Neurobiologische behandeling van suïcide-risico

Kurt Audenaert

Vakgroep Psychiatrie en Medische Psychologie Universiteit Gent

Studiedag Vlaamse Multidisciplinaire Richtlijn

30.3.2017

Acknowledgment

• Dank voor de inspirerende voordracht van Kate Saunders (Centre for Suicide Research, Oxford University, UK) op de BCBNP Regionale meeting te Gent (21/10/2016)

Achtergrond

• Suïcide risico is frequent geassocieerd aan psychiatrische pathologie

• Vooral: Depressieve stoornis *

Bipolaire stoornis *

Psychotische stoornissen

Borderline persoonlijkheidsstoornis *

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

Lithiumzouten

• Sinds einde jaren ‘40: “rust bij manische patiënten”

• Indicatie: bipolaire stoornissen: acuut + profylaxe

• Werking: • Onbekend

• Oa. Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)

• Bij gebruik: • Noodzaak aan spiegelcontrole wegens nauw therapeutisch spectrum.

• Bijwerkingen: • Tremor

• Diabetes Insipidus (Niertubuli)

• Schildklierschade

Vraag: Heeft lithium een preventief anti-suïcidaal effect bij

patiënten met unipolaire en bipolaire stemmingsstoornis

Studie: Meta-analyse, 48 RCTs (Lithium vs placebo of actief

product), N=6674

Lithium

Meta analysis of RCTs; suïcides Cipriani 2013 BMJ

Lithium

Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ

Lithium

Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; suicides; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; Deaths from all causes; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; Deliberate Self Harm Cipriani 2013 BMJ

JAMA Psychiatry. 2016;73(6):630-637.

Lithium en drinkwater

Lithium als anti-suicidaal middel

Lithium werkt sterker anti-suicidaal dan op depressieve symptomen

• Ten dele: anti-depressief effect

• Mogelijk: ook anti-agressief, anti-impulsief

• Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)

• Maar: • Nauw therapeutisch spectrum

• Potentieel lethaal bij overdoses

• Bijwerkingen

Seven-Up

Wikipedia Seven Up

• 7 Up was created by Charles Leiper Grigg, in 1920.

• Grigg came up with the formula for a lemon-lime soft drink in 1929.

• The product, originally named "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", was launched two weeks before the Wall Street Crash of 1929.

• It contained lithium citrate, a mood-stabilizing drug, until 1950

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

Anti-epileptica

• Gebruikt als behandeling van epilepsie, van neuropathische pijn, …

• Ook gebruikt als Stemmingsstabilisatoren • Valproaat (Depakine®) • Carbamazepine (Tegretol®) • Lamotrigine (Lambipol®)

• 2008: FDA warning: Increased suicidal thoughts and behaviors with anticonvulsants

• Psychiatrische literatuur: • Toegenomen risico bij stop lithium en switch naar valproaat

• Deense strudie toont protectief effect als therapie-trouw (Smith 2009) • Grote longitudinale (50 jaar) retrospectieve studie (database gezondheidszorg) • Inruilen van voorschriften geassocieerd met reductie qua suïcide

“Stemmingsstabiliserend effect” > “suïcidaliteit genererend effect”

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

Anti-psychotica

• RCTs: geen significant verschil tussen FGA/SGA met placebo inzake suïcide en suïcide poging (Khan et al, Am J Psychiatry 2001)

• Patiënten geswitch naar clozapine vertoonden een vermindering in suïcide pogingen (Meltzer 1995)

• Evidentie voor protectief effect voor clozapine (zie oa InterSePT studie)

• Recente publicatie (Pompili et al Int J Molec Sci 2016) • Systematisch literatuur onderzoek

• N=19 studies: anti-psychotica en suïcidaal gedrag • Clozapine > SGA > FGA • Binnen SGA: olanzapine meest prominent • Vooral: via anti-psychotisch en stemmingsstabiliserend effect

Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004.

• Olanzapine vs clozapine

• Gerandomiseerd, multicentrisch

• Schizofrenie / Schizo-affectief

• N=980

• Follow up: 18 M

Intersept (International Suicide Prevention Trial)

Alphs et al, Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004

Clozapine en anti-suicidaal effect

• Meer dan alleen anti-psychotisch effect of betere symptoom controle bij schizofrenie

• Complexe farmacologie als verklaring ? • Simultane modulatie van multiple neurotransmitters

• Invloed op hormonen (oa cortisol)

• Intracellulaire systeem beïnvloeding (oa NMDA receptor expressie)

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

)

Anti-depressiva

• Controversieel !

• Illustratie:

90% van de depressieve symptomen zijn onbehandeld op moment van overlijden door suïcide (Leon 2004)

FDA Black Box Warning (2004, 2007): Toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen bij gebruik antidepressiva

Anti-depressiva

1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2. Gevolgen:

• Invloed op aantal suïcides

• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

Anti-depressiva

1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2. Gevolgen:

• Invloed op aantal suïcides

• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

BMJ 2016;352:i65

- Doel:

- Evalueren van “harm” door SSRIs en SNRIs - Primaire outcome: mortaliteit en suïcidaliteit

- Secundaire outcome: agressiviteit en mortaliteit

- Methode: - Systematische review en meta-analyse

- N=70 studies, N=18526 patiënten

- Limitation:

- Evidentie voor onderrapportage van “harms”

Sharma et al 2016 BMJ

Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs

compared with placebo post-randomisation (ADULTS)

Sharma et al 2016 BMJ

Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs

compared with placebo post-randomisation (CHILDREN / ADOLESCENTS)

Idem Forest Plot (“significant”): voor agressief gedrag bij kinderen/adolescenten

Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.

