Neue orale AntikoagulantienWas muß jeder Arzt wissen ?

Chiemgauer Kardiologie - Tage 2013

Dr. Olaf Bosse

NOAC - Pharmakokinetik

EHRA Practical Guide Europace 2013 ; 15(5) : 625-651

Neue orale Antikoagulantien

• Wo gab es in den Studien statistisch signifikante Vorteile gegenüber Warfarin ?

• Dabigatran : 150 mg – weniger ischäm. Insulte

110 mg - weniger Blutungen

• Apixaban : weniger Insulte/syst. Embolien ( aber nicht ischäm. Insulte ! )

weniger Blutungen ( anderes Kriterium verwendet )

weniger Mortalität

• Alle NOAC : weniger cerebrale Blutungen

Allgemeine Einschätzung der Neuen oralen Antikoagulantien gegenüber den Vit. K - Antagonisten

Empfehlung AHA 2012 Empfehlung ESC 2012

Dabigatran - Pradaxa

Zulassung

• Prävention von Schlaganfall/systemischer Embolie bei Vorhofflimmern und den Risikofaktoren :

Vorausgegangener Schlaganfall / TIA / syst. Embolie

EF < 40 % , Herzinsuffizienz NYHA II und höher , Alter > 75 Jahre

Alter > 65 Jahre und einer der folgenden : Diabetes , KHK , art. Hypertonie

• Prävention einer venösen Thromboembolie nach elektivem chirurgischen Hüft-/ Kniegelenkersatz

Pradaxa – Kontraindikationen / Einschränkungen

• Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

• Schwere Lebererkrankungen ( Child B/C ) , Leberwerte 2 x Norm

• P-Glykoproteinhemmer ( Ketoconazol , Ciclosporin , Itraconazol , Tacrolimus , Dronedaron ) . Vorsicht bei Verapamil ( 2x110 mg ) ,

Amiodaron , Chinidin , Clarithromycin

• P-Glykoproteininduktoren ( Rifampicin , Johanniskraut , Carbamazepin , Phenytoin )

• HIV 1 – Proteasehemmer

• Erhöhtes Blutungsrisiko mit Serotonin(-Norepinephrin )-reuptake-Hemmern

Pradaxa - Dosis

• Prävention nach elektivem Hüft-/ Kniegelenkersatz :Standarddosis - 220 mg ( 2 Kps 110 mg )

Reduzierte Dosis - 150 mg ( 2 Kps 75 mg ) :

Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min , Pat > 75 Jahre , Gleichzeitige Einnahme von Verapamil , Amiodaron , Chinidin

• Vorhofflimmern :Standarddosis - 150 mg 1-0-1

Reduzierte Dosis - 110 mg 1-0-1

Pradaxa – Dosisreduktion auf 2 x 110 mg

• Immer für Pat. über 80 Jahre , Pat. mit Verapamil

• Individuell ( auf Kombinationen achten ! ) :

Pat. > 75 Jahre , Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min

Frauen , Pat. < 50 kg ,

Gleichzeitig : Amiodaron , Chinidin , Clarithromycin

Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern

Erhöhtes Blutungsrisiko gastrointestinal ( oder anderswo )

Rivaroxaban - Xarelto

Zulassung

• Prophylaxe von Schlaganfällen/syst. Embolien beim nicht valv. Vorhofflimmern und einem/mehreren Risikofaktoren :

Herzinsuffizienz , Hypertonie , Alter über 75 Jahre , Diabetes , Schlaganfall/TIA in der Anamnese

• Behandlung von akuter Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen , Prophylaxe von rezidivierenden Venenthrombosen und Lungenembolien nach akuter Thrombose

• Prävention einer venösen Thromboembolie nach elektivem chirurgischen Hüft-/ Kniegelenkersatz

Xarelto - Kontraindikationen/Einschränkungen

• Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) ( ESC < 30ml/min ! )

• Schwere Lebererkrankungen ( Child B und C )

• Akute gastrointestinale Ulcerationen , Ösophagusvarizen , Maligne

Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko

• Nicht gleichzeitig geben : Ketoconazol , Itraconazol , Voriconazol ,

Posaconazol , HIV 1 – Protease-Hemmer , Dronedaron

• Verminderte Wirkspiegel - Vorsicht ! Rifampicin , Phenytoin ,

Carbamazepin , Phenobarbital , Johanniskraut

• ab Kreatinin-Clearance 50 - 15 ml/min nur mit Vorsicht und nach Risikoabwägung zu geben : Verapamil/ Diltiazem/Felodipin ,

Amiodaron/ Ranolazin , Clarithromycin/ Erythromycin

Xarelto - Dosis

Dosierung

• Vorhofflimmern 20 mg 1-0-0

15 mg 1-0-0 , wenn Kreatinin-Clearance 15-50ml/min

• Akute Venenthrombose /LE 15 mg 1- 0 -1 für 3 Wochen

20 mg 1-0-0 anschließend weiter

Prophylaxe 20 mg 1-0-0

• Venenthrombose , wenn Kreatinin-Clearance 15-50 ml/min

15 mg 1-0-1 für 3 Wochen

15 mg 1-0-0 anschließend weiter

• Xarelto 15 und 20 mg immer zu den Mahlzeiten !

