NEWSLETTER 42/13 Pädiatrische E ologie...wurden diese Schwerpunkte durch die Workshops zum Diabetes...
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Pädiatrische Endokrinologie
FERRING FORUM kontrovers: Pro und Contra von Add-on-Therapien bei der Behandlung mit rekombinantem Wachs-tumshormon
• DasPrinzipvonAdd-on-Therapien
• Aromatasehemmer:Pro/Contra
• GnRH-Agonisten:Pro/Contra
8–14
Eine interdisziplinäre Heraus-forderung: Nebennierenrinden-insuffizienz (NNRI) bei primär nicht endokrinen Erkrankungen
• DiagnostikderNNRI
• AkutelymphatischeLeukämie
• Neonatologie
• Pulmonologie
• WelcheRollespieltderpädiatrische
Endokrinologe?
3–7
NEWSLETTER 42/13
FERRING FORUM 2013PädiatrischeEndokrinologie
Kiel – April 2013
Zusammenfassung der Hauptsessions
Editorial
IMPRESSUMNewsletterPädiatrische
Endokrinologie
Herausgeber:FERRINGArzneimittelGmbH
MarketingEndokrinologieFabrikstraße7
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Fachliche Betreuung:Dr.ReinerSchmedemann
FERRINGArzneimittelGmbHPDDr.KlausHartmannPraxisfürpädiatrische
EndokrinologieLyonerStraße54–56
60528Frankfurt
Redaktion:Dr.CorinnaVolz-Zang
Lektorat und Layout:KirstenKülker
Grafik:ErikaHeil
artforbiomedBurgstr.70–7460389Frankfurt
Copyright:CopyrightundCopyright-nachweisfüralleBeiträge,
Nachdruck,auchauszugswei-se,sowieVervielfältigungenjederArtnurmitschriftlicherGenehmigungdesVerlages
Liebe Leserin, lieber Leser,
FERRING Arzneimittel GmbH als familiengeführtes pharmazeutisches Unternehmen hat
es sich zur Aufgabe gemacht, der Ärzteschaft wissenschaftlich aktuelle Fort- und Wei-
terbildungsangebote zu unterbreiten. So veranstaltet FERRING Pharmaceuticals bereits
seit vielen Jahren im Bereich der pädiatrischen Endokrinologie zwei hochgeschätzte
Fortbildungen: die Summer- und die Winter-School in Kooperation mit der ESPE. Weiter-
hin organisiert FERRING Pharmaceuticals in allen seinen therapeutischen Produktlinien
internationale Firmensymposien, die meist in zweijährigen Abständen die Wissenschaftler
und Ärzte der ganzen Welt zusammenführen, um sich über neue Aspekte der verschie-
denen therapeutischen Bereiche zu informieren und auszutauschen. An diesen Aktivitäten
beteiligt sich auch FERRING Arzneimittel in Kiel. Zudem organisiert FERRING Arzneimit-
tel seit vielen Jahren das FERRING FORUM zur Reproduktionsmedizin, das mittlerweile
zu einer festen anerkannten Institution im Terminkalender der Reproduktionsmediziner
geworden ist. Dieser Idee hat sich nun seit einiger Zeit der Geschäftsbereich der pädiatri-
schen Endokrinologie angeschlossen und sein eigenes FERRING FORUM der pädiatrischen
Endokrinologie etabliert.
2013 fand bereits das 2. FERRING FORUM der pädiatrischen Endokrinologie in Kiel
statt. Auch diese Veranstaltung zeichnete sich erneut durch ihr exzellentes Niveau aus, das
sie dem wissenschaftlichen Programmboard zu verdanken hatte. Aus diesem Grunde sei
an dieser Stelle den Professoren Angela Hübner, Gerhard Binder, Helmuth-Günther Dörr,
Paul-Martin Holterhus und Thomas Reinehr herzlich für ihre hervorragende Programmge-
staltung gedankt, mit der sie dem 2. FERRING FORUM 2013 unter der Mitwirkung der
Vorsitzenden, Redner, Kursleiter und Teilnehmer zu einem großen Erfolg verhalfen.
Das FORUM befasste sich mit zwei Schwerpunktthemen: der Nebennierenrindenin-
suffizienz als interdisziplinäre Herausforderung und der Add-On-Therapie mit Aromatase-
hemmern oder GnRH-Agonisten im Rahmen einer Wachstumshormonbehandlung. Ergänzt
wurden diese Schwerpunkte durch die Workshops zum Diabetes insipidus centralis und zur
Adipositas.
Um die Vorträge und Ergebnisse dieses FERRING Symposiums zur pädiatrischen Endo-
krinologie einem größeren Kreis interessierter Ärzte zur Verfügung zu stellen, haben wir uns
entschlossen, die wichtigsten und interessantesten Aspekte des FORUMS in Form eines
Newsletters zu publizieren.
Mit freundlichen Grüßen
Dr. Reiner Schmedemann,
FERRING Arzneimittel GmbH
3
NNR-InsuffizienzIm Mittelpunkt der ersten Hauptsession des
FERRING FORUMS stand die Nebennierenrin-
deninsuffizienz und das Risiko des Auftretens
einer Nebennierenrindeninsuffizienz bei pri-
mär nicht endokrinen Erkrankungen. Beispiel-
haft wurden Steroidtherapien bei der akuten
lymphatischen Leukämie, in der Neonatologie
und in der Pulmonologie vorgestellt und schließ-
lich die Bedeutung des Endokrinologen im in-
terdisziplinären Kontext diskutiert.
Diagnostik
DieDiagnosederNebenniereninsuffizienz istauf-
grund der sehr unspezifischen klinischen Zeichen
schwierig, führte Prof. Tilmann Rohrer, Universi-
tätsklinikdesSaarlandes, indieThematikein.Sie
basiert auf klinischen Zeichen, auf basalenMess-
werten,dieaber sehr trügerischseinkönnen,auf
Stimulationstestungen, gegebenenfalls auch Bild-
gebungundweiterenInformationenwiedieeiner
vorangegangenen Steroidtherapie. Insbesondere
die Frage, welche Stimulationstests mit welchen
Cutoff-Wertengeeignetsind,dieErkrankungsicher
zu diagnostizieren beziehungsweise auszuschlie-
ßen,istauchheutenochnichtleichtzubeantwor-
ten.RohrerwiesaufdiesichveränderndenCorti-
solnormwertehin.Diese sinkennachder zweiten
Lebenswochebeim reifGeborenen–ebensowie
bei den Frühgeborenen, die nachderGeburt al-
lerdingshöhereWertealsReifgeboreneaufweisen.
Stimulationstests
Im Zusammenhang mit dem „Standard“-ACTH
(Kortikotropin)-Test wies Rohrer darauf hin, dass
beiMessungenimSpeichelfreiesCortisolgemes-
sen wird, was deutlich höhere Anstiegemit sich
bringealsMessungenimPlasma.
AusführlichgingRohreraufdenniedrigdosier-
ten (lowdose)ACTH-Testein.DieBlutentnahmen
erfolgenimVergleichzumStandard-ACTH-Testet-
wasfrüher,RohrernanntealsZeitpunkte0,20,30
und60Minuten. Inder LiteraturwerdenhierAn-
stiegeaufWertevonmindestens20biszu22µg/dl
(>500–600nmol/ l)gefordert.EineStärkedesLow-
dose-ACTH-TestsistnachEinschätzungvonRohrer,
dasseinePathologiegesichertist,wennbeibasal
annähernd normalenWerten kein Cortisolanstieg
im Test zu beobachten ist. DerGoldstandard bei
denStimulationstestsistjedochnachwievorderIn-
sulintoleranztest(ITT),derallerdingsbeizerebralen
Anfallsleiden, koronarer Herzkrankheit oder aber
ischämisch angeborenen Herzfehlern nicht ange-
wendetwerdenkann.WieRohrerberichtete,wird
immerhäufigerinderLiteraturundaufKongressen
der Glukagontest diskutiert. Bei einem Vergleich
vonGlukagon-undInsulintoleranztestbeiKindern
führteeinCutoffvon≥20µg/dlCortisolimITTzwar
zu korrekten Diagnosen, im Glukagontest war er
jedoch mit einigen falsch positiven Ergebnissen
assoziiert[1].MitweiterenAnalysenwurdehierein
Cutoff von14,6µg/dl alsgeeigneterWertermit-
telt.RohrerdemonstrierteandiesemBeispiel,dass
für die Diagnostik durchaus verschiedene Assays
geeignetseinkönnen,jedochderFragegeeigneter
Cutoff-Werteweiternachgegangenwerdenmuss.
