Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET)

Behandlung und Prognose

M. Kraft

Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Einteilung der GEP - NET

• Einteilung nach HistologieEinteilung nach Histologie• spezifische Färbemethoden

Chromogranin A NSE, Synaptophysin

Ki67

Einteilung der GEP - NET

• Einteilung nach Histologie• spezifische Färbemethoden

• Einteilung nach FunktionalitätEinteilung nach Funktionalität

Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems

neuroendrokrine Tumoren

Pankreas

• Insulinom• Gastrinom • Glukagonom• VIPom• Somatostatinom• GRFom

Darm

• Karzinoid

Lunge

Nebenniere

Thymus

funktionell

nicht funktionell ~ 30 - 55 %~ 30 - 55 %

Problem: Diagnose spätProblem: Diagnose spät

Charakteristika GEP-NET

Tumor Inzidenz/Mio. / a

Symptom

Karzinoid 0,5 - 2Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und

Oberkörper mit Schweißausbruch,

Insulinom 1-2erniedrigter Blutzucker, Schwindel,

Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit,

Gastrinom 0,5-1,5Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm

Geschwüre

Glukagonom 0,01-0,1Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte

Blutzuckererhöhung

Somatostatinom 0,01-0,2Blutzuckererhöhung, Gallensteine,

Durchfälle,

VIPom 0,05-0,2Durchfälle, Kaliumverluste,

Flüssigkeitsverlust

Einteilung der GEP - NET

• Einteilung nach Histologie

• Einteilung nach Funktionalität

• Einteilung nach molekulargenetischen Einteilung nach molekulargenetischen Kriterien Kriterien

Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I

Erstbeschreibung durch Wermer Wermer 1954– autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom

sehr variable Kombination aus– Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + – Hypophysenvorderlappentumore + Hypophysenvorderlappentumore + – InselzelltumoreInselzelltumore des Pankreasdes Pankreas

Ursache entdeckt 1988 durch LarssonLarsson et al.:

Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)Menin Gen)

neuroendokrine Tumore bei MEN I

Inselzelltumor MEN – I (%)

Gastrinom 20 – 61

Insulinom 12 – 21

Glukagonom

VIPom

Somatostatinom

3

1

1

Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET

chirurgische Therapie

solitärer Tumore

Heilung

medikamentöse, symptomatische

Therapie

Erhaltung der Lebensqualität

antiproliferative

Therapie

Kontrolle des Tumorwachstums

kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas

• chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz

• nur bei lokalisierten Tumoren deshalb Frühdiagnose entscheidend

• in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich

• immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

• individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen

• aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren

• Ziel– Erhaltung der Lebensqualität– antiproliferative Wirkung nicht immer

gesichert

Therapie von Lebermetastasen

Lokale Therapie

• chirurgische Entfernung

–Indikation falls > 90 % entfernbar

PPerkutane EEthanol IInjektion (PEI)(PEI)

–falls < 5 cmfalls < 5 cm

–TTransAArteriell (CChemo)EEmbolisation (TAE, TACE)(TAE, TACE)

Lebertransplantation

in Einzellfällen möglich

TAE / TACE

Medikamentöse Therapie- symptomatisch -

Somatostatin und Somatostatinanaloga– Hormon / körpereigener Botenstoff– bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5)– hemmt Freisetzung von

• Magensaft

• Bauchspeicheldrüsensaft

• vielen anderen Hormonen

Interferon – alpha) – Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen

Säureblocker bei Gastrinom Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen

– hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas– stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

Langwirksame Somatostatinanaloga– Unterschiede in der Wirkdauer

• Octreotid (Sandostatin) 8 h

• Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage,

• LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage

– Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga

ist gewebespezifisch (SSTR 1-5)

– Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2

– 35-55%-ige Hemmung des Wachstums

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga:

• Blähungen

• Durchfälle• Fettstühle

• Blutzuckerwerterhöhung

• Gallensteinleiden (bei OP ggf. Cholezystektomie)

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch

IFN- – wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum

• hemmt die Gefäßneubildung• fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte

Immunzellen• führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose)• hemmt das Zellwachstum

– biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle– 20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand– 12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen– 3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche

• höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt(Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996)

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

frühe Nebenwirkungen• Grippe – Symptome• Durchfall• Appetitmangel• Übelkeit• Kopfschmerzen

• Leibschmerzen

Blutbildveränderungen

späte Nebenwirkungen• chronische Müdigkeit• Depression• Infektanfälligkeit• Durchfall• Leberwerterhöhung• Gewichtsverlust• Haarausfall• Autoimmune Erkrankungen• Hypertriglyzeridämie• Dermatitis

Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

Kombination IFN- und Somatostatinanaloga– Kombinationtherapie einer Monotherapie

wahrscheinlich überlegen– Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology)

– Dosis• 3 x 200 µg Octreotid • 3 x 5 Mio. IE IFN-

– Empfehlung:• Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine

Monotherapie ansprechen

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

• gut differenzierte neuroendokrine Tumore des PankreasStreptozotocin +

5 FU o. Doxorubicin

Ansprechraten 60-70 %

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

• schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore

Etoposid + Cisplatin

Ansprechraten 67 %

systemische Chemotherapie

systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm

NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung,Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin)

Doxorubicin Schaden des Herzens, kumulativ !

Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie

• 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid)– deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe

Toxizität bei progredienten GEP-NET

• 90 Yttrium DOTA-Octreotid– ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität)– erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße – ! Ausscheidung über Nieren Bestrahlungsdosen der Nieren

relativ hoch (nicht mit AS)

Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

SomatostatinrezeptorgerichteteRadiopeptidtherapie

Somatostatin-rezeptor

Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle

antiproliferativerEffekt

111 In - DTPA-Octreotid

90 Y- DOTA -Octreotid

innere Bestrahlung

innere Bestrahlung

Therapie - Zusammenfassung -

Erstdiagnose GEP-NET

kurativer Ansatz möglich OP

palliativer Ansatz

keine klinischen Beschwerden

Symptomatik

Tumorprogress

Restaging nach 3-6 Monaten

Octreotid

symptomatische Therapie

??Interferon

OPTAE/TACE

PEIChemotherapie

90Y-Octreotid

Prognose

• individuell verschieden und schwer abschätzbar

• auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums

• Insulinom sehr gute Prognose• Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit

Metastasen• insgesamt langsames Wachstumsverhalten

der meisten GEP-NET

Prognoseabschätzung

GEP-NET des Pankreas

lokal fortgeschrittenfortgeschritten oder Tochtergeschwülste

ja

Differenzierung ? Ki-67 > 2 % ?Ki-67 > 2 % ?Nerven / Gefäßbeteiligung ?Nerven / Gefäßbeteiligung ?

nein

schlechtgut ja nein

höheres Risiko niedriges Risiko