Xarelto - Dosis

Dosierung

• Thromboseprophylaxe nach elektivem Knie-/ Hüftgelenkersatz

10 mg , 1-0-0 ( muß nicht zu den Mahlzeiten genommen werden )

Keine Dosisanpassung bis Kreatinin-Clearance 15 ml/min

Apixaban - Eliquis

Zulassung

• Prophylaxe von Schlaganfällen/syst. Embolien bei

Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor :

Schlaganfall/TIA , Alter > 75 , Hypertonie , Diabetes mell. , Herzinsuffizienz

• Prävention einer venösen Thromboembolie nach elektivem chirurgischen Hüft-/ Kniegelenkersatz

Eliquis – Kontraindikationen/Einschränkungen

• Kreatininclearance < 15 ml/min ( ESC : < 30ml/min ! )

• Schwere Lebererkrankung mit Einschränkung der Gerinnung

• Azol-Antimykotika ( „ Konazole “ ) , HIV-Proteinase-Inhibitoren

• Akute gastrointestinale Ulcerationen , Ösophagusvarizen , Maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko

• Clarithromycin : nicht mit Apixaban kombinieren !

• Diltiazem / Dronedaron : Dosisreduktion auf 2,5 mg

• Starke CYP3A4 – und P-GP – Induktoren : „ Vorsicht “

Phenytoin , Carbamazepin , Phenobarbital , Johanniskraut

Eliquis - Dosis

Dosierung :

• 2 x 5 mg - Routinedosis

• 2x 2,5 mg bei zwei von drei Kriterien :

Alter > 80 , Gewicht < 60 kg , Kreatinin >1,5 mg/100ml

• 2 x 2,5 mg bei Kreatinin-Clearance 15-29ml/min

( ESC bereits kontraindiziert ! )

• Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft-/ Kniegelenkersatz

2x2,5 mg ( Vorsicht bei Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min )

Konzentrations-/ Wirkungskurven Neue orale Antikoagulantien / NMH

Vortrag Prof. Spannagl 10/2012

Coagulation CascadeSchematic diagram of the coagulation cascade along the tissue factor pathway and the targets of direct factor Xa and thrombin inhibitors. The vitamin K antagonist warfarin typically works on several calcium-dependent clotting factors, including factors II, VII, IX (not shown), and X.

Realign - study Warfarin vs Dabigatran nach mechanischem Klappenersatz

Venenthrombose/Lungenembolie -Neue Antikoagulantien

• Alle drei NOA noninferior zu Warfarin in random. Studien

• Dabigatran mit anfänglich UFH/NMH für 9 Tage

• Rivaroxaban / Apixaban mit erhöhter Anfangsdosis für 3 Wochen / 7 Tage

• Zulassung aktuell nur Xarelto ( 15 mg 1-0-1 3 Wochen , dann 20 mg 1-0-0 )

• Problem Dauerprophylaxe : weniger Rezidive , mehr Blutungen

Apixaban halbe Dosis vielversprechend !

Apixaban – verlängerte Antikoagulation zur Verhinderung neuer Thrombosen

G. Agnelli , NEJM 2013 ; 368 : 699-708

Neue Antikoagulantien -Thromboembolieprophylaxe

• Zugelassen nur für elektiven Knie/Hüftgelenk – Ersatz !

• Im internistischen Bereich : Studien mit Rivaroxaban und Apixaban

Apixaban – Thromboembolieprophylaxe schwer kranker internistischer Patienten ( 2x 2,5 mg )

Goldhaber , NEJM 2011 ; 365 : 2167-2177

Neue Antikoagulantien -Thromboembolieprophylaxe

• Zugelassen nur für elektiven Knie/Hüftgelenk – Ersatz !

• Im internistischen Bereich : Studien mit Rivaroxaban und Apixaban : Erhöhte Blutungsraten ohne großen Zusatznutzen

• Keine allgemeine Verwendung . In Einzelfällen ( Flugreisen ? ) individuelle Entscheidung

Neue Antikoagulantien , vor OP

• Präoperativ genau festlegen , wieviel Tage pausiert werden soll

• Relevant ist Nierenfunktion , op. Blutungsrisiko , individ. Blutungsrisiko , begl. Therapie mit ASS/NSAIR

• In diesen Tagen kein NMH !