AbschließendstellteRohrereinenvonKazlaus-
kaiteetal.[2]vorgeschlagenenDiagnosealgorith-
mus für die zentrale Nebenniereninsuffizienz bei
Kindernvor(sieheAbbildungSeite4).
ALL und sekundäre Nebennieren-insuffizienz
DasRisikoeinersekundärenNebenniereninsuffizienz
isteinThema,das inderOnkologiebisherteilwei-
sestiefmütterlichbehandeltwird,betonteDr.Anja
Möricke, ärztliche Koordinatorin der internationa-
len klinischenStudieALL-BFMzurTherapieakuter
lymphoblastischer Leukämien im Kindesalter, Uni-
versitätsklinik SHCampusKiel. Unddies, „obwohl
GlucocorticoidezudenpotentestenMedikamenten
gehören, die wir überhaupt zur Behandlung von
Leukämien haben“. Fast ausnahmslos beinhalten
dieweltweiteingesetztenInduktionschemotherapie-
schemataderALLdaheraucheinevier-bissechswö-
chigeTherapiephasemitPrednisolon(40bis60mg/
m2/Tag)oderDexamethason(6bis10mg/m2/Tag).
TeilweiseschließtsicheinePhasederDosisreduktion
an.Allerdings,räumteMörickeein,seieineDosishal-
Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI) bei primär nicht endokrinen Erkrankungen
4
NNR-Insuffizienz
Abbildung:Diagnosealgorithmus für
die zentrale Nebennie-reninsuffizienz bei Kindern
Quelle:[2]
wird. Wir können aus den Daten zumindest fol-
gern, dass milde klinische Symptome bei etwa
einemDrittelderPatientenmiteinernachgewie-
senenNNRIauftreten,dassaberschwereVerlaufs-
formenimSinneeinerAddison-Kriseseltensind“,
beschriebMörickedieklinischeSituation.
Hat das Vorliegen einer NNRI möglicherwei-
se einen Einfluss auf die Komplikationsrate und
-schwere? Hierzu stellte Möricke Daten aus der
ALL-Vorgängerstudie ALL-BFM 2000 vor, in die
4862 Patienten eingeschlossen waren. Bei 354
unddamit7,3ProzentderPatiententratenlebens-
bedrohlicheKomplikationenauf(rundzweiDrittel
davon Infektionen,einDrittelandereKomplikati-
onen),diebei116Patienten(2,4Prozent)tödlich
verliefen. InsbesonderegegenEndeder Indukti-
onstherapieistdasRisikofürschwerwiegendeIn-
fektionen besonders hoch, und es sei nicht aus-
zuschließen, dass sich eine NNR-Insuffizienz in
dieserTherapiephasenachAbsetzenderSteroide
ungünstigaufdenklinischenVerlaufsolcherKom-
plikationen auswirkt. Allerdings seien hier noch
weitere Untersuchungen nötig, um einen mög-
lichenZusammenhangzuprüfen.
bierungalledreiTageausgehendvon60mg/m2/
Tag vermutlich weniger eine Ausschleichphase als
eineVerlängerungderTherapiemitSteroiden.
Im Jahr 2012 erschien eine Cochrane-Analy-
se, die die bis dahin publizierten sieben Studien
zur Problematik einer NNRI als Folge der Gluco-
corticoidtherapie bei der ALL-Behandlung [3–9]
ausgewertet hat [10].Danachweist ein relevanter
Anteil der Patienten nach Beendigung der vier-
bis sechswöchigen Glucocorticoidtherapiephasen
eine supprimierteNNR-Funktion auf. EineWoche
nachTherapieendelagderAnteilbeidenmeisten
Untersuchungen bei deutlich über 50 Prozent, in
manchenStudiensogarbei100Prozent.Nachdrei
WochenschätztMörickedenAnteilauf50Prozent.
BeieinigenPatientenseiauchnochnachmehreren
MonateneineNNRInachgewiesenworden.
Klinische Relevanz der NNRI
Die Symptome einer NNRI wie Übelkeit, Erbre-
chen,Erschöpfungszuständeetc.werdenregelhaft
untereinerChemotherapiegesehen.„Eskanngut
sein,dassdieklinischeSymptomatikderNeben-
niereninsuffizienzimklinischenAlltagunterschätzt
BasalerCortisolspiegel
beiStressGlukokortikoidsupplementierung
undGlukokortikoidsubstitution
ohnestarkenklinischenVerdachtkeine
Glukokortikoidsupplementierung
abnormal normal
Verdacht auf Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren(HHN)-Achse
bei Patienten ohne akute Erkrankung
<5µg/dl
(138nmol/ l)
WahrscheinlichkeitCAI>59%
5–13µg/dl
(138–365nmol/ l)
WahrscheinlichkeitCAI40%
>13µg/dl
(365nmol/ l)
WahrscheinlichkeitCAI<5%
Low-dosis-ACTH-Test(30-Min.-Cortisol)
< 16µg/dl
(<440nmol/ l)
CAI100%
16–22µg/dl
(440–600nmol/ l)
CAI47%
>22µg/dl
(>600nmol/ l)
CAI0%
Insulintoleranztest(ITT)oder(nächtlicher)
Metyrapontest
5
NNR-InsuffizienzdieInformationandieEltern,dassdasKindgefähr-
detist,eineadrenaleKrisezubekommen,undsie
entsprechendvorzubereiten“,betonteBinder.
Esseizuwünschen,auchhierwarensichdieEn-
dokrinologeneinig,dassinStudiendastatsächliche
Ausmaßunddie klinischeRelevanzderNNRIbei
dieserPatientenpopulationuntersuchtwürde.
Schnittstelle Neonatologie und Endokrinologie
Wie hoch sind die Cortisolspiegel beim reifen
NeugeborenenundkönnendieseSpiegelalsRe-
ferenzwertegenutztwerden,umdasFrühgebore-
ne zubeurteilen?Prof.MatthiasHeckmann,Uni-
versitätsklinikum Greifswald, stellte hierzu Daten
unreiferFrühgeborener(<30SSW)vor:
• UnreifeFrühgeborene<30SSWhabenfünf-bis
zehnmalhöhereCortisolspiegelalsintrauterin.
• Es gibt keine Assoziation zwischen Erkran-
kungsschwereundCortisolspiegeln.
• HoheCortisolwerte zeigten keinenVorteil für
diePatienten,sondernsindmitschwerenHirn-
blutungenassoziiert.
• NiedrigereCortisolwerteeignensichnichtzur
VorhersageeinesschlechtenOutcomes.
• KrankeFrühgeborenehabenindererstenLe-
benswocheniedrigerebasaleundPoststimula-
tions-Cortisolwerte.
• Die„Defizienz“isttransient,wassich ineiner
adäquatenTestantwortimCRH-Testmit14Le-
benstagenzeigt.
UmdieCortisolproduktionüber24Stundenzuer-
mitteln,entwickeltenHeckmannundKollegenein
Verfahren, nicht invasiv über in Cellulosewindeln
gesammelten Urin mit Hilfe von Gaschromato-
grafie und Massenspektrometrie die Glucocorti-
coidmetabolitezubestimmen[12].Diesewurden
aufsummiert und so die Cortisolproduktion über
den Tag ermittelt. Bei der Untersuchung eines
möglichen Zusammenhanges zwischen Schwere-
gradder Erkrankung undderCortisolproduktion
zeigtesich,dassdieSchwerederErkrankungder
FrühgeborenenkeinenEinflussaufdieGeschwin-
digkeitdesAnstiegsoderdasMaximumderCor-
tisolproduktionsrate hatte [13]. Die Daten der
Kinderwarenzudemsehruneinheitlich,berichte-
Was sind die therapeutischen Konsequenzen?