Doel:

Bestuderen van Veiligheid van AD (suicidal gedachten en gedrag) en het

mediërend effect van veranderingen in depressieve symptomen

Methodologie:

Meta-analyse van RCTs met fluoxetine and venlafaxine

N= 9185

Gibbons et al, Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.

Resultaat:

- daling suïcidale gedachten en gedrag over de tijd voor volwassen en geriatrische

patiënten, verklaard via reductie van depressie

Opm: Geen verschillen voor jongeren

Anti-depressiva

1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2. Gevolgen van FDA warning:

• Invloed op aantal suïcides

• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

2. Gevolgen van FDA-warning:

Invloed op aantal suïcides

Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007

USA Netherlands

Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007

Anti-depressiva

1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2. Gevolgen van FDA warning:

• Invloed op aantal suïcides

• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596

DOEL: Evaluatie van gevolgen van FDA waarschuwingen in jongeren aangaande

AD gebruik en suïcidaal gedrag

STUDIE: Healthcare data (2000-2010) met 1.1 X 106 adolescenten, 1.4 X106 jong

volwassenen en 5 X 106 volwassenen

2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcide-pogingen (intox)

Rates of antidepressant use and psychotropic drug poisonings, before and after the warnings

In jong-volwassenen

AD: -25%

SP: +31 %

In kinderen/adolescenten

AD: -31%

SP: +22 %

Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596

In volwassenen

AD: -14%

SP: +5 %

BMJ 2014;348: 3596

Lu C et al

RESULTATEN:

Abrupte vermindering van AD gebruik

Toename van suïcide pogingen (in jonge mensen)

BESLUIT:

aandacht voor ongewenste gevolgen van FDA waarschuwingen

en de rapportage in de media

Anti-depressiva

1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2. Gevolgen van FDA warning:

• Invloed op aantal suïcides

• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

• Observationele studie van voorschriften AD (UK) en fatale en niet fatale intoxicaties met

• Periode: 2000-2006

• fatal toxicity index = rates of deaths to prescriptions

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

Fatal toxicity index

- Verschillen tussen de klassen

- TCA > VLFX/ MTZ > SSRI

- Verschillen binnen de klassen

- Citalopram > andere SSRI’s

- Keuze bij patiënten met suïcide risico

Anti-depressiva

1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2. Gevolgen van FDA warning:

• Invloed op aantal suïcides

• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

Simon G & Savarino J, Am J Psychiatry 2007; 164:1029–1034

• KADER: FDA Maa 2004 publieke waarschuwing (over “verergering van depressie en suïcidaliteit in pediatrisch en volwassen populatie in patiënten die behandeld worden met 10 nieuwe antidepressiva “nauwlettende observatie van suïcidaliteit bij start van medicatie of bij dosis toename”

• STUDIE: Health Plan population study; N=65,103 pts met 82,285 episodes met AD behandeling (1992-2003)

• “Death by suicide” • “Serious Suicide attempt (met hospitalisatie)”

• VASTSTELLINGEN…

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P

American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P

American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

S-poging

K en ado: 314/100000

VOLW: 78/100000

(per behandelingsepisode)

Opm. Suïcide 40 / 105

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalski B, Wang P

American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

Minor tranquilisers

- Epidemiologische studies: toegenomen suïcide risico

- Methodologisch zwakke studies

- Weinig gecontroleerd voor depressie en andere

psychiatrische pathologie

- Suïcides geassocieerd met overdoses hypnotica

- Insomnia soms geassocieerd met suïcidaliteit

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

Geen gerandomiseerde trials

Ketamine

= NMDA receptor antagonist

• Anestheticum

• Drugsmisbruik

Sub-therapeutische doses

- groeiende evidentie voor behandeling v resistente depressie (TRD)

- Onderzoek naar “nasale toediening”

- Bijwerkingen:

- Droge mond, tachycardie en hypertensie, rusteloosheid, visuele

stoornissen, dissociatie (kortdurend)

Fond et al, Psychopharmacology (2014) 231:3663–3676

Single infusion ketamine (vs midazolam)

Murrough et al 2015

Mechanisme van ketamine bij suïcidalteit

• ??

Lijkt geassocieerd aan een aantal domeinen geassocieerd met suicidaliteit

Angst

Anhedonie

Ruminatie

ECT

- Geen gerandomiseerde studies

- Wel ondersteund door expert consensus

• Lithium

• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)

• Anti-psychotica

• Anti-depressiva

• Minor tranquilisers

• Ketamine

• ECT

• rTMS

Geen gerandomiseerde trials

Study

• sham-controlled

• 3 dagen, 3 X 6000 pulsen/dag, 120% motor threshold, 10 Hz, 10 s intertrain-interval

• Patiënten: Enkel PTSD, mildTBI of PTSD+mildTMBI

• Completer: N=10 actieve rTMS vs N=17 SHAM

• Beck Scale Suicidal Intention, bij aanvang: gemiddeld 21

Results

* Goed getolereerd bij suicidale inpatients

George et al, Brain Stimulation 2014

Conclusie:

- Belang van goede behandeling ziektebeeld is protectief

Lithium

- Consistent: protectief; ook in unipolaire stoornissen

- Bijwerkingsprofiel

Anti-depressiva

- Protectief

- Voorzichtigheid

Anti-psychotica

- Clozapine

Ketamine - IV behandeling; Veelbelovende intra-nasale vorm ?

Met dank voor uw aandacht