen Antikoagulantienversus Blutungsereignisse

Meta-Regressionsanalyse von Phase III Studien zu NOAKs versus Vitamin-K Antagonisten (VKAs) in Patienten mit eGFR < 50 mL/min.

2

1

0,5

0,1

20 40 60 80

25%Apix

33%Riva

80%DabiXimel

35%Edo

Vit K Antagonist besser

NOAK besser

Renale Exkretion [%]

Ris

kR

atio

NO

AK

/ Vi

tK A

ntag

Antikoagulantien-induzierte NephropathieSV Brodsky et al Am J Kidney Dis 2009

WarfarinINR 2.0 – 3.0

eGFR 66 ml/min

Dabigatran2 x 110 mg

eGFR 66 ml/min

eGFR Verlauf

Dabigatran2 x 150 mg

eGFR 66 ml/min

18.113 Patienten mit VHF

CHA2DS2-VASC ≥ 1

Böhm M et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481-93

Antikoagulation versus GFR-Verlust

Dabigatran (2x110 mg)Dabigatran (2x150 mg)

Warfarin(INR meist OK)Warfarin(INR meist zu niedrig)

Fully adjusted model

Warfarin(INR meist zu hoch)D

elta

eG

FRvs

. Bas

elin

eBöhm M et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481-93

Antikoagulation versus GFR-Verlust

GFR 15-30 ml/min

• Keine guten Daten zu NOAKs versus VKA in Hinblick auf Effektivität und Blutungen



Randomized:

30 to 50

50 to 80

NOAKs: Erfahrungen bei höhergradiger CKD

<30 Weniger als 0,05% aller randomisierten Patienten

GCKD-Studie (CKD IV und V):Antikoagulation bei VHF-Patienten

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

120,0%

140,0%chronic atrial fibrillation (n=250)

intermittent atrial fibrillation (n=208)

Schlieper, Floege et al., DGfN Kongress 2016

GFR unter 15 ml/min

• Fast keine Daten zu NOAKs versus VKA in Hinblick auf Effektivität + Blutungen

• Nur Apixaban zugelassen in reduzierter Dosis (USA)



GFR (ml/min per 1.73 m2) ≥60

(n = 336) 30 to 59(n = 176)

<30(n = 53)

Patienten-Jahre 468 241 49

INR >4Ereignisse: 392 251 93INR >4 Inzidenz Rate

84(76 - 93)

104(92 - 118)

189(153 - 232)

Große HämorrhagieInzidenz Rate

6 (4,1 - 8,9)

8 (5,1 – 12,8)

31 (17,0 – 50,3)

Vitamin K Antagonisten: „time-in-therapeutic range“ sinkt mit sinkender GFR

Limdi NA et al, J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-21

Hohes Risiko bei reduzierter GFR innerhalb der ersten 30 Tage

GFR und schwere Blutungen bei Patienten mit VHF zu Beginn von Vitamin-K Antagonisten

Jun M et al, BMJ 2015; 350: h246

Inzidenz schwerer Blutungen pro 100 Personenjahre (95% CI)

Modified after Shah M et al. Circulation 2014

Warfarin-Therapie vs. Risiko von Apoplex / Todin Dialysepatienten mit Vorhhofflimmern

Kontra WarfarinPro Warfarin

Chan 2009 (stroke/death)

Wizeman 2010 (stroke/death <65y)

Wizeman 2010 (stroke/death 65-75y)

Wizeman 2010 (stroke/death >75y)

Winkelmayer 2011 (ischemic stroke)

Winkelmayer 2011 (hemorrhagic stroke)

Shah 2014 (ischemic stroke)

Dia

lyse

pat

ien

ten

1 10 1000.10.01

Olesen 2012 (stroke/death)

Bonde 2015 (death)

„Re

nal

re

pla

ce-

me

nt

the

rap

y“

Wenn Sie heute mein Dialysepatient mit Vorhofflimmern wären: Coumarin ja oder nein?

Komorbidität(mechan. Klappe, Lungen-

Embolie etc)

Coumarin

„Keine Frage“

Komorbidität(z.B. Stürze, Blutungen)

„Keine Frage

Coumarin

Keine eindeutige (Kontra-)Indikation

„Unsicherheit Risiko-Nutzen-Ratio“

RisikoBlutung

(GI, zerebral..)

RisikoEmbolienischäm.

Apoplex?

Risikokardio-vaskul.

Kalk

RisikoCalci-

phylaxie

Coumarin

Krüger T, Brandenburg V, Schlieper G, Marx N, Floege J. NDT 2013; 28:534-41

Vorhofflimmern bei HD Patienten:1) Häufig 2) meist an HD Tagen 3) meist an/früh nach HD

Buiten MS et al, Heart 2014; 100: 685-90

14/40 ICD Patienten mit 1-213 VHF-Episoden

NOAKs bei Dialysepatienten:

Die Realität…..(29977 HD Patienten mit VHF)

Chan KE et al, Circulation 2015; 131: 972-79

3

2

1

0Poi

nt p

reva

lenc

e(p

er 1

00 p

ts)

2010 2012 2014

Riva 15 mgDabi 2x75 mg

Riva 20 mg

Dabi 2x150 mg

Schwere Blutungen unter Dabigatran oder Rivaroxaban versus Warfarin

0 1 2 3 4

NOAK worseNOAK better

Monitoring & Antagonismus oraler Antikoagulantien

Monitoring Antagonismus

Vitamin K Antagonisten INR Vitamin K

FFPs

DabigatranThrombinzeit

Ecarin clotting time(Blutspiegel)

IdarucizumabDialyse

Faktoren-Substitution*

Rivaroxaban Anti-Xa Aktivität(Blutspiegel)

Andexanet alfaFaktoren-Substitution*

Apixaban Anti-Xa Aktivität(Blutspiegel)


Edoxaban Anti-Xa Aktivität(Blutspiegel)


* - Prothrombinkomplex Konzentrat,Aktivierter Faktor VII

USA (Dez. 2016 bis Ende 2019):

• Apixaban versus Warfarin bei 762 Dialyse-patienten mit VHF

• Primärer Endpunkt Blutungen nach 15 Monaten

• Sekundärer Endpunkt Apoplex

Kanada (Ende 2016 bis Ende 2021):

• Vorhofohr-Verschluss versus orale Antikoagulation(VKA, NOAK) bei 23 (?) Dialysepatienten oder GFR <30 mit VHF

• 5 Jahre Follow-up; primärer Endpunkt Blutungen

GFR 30-60 ml

Was hat Floege gesagt….?

• NOAKs i.d.R. ähnlich wie oder etwas besser als VKA in Hinblick auf Benefit und Blutungen

• Apixaban (evtl.) besser angesichts AKI Risiko bei CKD• Benefit NOAK vs. VKA in Hinblick auf CKD-Progression??• Aber: hohe Therapiekosten + hohe number-needed-to-treat

GFR 15-30 ml• Keine guten Daten NOAKs meiden

GFR <15 ml

• Keine Daten keine NOAKs; VKAs zunehmend schwierigNOAK- neue orale Antikoagulantien, VKA-Vitamin K Antagonist, AKI – akutes Nierenversagen

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