Division of Nephrology & Immunology
Jürgen Floege
Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen
bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz?
Bansal N et al, Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 12
ESRD Risiko 3.2x (95% confidence interval, 1.9-5.2)*
3091 CKD Patienten (mittleres Follow-up 5.9 Jahre)
Kein VHF Neues VHF
ESRD (n=47)11.8/100 Personenjahre
ESRD (n=581)3.4/100 Personenjahre
* marginal structural models with inverse probability weighting. Association consistent across subgroups by age, sex, race, diabetes status, and baseline eGFR
CRIC Studie: Vorhofflimmern und CKD-Progression
CKD Stadium GFR Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
1 >90 Ja Ja Ja Ja
2 90-60 Ja Ja Ja Ja
3 59-30Ja Ja Ja Ja
4 29-15 Nein (EMA)(FDA: reduced
dose)
„vorsichtig“(Nur Prophylaxe)
Ja(reduz. Dosis)
Ja(reduz. Dosis)
55D
<15Dialyse Nein Nein
Ja(USA, reduz.
Dosis)Nein
Neue orale Antikoagulantien bei CKD
GFR 30-60 ml/min
Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz?
NOAK, neue orale Antikoagulantien VKA, Vitamin K Antagonist
• NOAKs überwiegend ähnlich wie VKA evtl. vorteilhaft in Hinblick und Wirkung und Blutungen
• Aber: rechtfertigt das jährliche NOAK Therapiekosten >1100 € vs. 65 € für Coumarine? (number-needed-to-treat >200 für NOAK Benefit)
Canadian Society of Cardiology Guidelines 2014Canadian Journal of Cardiology 31 (2015) 1207e1218
Recommendation 11 – Antithrombotic therapy should relate to eGFR
eGFR >30 mL per minute: We recommend that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as detailed in recommendations for patients for patients with normal renal function (Strong Recommendation, High-Quality Evidence).
eGFR 15-30 mL per minute and not on dialysis: We suggest that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as for patients with normal renal function. The preferred agent for these patients is warfarin (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).
eGFR<15mL per minute (on dialysis): We suggest that such patients not routinely receive either OAC (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence) or ASA for stroke prevention in AF (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).
<50 50-80 >80Kreatinin Clearance [ml/min]
3
2
1
0
Jährliche Rate von Apoplexen / system. Embolien
[%]
<50 50-80 >80
3
2
1
0
6
5
4
Jährliche Rate schwererBlutungen
[%]
Apoplex / Embolie Prävention vs. Blutungen(RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Studie)
Reinecke H et al, Stroke 2013;44:2935-2941
Del-Carpio Munoz F et alAm J Cardiol2016; 117: 69-75
Meta-Analyse:NOAKs versus
Warfarin bei
CKD & VHF
ApoplexeEmbolien
Warf
GFR <50 ml/min
GFR 50-80 ml/min
GFR >80 ml/min
NOAK
Del-Carpio Munoz F et alAm J Cardiol2016; 117: 69-75
Meta-Analyse:NOAKs versus
Warfarin bei
CKD & VHF
Blutungen
GFR <50 ml/min
GFR 50-80 ml/min
GFR >80 ml/min
WarfNOAK
(GFR 30-50 ml/min)
• 8 randomisierte Studien, ca. 10.000 Patienten
• KEIN sign. Unterschied in Hinblick auf Apoplex / Embolien
• KEIN sign. Unterschied bei Blutungen
Lega JC et al, J Thromb Haemost 2013
Renale Exkretion von oralen Antikoagulantienversus Blutungsereignisse
Meta-Regressionsanalyse von Phase III Studien zu NOAKs versus Vitamin-K Antagonisten (VKAs) in Patienten mit eGFR < 50 mL/min.
