Pathophysiologie des Schmerzes

Pörtschach, 25. Juni 12H.O. Handwerker

Transduktion

ErregungsbildungKonduktion Transmission

Struktur und Funktion des peripheren nozizeptiven Systems 

Zentrale Verarbeitung

Nicht der äußere Reiz oder die Art der neuronalen Erregung bestimmt die Qualität der Wahrnehmung, sondern die Eigenart oder Spezifität des gereiztenSinnesorgans.

1825: Gesetz der spezifischen Sinnesenergien

Licht

Ton

Vibration

Geruch

Photorezeptor

Haarzelle

Pacini‐Körperchen

Riechzelle

Johannes P.  Müller1801­1858Anatom

In einem Haar finden300 C­Fasern Platz

1929: Einteilung der afferenten Nervenfasern

• Erstmalige Beschreibung der sehr langsam leitenden C‐Fasern.

• Die Leitungsgeschwindigkeit der primären Afferenz hängt von der Faserdickeund dem Myelinisierungsgrad ab.

Herbert Gasser1888­1963

Nobelpreis 1944

Joseph Erlanger1874­1965

Temperaturempfindlichkeit verschiedener TRP­Kanälevon schmerzhaft kalt bis schmerzhaft heiß

Ajay Dhaka, Veena Viswanath, and Ardem Patapoutian (2006) TRP Ion Channels and Temperature Sensation. Annu Rev Neurosci.29:135­61.

199720022003

Patch­Clamp­Technik

Transient Receptor Potential Channels

• IntegratorenkooperativeWirkungverschiedenerSubstanzen

Integration: Keine klassische Unterscheidung von Aktivator und modulator!

inw

ard

curr

ent

20 30 40 50°C

0

1

2

3

10 nM bradykinin

30

34

38

42

-log [bradykinin]-12 -10 -8 -6Th

resh

old

in °

C

adaptiert von Sugiura, 2002, J.Neurophysiol

Temperaturaktiviertbradykininsensitiviert

- Temperaturaktiviert

- Bradykininactiviert

TRPV1 und TRPA1 sind „polymodale“Rezeptormoleküle

TRPA1

SenfölZimtölMentholTHC (Cannabis)AllicinCarvacrol (Oregano)

TränengasAcroleinTNBS

FormalinMethylglyoxalEntzündungsmediatoren4-Hydroxynonenal

NSAIDsMorphinClotrimazolNifedipin2-APB

Kälte?

TRPV1

CapsaicinKampferEthanolAllicin (Knoblauch)ProtonenGadolinium

Morphin2-APB

EicosanoideEntzündungsmediatorenAnandamid

Hitze

Nociceptor modulation

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

K+

V

1R

NaCa

+++

V

1RV

1R

NaCa

+++

NaCa

+++

NaCa

+++

caps H+

...TRP…

AC

DAG IP3

PKC Ca+++ ++ +

ATPcAMP

PKA

PGE 2

EP3

BK

B2

• G-protein coupledreceptors

• Second messengerpathways:

• PKC, PKA and Ca++

• Phosphorylation andsensitization of channelprotiens

Hitzestrahlung

Nach Irritation der Haut mit Senföl

Akuter Schmerz• Reizung von Nociceptoren• Sensibilisierung von Nocizeptoren

Chronischer SchmerzPeriphere Neuropathien

(Beispiel: Diabetische Polyneuropathie)Zentralnervöse Reorganisation

(Beispiel: Fibromyalgie? CRPS?)Chronifizierung von Entzündungsschmerzen

(Arthrose, cronische Arthritis)

Neuropathic Pain

Spontaneous Pain• burning pain• shooting pain attacks

Evoked pain:• Hyperalgesia• Allodynia

Zoster neuralgia

mechan.-dyn. Allodyny

pin-prick Hyperalgesy

Häufigste Ursachen:- Diabetes- Zoster- Lumbalgie, Discushernie- Carpaltunnelsyndrom

Neuropathische Schmerzen

neurotrope Virenmetabolisch

mech / entzündlich

Was passiert, wenn afferente Nervenfasern geschädigt werden?

terminal

cell body

spinal cord

receptor molecules

axon

central terminals

Centralneuron

nociceptorunit

tissue

Schedule of a nociceptor

Henry Stewart Talks - 2008

Abnormale afferente C-Fasern

0

10

20

30

40

50Keine oder minimale mech. Erregbarkeit, nicht sensibilisierbarSensitibilisierte CMi Fasern

junge Probanden

N=48

DMschmerzhaft

N=73

DM schmerzlos

N=40

ältereProbanden

N=63

%of

allf

iber

s

DegenerierendeFasern (CM)

Sensibil.CMi Fasern

(3) Hypothese

Patient mit Spontanschmerzen•Doppelspikes•Unidirectionaler Block

Kleggetveit, Namer et al., unpublished,2009

Haut

Spontanaktivität und „unidirectionaler Block“

Hautnervenfaser

„resetting“

Synaptische Mechanismen

• Deafferentierung• Defizit hemmender Mechanismen• Glia functions

Sensibilisierung zentraler Synapsen

• Glutamatrezeptoren – NMDA, AMPA• Co-Transmitter: Neuropeptide, z.B. Substanz P• Ca++ Kanäle an den praesynaptischen

Terminalen

The role of Glia

Romain-Daniel Gosselin et al. Neuroscientist, 2010

cytokines

Deficit of inhibitory mechanisms

Zeilhofer et al. Annu Rev Pharmacol. 2012

No Brain – No Pain

Hirnmechanismen der Schmerzentstehung und Schmerzverarbeitung

lamina I

V

C-fibre(0.5-2m/s)

Ad-fibre(7-15m/s)

Tractusspinothalamicus

VMpo

Gyrus cingulifrontal

lobe

Mediale Schmerz Dimension

dorsolat.Funikulus

Schmerzhemm-system

PAGAmygdala...

Maihoefner, C:2004

SI

SIIinsula

Laterale Schmerz Dimension

lesion

Absteigende schmerzhemmende Bahnsysteme und ihre Transmitter

Zerebraler Kortex

Thalamus

Mittelhirn

Pons/Medulla

Rückenmark

Raphé-Kerne

Locus coeruleusFormatio reticularis

HypothalamusPAG

β-Endorphin

EnkephalinDynorphin

Noradrenalin

Serotonin

Ist chronischer Schmerz eine Krankheit?

Gibt es eine gemeinsame Pathophysiologie verschiedener Schmerzerkrankungen, wenn sie chronisch werden?

Hinweise aus Brain-Imaging:Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk(resting state networks – fMRI)Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden FacilitierungAssymetrie der thalamischen ErregungVerschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen

• Aber: Alle diese Befunde sind nicht einfach zu deuten

Somatotope ProjektionIn der Hinrinde(Penfield und Rasmussen)

Thalamus

Hirnstamm

Rückenmark

Akutes CRPS: kortikale ReorganisationC. Maihöfner

ant. insula

IFC

MFC

SFC

C. Maihoefner

Schmerzreduktion korreliert mit Rückgang der Reorganisation

PRI (MPQ)

corti

cal r

eorg

anis

atio

n 1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 1

2

3

4 5

67 8

9

0 10 20 30 40 50 60-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

10

cortical reorganisation pre and after therapy versus pain (MPQ)

Δ McGill versus Δ reorganisation: r = 0.82; p < 0.05

= initial measurement1

= follow up2

Neurology, 2003Neurology, 2004

C.Maihöfner

Phantomschmerz