DieFragederSubstitutionstherapiestandimMit-
telpunkt der anschließenden Diskussion: Sollten
alle Patienten ohne Testung der NNR-Funktion
odernurbeiNachweiseiner Insuffizienzsubstitu-
iertwerden?WielangesollteindiesenFällensub-
stituiert werden? Sollte vielleicht nur substituiert
werden,wenndiePatientenklinischauffälligsind
oderimmerdann,wenndiePatientenFieberoder
eine Infektion bekommen? Wenn ja, wie lange
solltemanindiesenFällensubstituieren?
WieMöricke berichtete, ist bekannt, dass es
bei der Substitutionstherapie mit Hydrocortison
zu einer Downregulation des Glucocorticoidre-
zeptors–auchaufdenALL-Blasten–kommt[11],
was sie möglicherweise weniger sensitiv für die
Glucocorticoidtherapiemachenkönnte.ImRezidiv
seiendieBlasten inderRegel resistenter alsbei
derErsterkrankung.Obmöglicherweiseeinekon-
tinuierlichniedrigdosierteHydrocortison-Substitu-
tionstherapiezueinerSelektionsteroidresistenter
Blasten und dadurch zu einer Verschlechterung
des Therapieergebnisses führt, ist eine aus ihrer
SichtbisheuteunbeantworteteFrage.
Breite Zustimmung fand die Forderung, dass
eineentsprechendeRisikoaufklärungderPatienten
beziehungsweiseFamilienerfolgenmüssemitEr-
halt eines Notfallausweises. Unwidersprochen
bliebauchderVorschlag,einemKindmitVirusin-
fektundSymptomeneinerNNRIHydrocortisonzu
gebenundnachAbklingenderSymptomatikdie
Behandlungwiederabzusetzen.
KontroversdagegenwurdederVorschlagdisku-
tiert, Hydrocortison niedrig dosiert prophylaktisch
zugeben.HierbestehedasRisiko,dassdieNNRI
durch die Substitutionsbehandlung noch prolon-
giertunddamitdasRisiko füreineadrenaleKrise
weiter erhöht werde. „Das zentrale Ziel der The-
rapiemussesjaseinzuverhindern,dassdasKind
aufgrund einer adrenalen Krise verstirbt“, sagte
Prof. Gerhard Binder, Universitätsklinik Tübingen.
Die präsentierten Daten geben aus seiner Sicht
keinenHinweisdarauf,dassesdenKindernwegen
derNNRIschlechtgehe,unddies,obwohlerdavon
ausgeht,dasstatsächlich100ProzentderPatienten
nachderGK-TherapiezunächsteineNNRIaufwei-
sen.„NichteinACTH-TestretteteinKind,sondern
6
NNR-InsuffizienzCorticosteroide bei respiratorischen Erkrankungen im Kindesalter
Das Haupteinsatzgebiet der Glucocorticoide in
derPneumologieistAsthmabronchiale,berichte-
tePDDr.ChristianVogelberg,Universitätsklinikum
Dresden,zuBeginnseinesVortrages.BeidenNe-
benwirkungenfokussierteVogelbergaufinhalative
Glucocorticoide.LokaleNebenwirkungenwieDy-
sphonie,Mundsoor,Karies,Husten,perioraleDer-
matitisundDurstgefühlsindbeiKinderndeutlich
selteneralsbeiErwachsenen,wofürVogelbergdie
häufigeingesetztenInhalationshilfen(Spacer)ver-
antwortlichmacht.
Im Hinblick auf die systemischen Nebenwir-
kungenbeiderAsthmatherapiebeiKindernlassen
sichbereitsbeiniedrigdosierterinhalativerStero-
idtherapie Effekte auf die HHN-Achse nachwei-
sen.IneinerfrühenArbeitvonLawetal.ausdem
Jahr1986wurdegezeigt,dassKindermitAsthma
bronchiale, die mit inhalativem Beclometason-
diproprionat BDP behandelt wurden, im Vergleich
zu nichtbehandeltenKinderndeutlichgeringere
Plasmacortisolkonzentrationen hatten [18]. Dabei
zeigtesicheinedirekteAssoziationzwischenDosis
undPlasmacortisolspiegel.
Die Nebenwirkungen fallen abhängig vom
eingesetzten Glucocorticoid unterschiedlich aus.
Vogelberg stellte hier beispielhaft eine Arbeit
vonKannistoetal.vor,die75KindermitAsthma
bronchiale randomisiert mit Fluticasonproprio-
nat,BudesonidoderCromoglicinsäurebehandelt
hatten [19]. Bereits nach viermonatiger Therapie
wareineWachstumsreduktionerkennbar,amaus-
geprägtesten in der Budesonidgruppe. Jedoch
auch unter Cromoglicinsäure war dasWachstum
eingeschränkt, was möglicherweise den Einfluss
der Erkrankung auf das Längenwachstum wider-
spiegelt.23ProzentderKinderzeigtenbeibeiden
Dosierungen einen auffälligen ACTH-Test, auch
hier wieder am ausgeprägtesten in der Budeso-
nidgruppe.UnterHochdosistherapiebeiPatienten
mit schweremAsthma zeigtenFluticasonproprio-
nat(750µg/Tag)undBeclometason(1500µg/Tag)
in einem Crossover-Design eine vergleichbare
Wirkung auf dieCortisolspiegel [20]. Bei beiden
Substanzen waren die Basalcortisolwerte bei bis
teHeckmann.SogabesdurchausKinder,diemit
niedrigen Cortisolproduktionsraten schwer krank
waren, während andere, ebenfalls schwer kranke
KindergroßeMengenCortisolproduzierten.
Bei den Kindern mit hohen Cortisolprodukti-
onsratentratensignifikanthäufigerHirnblutungen
auf. Wie Heckmann berichtete, waren der maxi-
male Krankheitsstress (erste Lebenswoche) und
die maximale Cortisolproduktion (zweite/dritte
Lebenswoche)zeitlichnichtgekoppelt.
Bei Frühgeborenen >30 SSW stellte sich die
Situationandersdar[14]:
• widersprüchliche Ergebnisse bei den Plasma-
cortisolwerten
• Assoziation von Krankheitsstress und Corti-
solproduktionsraten
• keine Dissoziation desmaximalen Krankheits-
stressesunddermaximalenCortisolproduktion
• insgesamt niedrigereCortisolwerte und -pro-
duktionsratenalsFG<30SSW
Zu reifenNeugeborenengibt es bisher nurweni-
ge Daten. In einer Untersuchung von Fernandez
lagen bei 56 Prozent der kranken beatmeten rei-
fenNeugeborenendiePlasmacortisolspiegelunter
15µg/lunddamituntereinemWert,deralsCutoff
fürschwerkrankeKinderdiskutiertwird[15].Sollte
indiesenFälleneineHydrocortisonsubstitutioner-
folgen? Hier ist Vorsicht geboten, betonte Heck-
mann, denn: Eine dauerhaft erhöhte Cortisolprä-
senzimGehirnhateinenungünstigenEinflussauf
die neurologische Entwicklung. So lässt sich bei-
spielsweisemiteinemGlucocorticoid-Rezeptorblo-
cker der zerebrale Schaden imHippocamus nach
Asphyxiereduzieren[16].UndauchdieDateneiner
UntersuchungvonFineretal.sprechengegeneine
Substitution [17]: Bei Frühgeborenen, die zur Be-
handlungeinerkatecholaminrefraktärenHypotension
Glucocorticoideerhaltenhatten,warendieInzidenz-
raten für intraventrikuläreHämorrhagien, periventri-
kuläreLeukomalazieundTodesfälle imVergleichzu
Frühgeborenen mit chronischer Lungenerkrankung
odersolchen,diekeineGlucocorticoideerhaltenhat-
ten,erhöht.AusdiesenGründenhältProf.M.Heck-
manneineGlucocorticoidtherapiebeiNeonatennur
bei endokrinologischen Erkrankungen für indiziert.
Eine Ausnahme bildet der Einzelfall mit katechola-
minrefraktärerarteriellerHypotension.