2
1
0,5
0,1
20 40 60 80
25%Apix
33%Riva
80%DabiXimel
35%Edo
Vit K Antagonist besser
NOAK besser
Renale Exkretion [%]
Ris
kR
atio
NO
AK
/ Vi
tK A
ntag
Antikoagulantien-induzierte NephropathieSV Brodsky et al Am J Kidney Dis 2009
WarfarinINR 2.0 – 3.0
eGFR 66 ml/min
Dabigatran2 x 110 mg
eGFR 66 ml/min
eGFR Verlauf
Dabigatran2 x 150 mg
eGFR 66 ml/min
18.113 Patienten mit VHF
CHA2DS2-VASC ≥ 1
Böhm M et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481-93
Antikoagulation versus GFR-Verlust
Dabigatran (2x110 mg)Dabigatran (2x150 mg)
Warfarin(INR meist OK)Warfarin(INR meist zu niedrig)
Fully adjusted model
Warfarin(INR meist zu hoch)D
elta
eG
FRvs
. Bas
elin
eBöhm M et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481-93
Antikoagulation versus GFR-Verlust
GFR 15-30 ml/min
• Keine guten Daten zu NOAKs versus VKA in Hinblick auf Effektivität und Blutungen
Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz?
NOAK, neue orale Antikoagulantien VKA, Vitamin K Antagonist
Randomized:
30 to 50
50 to 80
NOAKs: Erfahrungen bei höhergradiger CKD
<30 Weniger als 0,05% aller randomisierten Patienten
Canadian Society of Cardiology Guidelines 2014Canadian Journal of Cardiology 31 (2015) 1207e1218
Recommendation 11 – Antithrombotic therapy should relate to eGFR
eGFR >30 mL per minute: We recommend that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as detailed in recommendations for patients for patients with normal renal function (Strong Recommendation, High-Quality Evidence).
eGFR 15-30 mL per minute and not on dialysis: We suggest that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as for patients with normal renal function. The preferred agent for these patients is warfarin (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).
eGFR<15mL per minute (on dialysis): We suggest that such patients not routinely receive either OAC (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence) or ASA for stroke prevention in AF (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).
GCKD-Studie (CKD IV und V):Antikoagulation bei VHF-Patienten
0,0%
20,0%
40,0%
60,0%
80,0%
100,0%
120,0%
140,0%chronic atrial fibrillation (n=250)
intermittent atrial fibrillation (n=208)
Schlieper, Floege et al., DGfN Kongress 2016
GFR unter 15 ml/min
• Fast keine Daten zu NOAKs versus VKA in Hinblick auf Effektivität + Blutungen
• Nur Apixaban zugelassen in reduzierter Dosis (USA)
Neue Antikoagulantien: mehr Risiko als Nutzen bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz?
NOAK, neue orale Antikoagulantien VKA, Vitamin K Antagonist
Canadian Society of Cardiology Guidelines 2014Canadian Journal of Cardiology 31 (2015) 1207e1218
Recommendation 11 – Antithrombotic therapy should relate to eGFR
eGFR >30 mL per minute: We recommend that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as detailed in recommendations for patients for patients with normal renal function (Strong Recommendation, High-Quality Evidence).
eGFR 15-30 mL per minute and not on dialysis: We suggest that such patients receive antithrombotic therapy according to their risk as determined by the “CCS algorithm” as for patients with normal renal function. The preferred agent for these patients is warfarin (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).
eGFR<15mL per minute (on dialysis): We suggest that such patients not routinely receive either OAC (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence) or ASA for stroke prevention in AF (Conditional Recommendation, Low-Quality Evidence).
GFR (ml/min per 1.73 m2) ≥60
(n = 336) 30 to 59(n = 176)
<30(n = 53)
Patienten-Jahre 468 241 49
INR >4Ereignisse: 392 251 93INR >4 Inzidenz Rate
84(76 - 93)
104(92 - 118)
189(153 - 232)
Große HämorrhagieInzidenz Rate
6 (4,1 - 8,9)
8 (5,1 – 12,8)
31 (17,0 – 50,3)
Vitamin K Antagonisten: „time-in-therapeutic range“ sinkt mit sinkender GFR
Limdi NA et al, J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-21
Hohes Risiko bei reduzierter GFR innerhalb der ersten 30 Tage
GFR und schwere Blutungen bei Patienten mit VHF zu Beginn von Vitamin-K Antagonisten
Jun M et al, BMJ 2015; 350: h246
Inzidenz schwerer Blutungen pro 100 Personenjahre (95% CI)
Modified after Shah M et al. Circulation 2014
Warfarin-Therapie vs. Risiko von Apoplex / Todin Dialysepatienten mit Vorhhofflimmern
Kontra WarfarinPro Warfarin
Chan 2009 (stroke/death)
Wizeman 2010 (stroke/death <65y)
Wizeman 2010 (stroke/death 65-75y)
Wizeman 2010 (stroke/death >75y)
Winkelmayer 2011 (ischemic stroke)
Winkelmayer 2011 (hemorrhagic stroke)
Shah 2014 (ischemic stroke)
Dia
lyse
pat
ien
ten
1 10 1000.10.01
Olesen 2012 (stroke/death)
Bonde 2015 (death)
„Re
nal
re
pla
ce-
me
nt
the
rap
y“
Wenn Sie heute mein Dialysepatient mit Vorhofflimmern wären: Coumarin ja oder nein?