• Falls die „ on time “ - OP nicht klappt , therapeutisch Clexane , soweit vom Risiko her erforderlich

• Routine-Gerinnungsdiagnostik ohne Bedeutung , Spiegelbestimmung sparsam ( Talspiegel ! ) In der Regel nach 24 Std verfügbar .

NOAC- Unterbrechung präoperativ

Lipp , Krankenhauspharmazie 2013 ; 34 : 64-86

Neue orale Antikoagulantien , nach OP

• Normalerweise Start am 1. postoperativen Tag ( Volldosis )

• Falls wegen Blutungsrisiko nur eingeschränkte Gerinnungsbehandlung möglich ist , entsprechende Clexane-Dosis wählen

• Umsetzen auf NOAC zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Clexane-Gabe

• Niemals Clexane und NOAC kombinieren !

• Periduralkatheter periop. unter NOA vermeiden

Neue Antikoagulantien und Kardioversion

• Nachuntersuchungen in allen 3 Großstudien ergaben gleiches Ergebnis für Dabigatran / Rivaroxaban und Apixaban im Vergleich mit Warfarin

• 4 Wochen Antikoagulation vor und nach Kardioversion , wie bisher

• Für NOAC generell TEE vor Kardioversion (keine Einnahmekontrolle)

• Für “ akute “ TEE/Cardioversion unter NOAC bislang keine Daten

• Keine gleichzeitige Gabe von NOAC und NMH !

• Vorhofflimmer-Ablationen mit NOAC ebenfalls möglich

Wechsel der Antikoagulantien

• VKA -> NOAC : NOAC starten , sobald INR < 2,0

• Heparine -> NOAC : Erste Gabe 4 Stunden nach Absetzen von i.v. UFH

NOA zum Zeitpunkt der nächsten Dosis LMH

• NOAC -> VKA : Am sichersten LMH zum Zeitpunkt der nächsten Dosis

NOAC ( Niere ? ) , dann VKA bis INR >2,0/ LMH ab

• NOAC -> Heparine : UFH i.v. oder LMH beginnen zum Zeitpunkt der

nächsten Dosis NOAC ( Niere ? )

• NOAC I -> NOAC II : Start zum Zeitpunkt der nächsten Dosis NOAC I ( Niere ? )

Triple-Therapie nach coronarer Stent-Implantation und Vorhofflimmern

Dänische Krankenhauskohorte , 82000 Pat , 3,5 Jahre nachverfolgt

Arch Intern Med 2010

Empfehlungen Traunstein für Triple-Therapie / NOAC nach ACS / Stent und chronischem Vhfl. I

• NOA werden beim ACS pausiert , können aber dann weiter gegeben werden

• Neue Agg. Hemmer ( Ticagrelor/Prasugrel ) sollten vorläufig durch Clopidogrel ersetzt werden

• Bei Triple-Therapie NOA möglichst niedrig dosieren , z. B. Dabigatran 110 mg

• Nach BMS – 4 Wochen Triple-Therapie , dann dual

• ACS/BMS – 4 Wochen Triple-Therapie , dann dual

Empfehlungen Traunstein für Triple-Therapie / NOA nach ACS / Stent und chronischem Vhfl. II

• Nach DES – 6 Monate Triple-Therapie , für manche Substanzen reichen 3 Monate

• Individuelle Entscheidung ( WOEST / Dän. Register ) zur Kombination NOAC/Clopidogrel – aber bitte immer nur nach Rücksprache mit der Kardiologie !

Gibt es einen guten Grund , von Marcumar auf Neue orale Antikogulantien umzustellen ?

• Ungenügende INR-Einstellung ( Weniger als 60% der INR-Werte im therapeutischen Fenster 2,0-3,0 )

• Marcumar-Komplikationen ( selten )

• Nach Blutung unter Marcumar ? ( Studiendaten beachten ! )

Wo würden wir aktuell Neue Antikoagulantien einsetzen ?

• Kurze Antikoagulation vor und nach Kardioversion oder vor/nach der Pulmonalvenenablation ( evtl. außerhalb Zulassung ! )

• Ersteinstellung beim Vorhofflimmern

• NOAC eher bei Pat. mit Vorhofflimmern als Hauptproblem , Kreatinin < 1,5 . Wenn außerhalb Zulassung , schriftliches Einverständnis

• Gute Compliance Voraussetzung !

• Xarelto zur Therapie der akuten Venen-Thrombose/LE

Welche Patienten sollte man eher nicht auf Neue Antikogulantien einstellen ?

• Multimorbider Patient , mit signifikanter Einschränkung der

Nierenfunktion , zahlreiche Medikamente .

• Vorsicht dynamische Verschlechterung der Nierenfunktion gerade bei dieser Patientengruppe im Rahmen auch banaler Infekte !