7
NNR-InsuffizienzFortsetzung Literatur
14.Grofer B et al.:Matura-tion of adrenal functiondetermined by urinaryglucocorticoid steroidexcretion rates in pre-term infants of morethan30weeksofgesta-tionalage.Neonatology.2010;98(2):200-205
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20. Fitzgerald D et al.: Flu-ticasonepropionate750micrograms/day versusbeclomethasone dipro-pionate 1500 micro-grams/day: comparisonof efficacy and adrenalfunction in paediatricasthma. Thorax. 1998;53(8):656-661
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deren Spiegel sich zwischen den Cutoff-Werten
befindenbeziehungsweisebeidenenderbehan-
delnde Arzt unsicher ist, empfiehlt Völkl einen
Low-dose-ACTH-Test, um erneut anhand der
Grenzwerte eine Zuordnung zu treffen. Nur bei
wenigen Patienten sei bei dieser Vorgehenswei-
sefürdieDiagnosestellungeinInsulintoleranztest
notwendig.AbschließendwiesVölklaufdieNot-
wendigkeiteinerengenZusammenarbeitzwischen
EndokrinologenunddemjeweiligenHormonlabor
hin.Dabeiseiesdurchaussinnvoll,sichdieRing-
versuche,AssaysundNormwertedesHormonla-
borsanzuschauen,umsichvonderZuverlässigkeit
derAssaysundBefundezuüberzeugen.
Literatur
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zu86ProzentunddieCortisolpeaksbeibiszu70
Prozent erniedrigt.AdrenaleKrisendurch inhala-
tiveSteroide(ICS)sindjedochseltenundwerden
eherkasuistischberichtet,betonteVogelberg.Bei
hohenICS-SteroidenisteineschrittweiseRedukti-
onerforderlich,zudemmüssenhierElternundPa-
tientenübermöglicheRisikeninformiertwerden.
Welche Rolle spielt der pädiatrische Endokrinologe?
Bei gutem Allgemeinzustand, normalen Elektro-
lyt-undGlukosewertensowieCortisol-,ACTH-und
ReninwertenimSerumamMorgenlässtsicheine
NNRIauchohneEinbeziehungeinesEndokrinolo-
genausschließen,erläutertePDDr.ThomasVölkl,
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen. Ab der
Notwendigkeit vonStimulationstests solltedage-
geneinEndokrinologebeteiligtwerden.
Völkl wies im Zusammenhang mit dem nied-
rigdosiertenACTH-Testdaraufhin,dassauchein
MikrogrammACTHimmernochzuhöherenCorti-
solspiegelnführt,alsphysiologischinderStressant-
wortnachHypoglykämieerzieltwerden.Vondaher
wirdderzeitdieIdeediskutiert,eineniedrigereDo-
sis–beispielsweise0,5µg/m2Körperoberfläche–
einzusetzen,umsodemInsulintoleranztestmitder
jahrzehntelang fest definierten Stressantwort am
nächstenzukommen.Bisherunbeantwortetbleibt
nachEinschätzungvonVölkldieFrage,obdieSen-
sitivität/SpezifitätdesniedrigdosiertenACTH-Tests
beiunterschiedlicherÄtiologieunterschiedlichist.
Der Endokrinologe machte darauf aufmerk-
sam,dassdieEinbeziehungvonDHEA(Dehydro-
epiandrosteron) und DHEAS (Dehydroepiandros-
teron-Sulfat)imACTH-Testdiskutiertwird[21].So
ließen sich Patienten identifizieren, deren Corti-
solspiegelimACTH-Testzwaradäquatansteigen,
derenDHEAS-Spiegel jedoch deutlich erniedrigt
sind.HierzuwirddasmolareVerhältnisvonCortisol
zuDHEAgebildet.WährendbeiGesundendieses
Verhältnis gleich bleibt, nimmt bei Patientenmit
NNRIdasmolareVerhältniszu.
Im Hinblick auf die Diagnose der Nebennie-
reninsuffizienz hält Völkl die Vorgehensweise für
sinnvoll,diebereitsvonRohrervorgestelltworden
war [2] (siehe Abbildung Seite 4). Für Patienten,
8
Abbildung 1: Mögliche Ziele einer
Add-on-Therapie zur Ver-besserung der Endgröße
bei Wachstumshormon-therapie
ÜberblicküberdenEinflussderFaktoren,dievondenChondrozytensezerniertwerden,aufZellfunktionund-invastionander
Wachstumsplatte.UnterderKontrollezirkulierenderHor-monesezernierenChondro-zytenWachstumsfaktoren,diedieProliferationundHypertrophiesteuern(diebeidenoberenAbschnitte),undaufdieZellenanderOssifikationsfront(untererAbschnitt).DieknorpeligenWachstumsplattenwerdenverbrauchtunddurchKno-chenersetzt,sodasssichdieEpiphysenfugenschließen.
Quelle:modifiziertnach[1]
Add-on-Therapien
Bietet die Add-on-Therapie mit Aromatasehem-
mern oder GnRH-Agonisten Vorteile bei Be-
handlungen mit rekombinantem Wachstumshor-
mon? In Form von Pro- und Contra-Referaten
wurden die unterschiedlichen Positionen hierzu
vorgetragen. Die Referenten waren von der
wissenschaftlichen Leitung gebeten worden,
die jeweilige Position zu vertreten und die ent-
sprechenden klinischen Daten zu präsentieren,
um so fokussiert eine Übersicht über die Argu-
mente für und wider Add-on-Therapien zu be-
kommen und anschließend zu diskutieren.
Das Prinzip von Add-on-Therapien bei der Behandlung mit rekombi-nantem Wachstumshormon
In ihrem Einführungsvortrag machte Dr. Corinna
Grasemann, Universitätsklinikum Essen, deutlich,
dass bei der Behandlung von Wachstumsstö-
rungenganz verschiedenePatientengruppenmit
sehrunterschiedlichenUrsachenihrerWachstums-
störungbehandeltwerden.Letztendlichließensie
sich jedoch in zwei große Gruppen unterteilen:
ZumeinendieKinder,dieimfrühenKindesalter–
Kleinkind-oderfrühesSchulkindalter–vorgestellt
werdenundbeidenennochgenügendZeitbleibt,
beiBedarfeineTherapieeinzuleiten.Ganzanders
istdieSituationbeiPatienten,diemitBeginnoder
im Verlauf der Pubertät vorgestellt werden und
beidenenwenigZeitbleibt,indererfolgreichmit
Wachstumshormon(growthhormone,GH)behan-
deltwerdenkann.
Grasemann erläuterte die morphologischen
BesonderheitenderWachstumsfugeundwiesich
über das Hypertrophieren der Chondrozyten –
Zielzellen einerWachstumshormontherapie – die
Epiphysenfugen schließen und damit weiteres
Wachstumnichtmehrmöglich ist.DasÖstrogen
spieltbeidiesemProzessdieentscheidendeRolle,
indemesaufdieChondrozytenderProliferations-
zonewirktundzueinervollständigenOssifikation
führt.Allerdingserschöpft sichauchohneÖstro-
genwirkung irgendwann die Chondrozytenpro-
liferation,wie dies bei Patientenmit Aromatase-
mangelzusehenist.OffenbarführtdasÖstrogen
zueinerschnellerenAusreifung.Diesgiltauchfür
Jungen:„DasVoranschreitenderSkelettreifungli-
Pro und Contra von Add-on-Therapien bei der Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon
9
Add-on-Therapienliegensollte.AllerdingswardieDrop-out-Ratein
derStudiesehrhoch.Nurvon28derursprünglich
eingeschlossenen52JungenkonntendieDreijah-
resdatenanalysiertwerden.
HerostelltezweiStudienvor,indenenLetrozol
eingesetztwordenwar.IneinerStudievonWick-
manetal.erhielten23Jungenmitkonstitutioneller
Entwicklungsverzögerung (CDGP, constitutional
delayingrowthandpuberty)entweder2,5mgLe-
trozolproTagoderPlaceboübereinJahrundin
denerstensechsBehandlungsmonatenzusätzlich
niedrigdosiertesTestosteron[3].Jungen,diesich
keiner Behandlung unterziehen wollten, wurden
als Kontrollgruppe mitgeführt. Letrozol hemmte
wirksam dieÖstrogensynthese und führte zu ei-
nerverzögertenKnochenreifung.Dieprospektive
EndgrößenahminderLetrozolgruppeumimMit-
tel 5,1 cm zu und blieb in der Testosteron- und
Kontrollgruppeunverändert.