Komorbidität(mechan. Klappe, Lungen-
Embolie etc)
Coumarin
„Keine Frage“
Komorbidität(z.B. Stürze, Blutungen)
„Keine Frage
Coumarin
Keine eindeutige (Kontra-)Indikation
„Unsicherheit Risiko-Nutzen-Ratio“
RisikoBlutung
(GI, zerebral..)
RisikoEmbolienischäm.
Apoplex?
Risikokardio-vaskul.
Kalk
RisikoCalci-
phylaxie
Coumarin
Krüger T, Brandenburg V, Schlieper G, Marx N, Floege J. NDT 2013; 28:534-41
Vorhofflimmern bei HD Patienten:1) Häufig 2) meist an HD Tagen 3) meist an/früh nach HD
Buiten MS et al, Heart 2014; 100: 685-90
14/40 ICD Patienten mit 1-213 VHF-Episoden
NOAKs bei Dialysepatienten:
Die Realität…..(29977 HD Patienten mit VHF)
Chan KE et al, Circulation 2015; 131: 972-79
3
2
1
0Poi
nt p
reva
lenc
e(p
er 1
00 p
ts)
2010 2012 2014
Riva 15 mgDabi 2x75 mg
Riva 20 mg
Dabi 2x150 mg
Schwere Blutungen unter Dabigatran oder Rivaroxaban versus Warfarin
0 1 2 3 4
NOAK worseNOAK better
Monitoring & Antagonismus oraler Antikoagulantien
Monitoring Antagonismus
Vitamin K Antagonisten INR Vitamin K
FFPs
DabigatranThrombinzeit
Ecarin clotting time(Blutspiegel)
IdarucizumabDialyse
Faktoren-Substitution*
Rivaroxaban Anti-Xa Aktivität(Blutspiegel)
Andexanet alfaFaktoren-Substitution*
Apixaban Anti-Xa Aktivität(Blutspiegel)
Andexanet alfaFaktoren-Substitution*
Edoxaban Anti-Xa Aktivität(Blutspiegel)
Andexanet alfaFaktoren-Substitution*
* - Prothrombinkomplex Konzentrat,Aktivierter Faktor VII
USA (Dez. 2016 bis Ende 2019):
• Apixaban versus Warfarin bei 762 Dialyse-patienten mit VHF
• Primärer Endpunkt Blutungen nach 15 Monaten
• Sekundärer Endpunkt Apoplex
Kanada (Ende 2016 bis Ende 2021):
• Vorhofohr-Verschluss versus orale Antikoagulation(VKA, NOAK) bei 23 (?) Dialysepatienten oder GFR <30 mit VHF
• 5 Jahre Follow-up; primärer Endpunkt Blutungen
GFR 30-60 ml
Was hat Floege gesagt….?
• NOAKs i.d.R. ähnlich wie oder etwas besser als VKA in Hinblick auf Benefit und Blutungen
• Apixaban (evtl.) besser angesichts AKI Risiko bei CKD• Benefit NOAK vs. VKA in Hinblick auf CKD-Progression??• Aber: hohe Therapiekosten + hohe number-needed-to-treat
GFR 15-30 ml• Keine guten Daten NOAKs meiden
GFR <15 ml
• Keine Daten keine NOAKs; VKAs zunehmend schwierigNOAK- neue orale Antikoagulantien, VKA-Vitamin K Antagonist, AKI – akutes Nierenversagen
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