Pathophysiologie der Sepsis

Sylvia Knapp

Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien

Infektion, Sepsis & SIRS

Pathophysiologie der Sepsis

Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517

Wheeler, N Engl J Med 1999

Ausgangspunkt- primäre Infektion & Sepsis

Lokalisierte Infektion

Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’

Fulminante Sepsis

Systemische Entzündung erhöht die Mortalität

Kompensatorische Mechanismen

Anti-inflammatorische Zytokine (anti-TNF)

Gestörte bakterielle Clearance

Reduktion der systemischen Toxizität

Entzündungsmodulation bei Sepsis

Immunparalyse

Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen

Schädlich

Potentielle, pathopysiologische Anatzpunkte zur Beeinflussung der Sepsis

Coagulation system

Septic Shock

Complement

(e.g.C5a)

Bacteria

Early inflammatory Mediators (e.g. TNF, IL-1)

Late inflammatory Mediators (e.g. HMGB-1)

Innate immune cells

PRR (e.g. TLRs)

Wie beginnt die Immunantwort / Entzündung?

TLR4

TLR2CD14CD14 TLR5

TLR9TLR6

MyD88 IRAK

TRAF6

LPS

NFkBProinflammatorische Zytokine

Gram- BakterienGram+ Bakterien Viren

TLR1

TLR7

TLR3

TLR8

TLR10

Flagellin

dsRNA CpG

Imiquimod???

LTA

PGN

Lipopeptid

LAM

Zymosan

Toll-like Rezeptoren

Lipoprotein

Toll-like Rezeptor 2 (TLR2)

Zellwand Gram-positiver Bakterien

Peptidoglykan – TeichonsäureLipoteichonsäure

TLR2-blocking Antikörper reduziert die Entzündungsantwort gegen Gram+ Bakterien

controlLPS

Pam3CSK4

Bacillus subtilis

NF-B/p65 nuclear translocation

Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473

LPS: LipopolysaccharideLTA: Lipoteichoic Acid

Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132

Anti-TLR2 verbessert Überleben bei Gram+ septischem Schock

Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473

0.5 – 1mg T2.5-0.5h T2.5

+1h: T2.5

0.25mg T2.5

Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132

Wild type TLR2-/-

S. pneumoniae Pneumonie in TLR2-/-: Kein Einfluss auf Überleben

Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132

Lunge: Bakterien

6h 48h

Überleben

Acinetobacter Pneumonie: TLR2 hemmtbakterielle Clearance via reduziertem PMN Einstrom

Knapp et al. AJRCCM 2006

3

4

5

6

7

8

9

*

* 4h 24h 44h

log

CF

U/m

l lu

ng

Wt TLR2-/-0

7000

14000

21000

28000

35000

*

MIP

-2 p

g/m

l lu

ng

Wt TLR2 -/-0

5

10

15

20

25

*

MP

O g

/ml

lun

g

Wt TLR2-/-

Lokalisierte Infektion

Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’

Fulminante Sepsis

Systemische Entzündung erhöht die Mortalität

Kompensatorische Mechanismen

Anti-TLR2

Kein Einfluss auf bakterielle Clearance

Reduktion der systemischen Toxizität

Entzündungsmodulation via TLR2

Immunparalyse

Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen

Kein Einfluss

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) und Sepsis

Levi. NEJM 1999; 341:586

Konsequenz der DIC

Levi M. NEJM 1999; 341:586

Tissue factor/VIIa

Tissue factor/VIIa

VIIIa IXa

Va Xa

Thrombin

FibrinHemmt die Gerinnung

APC

TAFI

PAI-1

Profibrinolytisch

Angriffspunkte von aktiviertem Protein C

Inhibiert ‘rolling’

Inhibition der TNF Produktion APC

Long-term survival – APACHE II score

Angus DL et al. Crit Care Med 2004, 32:2199

33.8%

45.6%

P=.001

n.s.

52.1%

41.3%

P=.002

n.s.

Significantly improved hospital survivalNo difference in long-term survival

Significantly improved long-term survival when APACHEII >25 at baseline

Treatment effect depends on severity of illness

Rh APC improves outcome in Severe Community Acquired Pneumonia (CAP)

Laterre et al. Crit Care Med, 2005; 33:952

35,6% mit severe CAP

68.2%

61.2%

80%

67.1%% s

urv

iva

l

Thrombomodulin (und damit aPC) hat keinen Einfluss auf Pneumokokken- oder Klebsiellen-Pneumonie

Rijneveld, A. W. et al. Blood 2004;103:1702

S. pneumoniae Klebsiella

Thrombomodulin (TM): membrane protein that forms complexes with thrombinThrombin-TM complex converts Protein C to activated Protein C (facilitated by EPCR)TM and EPCR

Verschiedene Erreger …. Sepsis

Feezor et al. Clin Inf Dis 2005, 41: S427

Genexpression bei Gram+ bzw. Gram- Infektion

Zytokin-Dynamik bei Endotoxämie

0 1 2 3 4 6 8 9

0

1000

2000

3000

4000

5000

IL-10TNFIL-6IL-8

0

200

400

600

800

time (h) after LPS iv

pg/m

lpg/m

l IL-10

4ng/kg LPS i.v.

Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032

Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie

Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie

Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032

www.gluegrant.org

Pseudomonas (nosokomial)

S. aureus

Pseudomonas (CF)

E. coli

Pro-inflammatorische Mediatoren

An

ti-in

flam

ma

toris

che

Me

dia

tore

n

Zukunft: Individualisierte, Patienten-bezogene Diagnose & Therapie

• 1. “Bedside tests”– Infektion oder SIRS?– Phase: Hyper- or Hypoinflammation?– Erreger?– Grunderkrankung?

• 2. Anti- or pro-inflammatorische Therapie?