In einer eigenen Untersuchung hatten Hero
undKollegen31Jungen imAlterzwischenneun
und 14,5 Jahren mit idiopathischem Kleinwuchs
(ISS, idiopathic short stature) behandelt. Sie er-
hielten randomisiert entweder 2,5 mg Letrozol
pro Tag oder Placebo über einen Zeitraum von
zweiJahren [4].DieprospektiveEndgrößenahm
inderLetrozolgruppenachzweiBehandlungsjah-
mitiertletztlichdieErfolgsratenderGH-Therapie“,
sagteGrasemann.
Potenzielle Angriffspunkte einer Add-on-The-
rapievonWachstumsstörungensindinderAbbil-
dungaufSeite8dargestellt.
DieSexualsteroidesindjedochnichtnurdafür
verantwortlich,dass sich imFall vonWachstums-
störungen früher als gewünscht die Epiphysen
schließen, sondern auch dafür, dass im Verlauf
derPubertätdiepeakbonemass–dasMaximum
derKnochenmineraldichte–akquiriertwird.„Ver-
lierenwirindiesemBereichauchnurfünfProzent
der peak bonemass, dannwird dieses Individu-
umzehnJahrefrühereineKnochendichtehaben,
die fürosteoporotischeFrakturenprädisponiert“,
betonte Grasemann. „Alle Therapien, die in die
Wechselwirkung der Steroide mit den Knochen
eingreifen, sollten daher auch dahingehend un-
tersucht werden, ob die Knochendichte noch zu
einemspäterenZeitpunktentsprechendzunimmt
oderobwirPatientendemRisikoaussetzen,früh-
zeitiganeinerOsteoporosezuerkranken.“
Pro Aromatasehemmer
Dr. Matti Hero, University of Helsinki, Finnland,
fokussierte in seinem Vortrag auf Drittgenerati-
on-Aromatasehemmer. In einer Untersuchung
vonMaurasetal.hattenJungen,diemindestens
bereitssechsMonatemitWachstumshormonbe-
handeltwordenwaren,sichbereitsinderPubertät
befanden und ein Knochenalter von<16 Jahren
aufwiesen, randomisiertübereinenZeitraumvon
drei Jahren entweder 1mg Anastrozol pro Tag
oderPlaceboerhalten[2].DasKnochenalternahm
inderAnastrozolgruppe imVergleichzuPlacebo
signifikantwenigerzu(+1,9/+2,7Jahrenachzwei
Behandlungsjahren, +2,5/+4,1 Jahre nach drei
Behandlungsjahren). Die prospektive Endgröße
nahm in der Anastrozolgruppe um 4,5 cm (nach
zwei Behandlungsjahren) bzw. 6,7 cm (nach drei
Jahren)zu.DieentsprechendenZunahmeninder
Placebogruppe betrugen 1,1 und 1,0 cm. Auf-
grund des bereits fortgeschrittenen Knochenal-
tersderJungenbeiStudienbeginn(imMittel15,9
Jahre)gehtHerodavonaus,dassdieprospektive
EndgrößeinderNähedertatsächlichenEndgröße
Fazit Pro-Aromatasehemmer – Dr. Hero
• Die Studien zeigen Vorteile durch die Behand-lung mit Aromatasehemmern. Die Knochenrei-fungwirdverzögert.
• DieprospektiveEndgrößenimmtzu;beiJungenmitISS,CDGPundGHDum5,1–6,7cmnacheinbisdreiBehandlungsjahren.
• Im Vergleich zu GnRH-Analoga erlauben Aro-matasehemmerdasFortschreitenderPubertäts-entwicklung, dieWachstumsgeschwindigkeit isthöher,derEffektaufdieKnochenmassenzunah-megeringerunddieWirkungaufdieKörperzu-sammensetzungpositiv.
• Die Hemmung der Aromatase scheint zu einergrößeren Endgröße zu führen, allerdings sindwenigErwachsenendatenverfügbar.
• VermutlichisteineBehandlungbiszueinemsehrspätenPubertätsstadiumerforderlich.
• Derzeit solltedieseBehandlungalsexperimen-tell betrachtet werden, klinische Studien sindnotwendig,umhiermehr Informationen zube-kommen.
10
Add-on-Therapien177,1cminderLetrozolgruppe)hin.Weiterstell-
teerDatenzuJungenmit idiopathischemKlein-
wuchsauseinerUntersuchungvor, indersowohl
Jungen mit idiopathischem Kleinwuchs (ISS) als
auch mit konstitutioneller Entwicklungsverzöge-
rung(CDGP)teilgenommenhatten[4,8].DieJun-
genwarenübereinenZeitraumvon24Monaten
mit Letrozol oder Placebo behandelt worden. In
beiden Studien hatte sich zwar die prospektive
Endgröße durch die Letrozolbehandlung im Ver-
gleich zur prospektiven Endgröße vor Behand-
lungsbeginnverbessert–inderCDGP-Studiewar
18 Monate nach Studienbeginn die prospektive
mittlere Endgröße um 8,5 cm größer als in der
Placebogruppe(nachKorrekturaufgrunddesBias
5,1cm). Tatsächlich lag die near final height je-
dochmit175,8cmunterhalbderZielgröße.Ähn-
lich stelltees sich inder ISS-Studiedar:Hier lag
dieprospektiveEndgröße in der Letrozolgruppe
mit172,8cmnachzweiBehandlungsjahren5,9cm
oberhalb der Placebogruppe. Die mittlere near
finalheightinderLetrozolgruppebetrugschließ-
lichjedochnur159,1cmundbliebdamitdeutlich
unterderZielgrößevon175,6cmundsogarunter
derPlacebogruppemitimMittel161,1cm.
Warum lagen die im Verlauf der Behandlung
errechnetenprospektivenEndgrößensodeutlich
unter den Near-final-height- beziehungsweise
Endgrößendaten?Binderwiesdaraufhin,dassdie
Vorhersage der Endgröße nach Bayley und Pin-
neauaufBasisderDatenvonnur89Jungender
BerkelyGrowthStudystammen.InihremOriginal-
artikelvon1952hattenBayleyundPinneaudarauf
hingewiesen,dassKinder,dieinihrerEntwicklung
mehralszweiJahreretardiertsind,geringereEnd-
größen erreichenwerden, als es der Prädikation
entspricht [9]. „UmsoausgeprägterdieRetardie-
rung,umsowenigerAussagekrafthatdiePrädikti-
on,undumsojüngerdiePatienten,umsoschlech-
terdiePrädiktion“,erklärteBinder.
DiebisherigenDatenrechtfertigenausBinders
SichtderzeitnichtdieBehandlungmitLetrozolbei
idiopathischem Kleinwuchs. Die Therapie sollte
ausschließlichaufklinischeStudienbeschränktsein
undhiersolltebiszueinemAltervonetwa20Jah-
rentherapiertwerden,umeinenmöglichenWachs-
tumszugewinnauchtatsächlichzurealisieren.
renimMittelum5,9cmzu,inderPlacebogruppe
gabeskeineVeränderung.Allerdings,berichtete
Hero,gingdieserZugewinn späterwieder verlo-
ren–sechsJahrenachBehandlungsbeginngabes
keinensignifikantenUnterschiedmehrindenbei-
denGruppen.Die Patienten hatten bei Behand-
lungsbeginneinmittleresKnochenaltervonneun
Jahren. Hero vermutet, dass der Zeitraum nach
der Behandlung bis zum Erreichen der Endgrö-
ße zu lang war, sodass derWachstumszugewinn
wiederverlorenging.HerofassteaufBasisdieser
undweitererDatenzumEinflussvonDrittgenera-
tion-AromatasehemmernaufKnochenreifungund
prospektive Endgröße seine Position zusammen
(sieheKastenSeite9).
Contra Aromatasehemmer
WelcheAuswirkungenhateinedauerhafteBlocka-
debeziehungsweiseeinFehlenderAromataseauf
dasWachstum?Prof.GerhardBinder,Universitäts-
klinikumTübingen,stelltehierzudieDatenzweier
publizierterFällevonhochwüchsigenMännernvor,
dieaufgrundvonMutationenimCYP19-Genkeine
funktionsfähige Aromatase aufweisen [5,6]. Wie
Bindererläuterte,wardasWachstumbiszueinem
Altervon18Jahrennichtbeschleunigt.Zudiesem
ZeitpunkthattendieBetroffeneninetwaihrege-
netische Zielgröße erreicht. Der Hochwuchs ent-
standerstnachdemAltervon20Jahrendurchdas
Fehlen des Epiphysenschlusses. Diese Situation
istnachAussagenvonBindereinerlebenslangen
BehandlungmitAromatasehemmernvergleichbar.