• Pradaxa/Xarelto/Eliquis-Patienten sollten nach Fieberanstieg eine Kontrolle der Nierenfunktion haben ( und sowieso zwei mal jährlich )

Stroke / Blutungen NOAC vs Warfarin

ESC 2012 update Guidelines atrial fibrillation

Pradaxa - Gerinnungsuntersuchungen

• Quick / INR nicht sinnvoll

• Thrombinzeit ( TZ ) : sehr sensitiv , Normalwert schließt eine noch

vorhandene Pradaxa - Wirkung eher aus .

• aPTT : Talspiegel > 2xNorm -> Kumulation / erhöhtes Blutungsrisiko

Talspiegel < 1,5xNorm -> keine Kumulation

Talspiegel im Normbereich -> keine bedeutsame Gerinnungs

wirkung mehr vorhanden

• Hemoclot ( spez. kalibrierte TZ ) : Wirkspiegelbestimmung , im Klinikum

innerhalb 24 Stunden möglich

Pradaxa - Gerinnungsuntersuchungen

• Quick / INR nicht sinnvoll

• Thrombinzeit ( TZ ) : sehr sensitiv , Normalwert schließt eine noch

vorhandene Pradaxa - Wirkung eher aus .

• aPTT : Talspiegel > 2xNorm -> Kumulation / erhöhtes Blutungsrisiko

Talspiegel < 1,5xNorm -> keine Kumulation

Talspiegel im Normbereich -> keine bedeutsame Gerinnungs

wirkung mehr vorhanden

• Hemoclot ( spez. kalibrierte TZ ) : Wirkspiegelbestimmung , im Klinikum

innerhalb 24 Stunden möglich

Xarelto - Gerinnungsuntersuchungen

• PTZ , Quick , INR ( INR meist 1,2-1,8 ) : keine Abschätzung der Medikamentenwirkung möglich .

• Anti-Xa-Test im Klinikum : gute Sensitivität im niedrigen Bereich ( Ausschluß ) , nach 3-6 Stunden verfügbar

• Spez. Kalibrierter Anti-Xa-Test für genaue Spiegelbestimmung , auswärtige Laborleistung , nach 24 Std. verfügbar .

Eliquis - Gerinnungsuntersuchungen

• PTZ , Quick , INR : keine Abschätzung der Medikamentenwirkung möglich .

• Anti-Xa-Test im Hause : gute Sensitivität im niedrigen Bereich ( Ausschluß ) , nach 3-6 Stunden verfügbar

• Spez. kalibrierter Anti-Xa-Test für Apixaban im Klinikum noch nicht verfügbar

Averroes – Studie Apixaban vs ASS

5599 Pat mit Vorhofflimmern

Warfarin nicht

möglich/machbar/gewünscht

Apixaban vs ASS

1,1 Jahre bis Abbruch der Studie

NEJM 2011

Averroes – Studie Apixaban vs ASS

Alter ca 70 Jahre , thromboembolische Risikofaktoren :

NOA – real world – Daten :Dänisches Register , 4978 Pat. Dabigatran , 8936 Pat. Warfarin

Larsen , JACC 2013 ; 61 : 2264-2273

Pradaxa – perioperatives Management

• Pradaxa Start am ersten postop. Tag• Pradaxa nicht mit NMH kombinieren• Nur wenn Pradaxa weiter pausiert werden muß , NMH in therapeutischer Dosierung• Beginn Pradaxa zum Zeitpunkt der nächsten geplanten NMH-Gabe

Spannagl „ Therapie mit Dabigatran “ ; Hämostaseologie 4/2012 : 294-305

Eliquis - Perioperatives Management

• 1 Tag Pause vor OP - Kreatinin-Clearance >50 ml/min und

niedriges Blutungsrisiko

• 2 Tage Pause vor OP - Kreatinin-Clearance >50 ml/min und hohes Blutungsrisiko ; Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min und niedriges Blutungsrisiko

• 3 Tage Pause vor OP - Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min und hohes Blutungsrisiko ( 2 Tage , wenn 2 x 2,5 mg )

H-P Lipp ; Krankenhauspharmazie 2013 ; 34 : 64-68

Neue Antikoagulantien und Blutungen

Spannagl , „ Therapie mit Dabigatran “, Hämostaseologie 4/2012 : 294-305

Für Xarelto/Eliquis gibt es keine Dialysemöglichkeit , sonst ist das Vorgehen identisch !

NOA bei akuten Coronarsyndrom – ohne AF !

Rivaroxaban zus. zu ASS/Clopidogrel nach ACS . JACC 2013 ; 61 : 1853-1859

NOA bei akuten Coronarsyndrom – ohne AF !

Rivaroxaban zus. zu ASS/Clopidogrel nach ACS . JACC 2013 ; 61 : 1853-1859