FührtdieZunahmederprospektivenEndgrö-
ßedurchdieBehandlungmitAromatasehemmern
tatsächlichzueinerZunahmederEndgröße?Am
BeispielderzweivonHeroschonzitiertenStudien
gingBinderdieserFragenach. Ineinerrandomi-
siertenkontrolliertenStudiewaren23Jungenmit
konstitutionellerEntwicklungsverzögerung(CDGP)
mit einem mittleren Alter von 15,9 Jahren und
retardiertem Knochenalter über einen Zeitraum
von zwölfMonatenmit Testosteron und Letrozol
oderTestosteronundPlacebobehandeltworden
[3,7].BinderwiesaufdenzufälligenBiasdesRan-
domisierungsergebnisses (prospektive Endgröße
vonimMittel173,7cminderPlacebogruppeund
11
Add-on-TherapienWachstumshormonmangel randomisiert mit GH
(33µg/kg/Tag)oderGHplusLeuprorelinbehan-
deltworden [12].WährenddasKnochenalterbei
GH-MonotherapieindendreiBehandlungsjahren
um4,2Jahrezunahm,betrugdieZunahmebeider
Kombinationsbehandlungnur1,5Jahre.DerNear-
final-height-SDSbetrugfürdieGruppemitKom-
binationsbehandlung–1,3SDS,fürdieGH-Mono-
therapiegruppedagegen–2,7SDS.DerZugewinn
in der Kombinationsbehandlungsgruppe, ausge-
hendvoneinemmassivenKleinwuchsmit–4 SDS,
war2,7 SDS,inderGH-Gruppe1,3 SDS.Allerdings
wurde dieser Zugewinn auf Kosten einer sehr
spätenPubertäteingefahren.DieAuswertungder
DatenausderDutchGrowthFoundationmitge-
matchtenKontrollen führtezudemSchluss,dass
die zusätzliche Behandlung mit GnRH zu einer
GH-Behandlung beiGH-Mangel und Kleinwuchs
mitPubertätsbeginneinemZugewinnvoneinem
SD-Score – gleichbedeutendmit etwa sechs bis
siebenZentimetern–entspricht[13].
AGS
Zu AGS stellte Partsch eine Studie vor, in der
AGS-PatientenübereinenZeitraumvonzweiJah-
renmit42µg/kg/TagGHund300µg/kgLeupro-
relin (Depot) behandelt worden waren [14]. Der
VergleicherfolgteallerdingsmithistorischenKon-
trollen. Das Körperhöhendefizit sank im Verlauf
derStudiebeidenbehandeltenPatientenumelf
ZentimeterundbrachtediePatientenindieNähe
derZielgröße.
SGA
ZuSGAstelltePartsch zweiStudienvor.Einehol-
ländischeStudie,indiesowohlSGA-Kinderalsauch
ISS-Kinder eingeschlossen waren (insgesamt 34,
mittleresAlterbeiStudienbeginn11,4JahreMäd-
chen, 12,2 Jahre Jungen), ermittelte nach einer
dreijährigen Therapiedauer (4IUGH/m2/Tag plus
3,75mg/28 Tage Triptorelin) für die Mädchen ei-
nenZugewinnderprospektivenEndgrößevonacht
Zentimetern, für die Jungen einen Zugewinn von
10,4cm[15].Partschwiesallerdingsdaraufhin,dass
es sich hier nicht umEndgrößen handelte und die
Frageunbeantwortetbliebe,wievieldiePatientenbis
zumErreichenderEndgrößewiederverlorenhaben.
Pro GnRH-Agonisten
Kannmanbei einemKindmit einerWachstums-
störung oder einer niedrigen prognostizierten
EndlängeunterBehandlungmitWachstumdurch
Add-on-Therapie mit einem GnRH(Gonadotro-
pin-releasing hormone)-Agonisten die Endlänge
verbessern? Prof. Carl-Joachim Partsch, Endokri-
nologikumHamburg,ginganhandverschiedener
StudiendieserFragenach.
Idiopathischer Kleinwuchs (ISS)
In einer Untersuchung von Pasquino et al. wur-
den jeweils zwölf Mädchen mit idiopathischem
Kleinwuchs und beginnender Pubertät entweder
mitGHundGnRH-Analogon(mittleresAlter10,2
Jahre)oderGHallein (mittleresAlter10,7Jahre)
behandelt [10]. DieMädchenmit Add-on-Thera-
pielagenimMittel3,6cmüberderprospektiven
Endgröße,währenddiePatientinnen,dienurGH
bekommenhatten,imMittel4,1cmunterhalbder
prospektiven Endgrößen blieben.Der Pubertäts-
wachstumsschubreichtdemnachnichtaus,sodass
diePatientinnentrotzrelativlangerTherapiedauer
(imMittel4,9Jahre)unterderZielgrößebleiben,
schlussfolgertePartsch.
Ineinerweiteren ISS-Studieerhielten32Pati-
entenmitTanner-Stadium2–3undKnochenalter
<12JahrefürMädchenund<13JahrefürJungen
randomisiert entweder GH (50 µg/kg/Tag) und
Decapeptyl (3,75mg/Monat, n=17) oder keine
Behandlung(n=15)[11].DieunbehandeltenPati-
entenzeigtenimStudienverlaufdieTendenz,noch
zusätzlich gegenüber der prospektiven Endlänge
zuverlieren.InderGruppemitderKombinations-
behandlunghattesichdieprospektiveEndlängein
dendreiBehandlungsjahrenumzehnZentimeter
verbessert,dochgingdanachetwadieHälftewie-
derverloren,wasPartschmitdergeringenThera-
piedauererklärte.Dennocherreichten53Prozent
derbehandeltenPatientendenZielgrößenbereich
und75ProzenteineEndgröße,dieoberhalbder
initialenprospektivenEndgrößelag.
Wachstumshormonmangel
In einer Untersuchung von Meriq et al. waren
21Kinder imAltervon imMittel14,3Jahrenmit
12
Add-on-TherapienPartsch sprach sich für eineAdd-on-Therapie
beiallenvorgestelltenIndikationenaus,allerdings
mitderEinschränkung,dassdieStudienlagenicht
gut sei, nicht alles randomisierte Studienwaren,
dieFallzahlenmeistkleinunddieTherapiedauer
nichtoptimal.„NatürlichmusseigentlichdasZiel
einerWachstumstherapiesein,vorallemdasprä-
pubertäre Wachstum zu optimieren, aber wenn
dieSituationdiesnichterlaubt,dannscheintdiese
Therapiedochbeivielenzunutzen.“
Contra GnRH-Agonisten
WiePDDr. SabineHeger, Kinder- und Jugend-
krankenhaus auf derBult,Hannover, berichtete,
werden lautDatenbankanalysenderzeit1,9Pro-
zent der Kinder mit einer Add-on-Therapie mit
GnRH-Analogabehandeltunddamiteinedurch-
aus nennenswerte Anzahl. Heger richtete bei
ihrem Vortrag ihr Augenmerk auf die Endlänge
und das Delta der Endlänge zur Zielgröße. La-
gendieDatennicht vor, ermittelte siedasDel-
ta near adult height zur prospektiven Endlänge
beiTherapiebeginn.HegerstellteeineReihevon
Studiendaten von Patientenmit idiopathischem
Wachstumshormonmangel,idiopathischemKlein-
wuchs,SGA,früherbisnormalerPubertätundidi-
opathischerzentralerPubertaspraecoxsowiedie
Ergebnisse der Kombinationsbehandlung nach
Hirntumor/Leukämievor [20–26] (sieheTabelle
aufSeite13).
Nur ineinemTeilderStudien lagendieEnd-
längenvor,ebensowardiegenetischeZielgröße
nicht in allen Studien bekannt. Die Studien un-
terschiedensichzudemimAlterbeiTherapiebe-
ginn, inderTherapiedauerund inderFrage,ob
Mädchen und Jungen getrennt oder zusammen
betrachtetwurden.
Heger fasste die Analyse ihrerDaten folgen-
dermaßenzusammen:
• Bei einem GH-Mangel und normaler Puber-
tätzeigengroßeStudienkeinenBenefiteiner
Add-on-Therapie,dieDatenkleinererStudien
hierzusindwidersprüchlich.
• Idiopathischer Kleinwuchs (ISS) und normale
Pubertät: Die vorliegenden kleinen Studien
sindvondenBefundenwidersprüchlich.
In einer weiteren Studie mit SGA-Patienten
wurde bei einem Teil der Patienten, die bei Pu-
bertätsbeginnkleinerals140cmgroßwaren,eine
Add-on-Therapie über zwei Jahre durchgeführt
[16]. Bei den Jungen betrug der Zugewinn über
zwei JahregegenüberderGH-Therapie0,9 SDS,
bei den Mädchen war der Zugewinn gering
(0,2 SDS).AuchhierwiesPartschaufdiegeringe
Behandlungsdauer hin und forderte, dass eine
solcheTherapiebiszumErreichenderEndgröße
fortgesetztwerdenmüsse.
SHOX-Defizienz
Ogata et al. haben gezeigt, dass durch die
Add-on-TherapiemitdemGnRH-Analogonzusätz-
lichzuGHdieWachstumsdauerverlängertwerden
kannundeinAufholwachstumzuerkennenist[17].
In einer weiteren Studie nahm bei vier von fünf
PatientendurchdieKombinationsbehandlungder
Körperhöhen-SDSdeutlich zu,währenddieKon-
trollgruppe allein schon inder Pubertät nocher-
heblichverlor[18].
GHRH-Rezeptormutation
EinephänomenaleWirkunghattedieAdd-on-The-
rapie bei zwei Geschwistern mit GHRH-Rezeptor-
mutation [19].DieKinderwarenbeiBehandlungs-
beginnbereits16(Junge)und14,9(Mädchen)Jahre
alt und wiesen einen Körperhöhen-SDS von –5,1
und –7,3 auf. Sie erhieltenGH in einer niedrigen
Dosis von 25 µg/kg/Tag und Triptorelin in einer
Dosierungvon3,75mg/28Tage.TrotzeinerThe-
rapiedauervonnur2,5bzw.dreiJahrenerreichten
sieEndlängenimBereichdesdrittenPerzentilsmit
einemKörperhöhenzuwachsvon24bzw.28,2cm.
Add on bei welchen Patienten? PRO
• IdiopathischerKleinwuchs,Knochenalternormal,pubertärPRO
• GH-Mangel–mitKleinwuchsbeiPubertätsbe-ginnPRO
• GH-Mangel–mitniedrigerprospektiverEndlän-gePRO
• AGS(AdrenogenitalesSyndrom)PRO
• SGA(SmallforGestationalAge)PRO
• SHOX-DefizienzPRO
• GHRH-R-Mutation(n=2)PRO
13
Add-on-Therapien
Tabelle:Von PD Dr. Sabine Heger vorgestellte Studien zur
Frage der Wirksamkeit der Add-on-Therapie GH und
GnRHa
ZG=ZielgrößePEL=prospektiveEndlänge
L=KörperlängeEL=Endlänge
GH=GrowthHormoneGH-M=GH-Mangel
CPP=zentralePubertaspraecox
Quelle:[20–26]
Diskussion
Ausführlich wurde darüber debattiert, wie lan-
ge – sofern die Entscheidung dafür fällt – eine
Add-on-Therapiedurchgeführtwerden sollte. Er-
neutbetontePartsch,dassdieTherapiedauerso
gewähltwerdensollte,dassnachMöglichkeitder
Zugewinn an prospektiver Endgröße nicht nach
Therapieendeverlorenwird.Wieerweitererläu-
terte, verlieren aufgrund der Grunderkrankung
viele Patientengruppen im Verlauf der Pubertät
weiteranWachstumspotenz.Daherstimmeindie-
sen Fällen die prospektive Endlänge nicht, dies
müsseimmerberücksichtigtwerden.
• Zentrale Pubertas praecox und Kleinwuchs:
Hier scheinendiePatientenmiteinerKombi-
nationsbehandlungeinenBenefitzuhaben.
• Ein Negativpunkt einer Kombinationsbehand-
lungistdiesignifikantreduzierteKnochendichte.
„Dasbedeutet:Wirhabenkeinesignifikantverbes-
serteEndlänge,wirhabeneineunnötigschmerz-
hafte Therapie mit zusätzlichen Therapiekon-
trollen, wir haben eine signifikant verminderte
KnochendichteundkeinenpsychosozialenVorteil,
sonderneineherschlechteresWohlbefindenunter
derKombinationsbehandlung.“AusdiesenGrün-
densprachsichHegergegeneineAdd-on-Thera-
piemitGnRH-Agonistenaus.
Outcome-Kombitherapie bei GH-Mangel und normaler PubertätUrsache der
Wachstumsstörung Δ Endgröße–Zielgröße
GH-Mangel Jungen Mädchen
GH allein (n) GH und GnRHa (n) GH allein (n) GH und GnRHa (n)
–0,9SDS(153) –1,4SDS(194) –1,1SDS(194) –1,8SDS(62)
–0,22SDS(14) 0,7SDS(10)
–0,8SDS(9) –0,9SDS(9) –0,2SDS(14) –0,4SDS(14)
Jungen und Mädchen
–0,7SDS(10) –0,2SDS(7)
–0,99SDS(8) –0,18SDS(8)
Δ fast EL–PEL
1,8SDS(10) 0,6SDS(9)
Outcome-Kombitherapie bei Kleinwuchs und normaler PubertätΔ Endlänge–Zielgröße
Jungen Mädchen
GH allein (n) GH und GnRHa (n) GH allein (n) GH und GnRHa (n)
SGAundISS –9,7cm(5) –11,8cm(6) –12cm(10) –3,3cm(11)
ISS –4,1cm(12)ZGwar3,1cmhöher +3,6cm(12)
Δ PELStart–EL+1,6SDS(8)
Δ fast EL–PEL (J+M)
ISS +2,4SDS(12) +0,8SDS(20)
SHOXkeineTherapie–1,2SDS(5)ELSDS–2,4
–0,6SDS(5)ELSDS–1,7
GHRHR-Mutation
LStart–5,1SDSEL–1SDS
LStart–7,3SDSEL–1SDS
Outcome-Kombitherapie nach Leukämie/HirntumorΔ Endlänge–Zielgröße
GHundGnRHa(n)GH-MundCPP
GHallein(n)GH-MkeineCPP
GnRHaallein(n)CPPkeinGH-M
–0,6SDS(24J+M) –1,4SDS(24J+M) –0,2SDS(24J+M)
14
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Verlieren die Patienten durch die Kombinati-
onsbehandlung dauerhaft an Knochendichte? Es
wurdegefordert,dieKnochendichtefünfoderzehn
JahrenachTherapieendezuüberprüfen,dennes
wurdevonmehrerenDiskussionsteilnehmernver-
mutet, dass sich die Knochendichte nach Thera-
pieendewiedernormalisiert–vergleichbarderSi-
tuationbeiPubertaspraecox.Dortistsieebenfalls
unterTherapiegeringer,nachTherapieendewird
jedoch eine normale Knochendichte erworben.
Möglicherweise wird jedoch auch das Defizit an
Knochendichte überschätzt, denn wie Prof. Bin-
dererläuterte,weisengesundekleineKindereine
niedrigereKnochendichteauf alsgrößereKinder
gleichenAlters.Einigwarensichdieanwesenden
Endokrinologen,dassdieFrage,obesdurchdie
Add-on-Therapie mit GnRH-Agonisten dauerhaft
zueinerVerminderungderKnochendichtekommt,
dringendgeklärtwerdensollte.
Deutlich wurde in der Diskussion schließlich
auch,dassdieGabedesGnRH-Agonistenimprä-
pubertärenAlternichtsinnvollist,daindieserPha-
sedieKnochenreifungunverändertweitervoran-
schreitet.BremsenlässtsichdieKnochenalterung
erst mit elf, zwölf Jahren, vorher sei daher eine
Therapienichtsinnvoll.
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Aktuell T E R M I N E
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World Congress on Endocrinology►26.–28. August 2013, Raleigh, North Carolina, USA „Endocrinology-2013willbeaninno-vativeandinvigoratingInternationalcongressreflectingthedirectionofEndocrinologyinthe21stcentury(…)Thedifferenttracksarearrangedinaninterdisciplinarymannertoallowdelegatestoexploreissuesdirectlyconnectedtotheirownareasofwork.Thisalsoprovidesanopportunitytoengagewithotherprofessionalsfromawiderangeofdisciplines.”
www.omicsgroup.com/conferences/endocrinology-2013
37th Annual Meeting of the European Thyroid Association►7.–11. September 2013, Leiden,
Niederlande www.eta2013.org
109. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugend-medizin e.V. (DGKJ) ►12.–15. September 2013, Düsseldorf InverschiedenenFortbildungssemi-naren,PlenarsitzungenundSymposienwerdenunmittelbarePraxisbezügeunterBerücksichtigungneuesterwis-senschaftlicherErkenntnisseangebo-ten.EinbesonderesAnliegensinddenOrganisatorenfächerübergreifendeVeranstaltungenimInteresseeinergu-teninterdisziplinärenZusammenarbeit.DiedreiSchwerpunktthemenderVer-anstaltungsindPharmakotherapiebeiKindern,neuediagnostischeMethodensowieInfektiologieundImmunologie.
www.dgkj2013.de
9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology ►19.–22. September 2013, Mailand, Italien „ThisprestigiousoccasionwillreunitetheEuropeanSocietyforPaediatricEndocrinology(ESPE)withthePediatricEndocrineSociety(PES),AustralasianPaediatricEndocrineGroup(APEG),
AsiaPacificPaediatricEndocrineSocie-ty(APPES),AfricanSocietyforPaedi-atricandAdolescentEndocrinology(ASPAE),JapaneseSocietyforPediatricEndocrinology(JSPE),andtheSoci-edadeLatino-AmericanadeEndocri-nologiaPediátrica(SLEP).Themeofthemeetingis’PredictiveMedicinetoimprovethecareofchildren’,plenarylecturesincludeTheplenarylecturesincludeStemcell-derivedisletcellsfortransplantation,Preventionoftype1diabetesinchildren,Programmingeffectsofearlylifeadversity,Chronicinflammation,obesityandinsulinresi-stance,Long-termfollow-upofpatientswithDisordersofSexDevelopment,Dietarycausesofobesityepidemic,Newinsightsintothegeneticregulati-onofgrowthandEndocrinedisruptorsandtheireffectsonchildhealth.“
www.jointmeeting2013.org
Development, Diseases and Evolution of Endocrine Organs►10.–13. Oktober 2013, Mont sainte-Odile OTTROTT, Frankreich Topics:Adrenal/Hypertension,Thyroid,Diabetes/Insulin,Genetics/Genomics,Organogenesis,Pituitary,Reproducti-on-Female,Reproduction-Male
www.endo-society.org/custom_apps/Events/Event.cfm?EventID=1945
ISPAD 2013 – 39th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes►16.–19. Oktober 2013, Göteborg, Schweden „ISPADhasgrownsignificantly,andwearehappytoinvitenotonlypediat-ricdiabetologistsbutalsointernists,diabetesnurses,dietitiansaswellaspsychologists,socialworkersandotherinvolvedinthecareofpediatricdiabetesfromallpartsoftheworld.(…)Wewillhaveplenarysessions,symposia,oralandpostersessions,andworkshopsaddressingthecuttingedgescienceofpediatricdiabetescare.Thethemeofthe2013meetingwillbe’PediatricDiabetesinaLife-long
Perspective’,indicatingourambitiontocoverimportantthemesfromneonataldiabetestolong-termaspectsofthedisease.”
http://2013.ispad.org/2013/home
5. Intensivkurs Schilddrüsen-erkrankungen►2.–4. November 2012, Düsseldorf Wiss.Leitung: Prof.MatthiasSchott,Düsseldorf PDJoachimFeldkamp,Bielefeld OrganisationundInfo:EndoScience EndokrinologieServiceGmbH Tel.:+4991879742411 Fax:+4991879742471 E-Mail:[email protected]
XVI. Intensivkurs Klinische Endokrinologie ►6.–9. November 2013, Essen Wiss.Leitung: Prof.DagmarFührer,Essen Organisation:EndoScience EndokrinologieServiceGmbH Tel.:+4991879742411 Fax:+4991879742471 E-Mail:[email protected] www.endokrinologie.net/download/veranstaltungen2/13031401.pdf
17. Jahrestagung der Sektion Neuroendokrinologie zusammen mit der Sektion Molekulare und zelluläre Endokrinologie und back-to-back mit der Herbstsitzung der AG Hypophyse ►14.–15. November 2013, Göttingen Tagungspräsident:Prof.E.Fuchs www.endokrinologie.net/ veranstaltungen.php43. Jahrestagung der Sektion Schilddrüse der DGE ►29.–30. November 2013, Düsseldorf ThemaderTagung:Autoimmunität Organisation:EndoScience EndokrinologieServiceGmbH Tel.:+4991879742411 Fax:+4991879742471 E-Mail:[email protected]
FERRING NewsMolukulare Diagnostik in der EndokrinologieZuwachs in der FERRING-Bibliothek
Die„EndokrinologischeFunktionsdiagnostik“istseitJahreneinetabliertesNachschla-
gewerkvonFERRING.DieDiagnostik-ReiheistjetztumeinzweitesWerk,welchessich
dermolekularenDiagnostikwidmet,erweitertworden.DasHerausgeberteamlegtauf
dieSchnittstelledermolekularenDiagnostikundderHumangenetiksehrgroßenWert,
ummitdemKompendiumeineguteOrientierungshilfeundeinpraktischesNachschla-
gewerkanzubieten.
Erhältlich istdie„MolekulareDiagnostik inderEndokrinologie“über IhrenAnsprech-
partnervonFERRINGArzneimittelGmbH.
DieFERRING-BibliothekfindenSieauchdigital: ImApp-Storebzw.Googleplay steht
IhneneineAPPkostenloszurVerfügung,dieEingabe„FERRING“inderSuchfunktion
listet Ihnen die App, nach demDownloadenwerden noch Zugangsdaten abgefragt:
Benutzername:Ferring,Passwort:Zomacton,dannfindenSiedieFERRING-Bibliothek,
aktuellmitzwei„Regalen“:einmaldieSerie„EndokrinologischeTherapien“undzum
anderen„EndokrinologischeDiagnostik“.
Verleihung des Dietrich-Knorr-Preises 2013
ErneutwurdedervonFERRINGArzneimittelGmbHmit5000EurogeförderteDietrich-
Knorr-Preis imRahmenderDGE-Tagung inDüsseldorf verliehen.Ausgewähltwerden
ArbeitenderklinischenundexperimentellenEndokrinologieaufdemGebietderNeben-
nierenundderGonaden.DiesjährigerPreisträgeristDr.FrankTüttelmannvomInstitut
fürHumangenetik inMünster.DasThemaderausgezeichnetenArbeit lautet„Combi-
nedEffectsoftheVariantsFSHB–211G/TandFSHR2039A>GonMaleReproductive
Parameters”,publiziertimJClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintJuly12,
2012asdoi:10.1210/jc.2012-1761.
WirgratulierendemPreisträgerganzherzlich.
FERRING-Pen-Familie ist komplett!
Seit15.MaistehtIhnenundIhrenkleinenPatientenfürdieTherapiemitZOMACTON
4mgundZOMACTON10mg/mlderFERRINGPenalsAlternativezuunseremnadel-
freienZomajetVisionzurVerfügung.DieVerabreichungvonZOMACTON10mg/mlmit
demFERRINGPenbietetvielerleiVorteile.Einfaches,intuitivesHandlingisteinBeitrag
zueinermöglichenverbessertenCompliance.EbensoistdiefreieWahldesPatienten,
z.B.miteinemnadelfreienSystemzustartenundspäteraufeinNadelsystemumzustei-
gen,compliancefördernd.MitdemZuwachsistdie„Pen-Familie“komplett:Sowohlfür
die4mgalsauchfürdie10mg/mlgibtesdienadelfreieunddieNadel-Variante.