Pharmakologische Grundlagen OPIOIDE - PAINCOURSE · ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre...

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence

Univ. Prof. Dr. Rudolf Univ. Prof. Dr. Rudolf LikarLikarVorstand der Abteilung fVorstand der Abteilung füür Anr Anäästhesie und Intensivmedizinsthesie und Intensivmedizin

ZISOP ZISOP –– Center of Center of excellenceexcellence

Pharmakologische Pharmakologische Grundlagen Grundlagen

OPIOIDEOPIOIDE

INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK

LKH KLAGENFURT


OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren

Historischer Historischer ÜÜberblickberblick

1973 beschrieben von Pert, Terenius, Simon

1973 Autoradiographischer Lokalisationsnachweis (Kutzar)

1976 Differenzierung von Opioidrezeptoren (mü, kappa, delta)

1980-81 Bestimmung der endogenen Liganden(Endorphin, Enkephalin, Dynorphin)

1992-94 Klonierung der Opioidrezeptoren

1996 Beschreibung des „(Orphan-) Opioidrezeptors“

1998 Analyse der Struktur des Opioidrezeptorproteins (Schulz)


TerminologieTerminologie

OPIUM : Milchsaft der unreifen Fruchtkapsel desSchlafmohns ( Papaver somniferum )

OPIATE : alle Substanzen, aus Opium gewonnen

Hauptalkaloid: Morphin

Nebenalkaloide: Codein, Thebain

OPIOIDE : Substanzen mit morphinartiger Wirkung, von halbsynthetischer oder synthetischerHerkunft


OpioidanalgetikaOpioidanalgetikaPharmakodynamikPharmakodynamik

Affinität(Bindungsbereitschaft am Rezeptor)

+Intrinsische Aktivität

(Konformationsänderung)

=Wirkungsstärke (Potenz)agonistisch antagonistisch

partialagonistisch


AgonistenAgonisten und Antagonisten und Antagonisten

Agonist: besitzt sowohl Affinität als auch “ intrinsic activity“

Antagonist: besitzt Affinität, keine “intrinsic activity“

Partial- “intrinsic activity“ (und Affinität) vermindert gegenüber agonist: einem Agonisten mit Maximaleffekt am Rezeptor

Agon – Antag je nach Rezeptorbesetzung agonistischbzw. Antagonist antagonistische Wirkungen

Ceiling-Effekt Eigenschaft einer Substanz, bei Dosissteigerung ein Plateau zu erreichen, bei dem es, trotz weiterer Dosiszunahme, zu keiner Zunahme der Effekte kommt


OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenµ (µ1, µ2) Kappa (K1, K2, K3) Delta (б1, б2)

Liganden agonistischantagonistisch

Morphin, DAMGONaloxon

Dynorphin, U69 593Naloxon

Enkephalin, DPDPENaloxon

Wirkung µ1 AnalgesiesupraspinalEuphorie

Analgesie spinal

Sedierung

б1 Analgesiespinal

Hormonsekretion

µ2 BradykardieSpasmusGlatte Musk.ToleranzpsychischeAbhängigkeitMiosisAtemdepressionObstipationHypothermie

Diurese б2 Analgesiesupraspinal

Atemdepression


OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren(σ) ε ORL-1

Liganden agonistisch SKF 10047 Endorphin Nociceptin/Orphanin FQ

Wirkung Analgesiesupraspinal

Analgesiespinal

DysphorieTachykardie

Halluzinationen

MydriasisAtemstimulationExzitationHyperthermie

Schmerzverarbeitung Hyperalgesiesupraspinal

Allodynie


ZentraleZentrale WirkungenWirkungenAnalgesie

Sedierung

Atemdepressive und antitussive Wirkung

Nausea und Emesis

Euphorie (µ) / Dysphorie (κ)

Blutdrucksenkung und Bradykardie

Antidiuretischer Effekt

Miosis

Toleranz / Abhängigkeit

Senkt LH (luteinisiernedes Hormon)


PeripherePeriphere WirkungenWirkungen

Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen

Pyloruskonstriktion

Verminderung der Magen/Darmmotilität

Spasmus des Sphinkter Oddi

Spastische Obstipation

Spasmus der Ureteren und des Harnblasensphinkters

Bronchokonstriktion

Histaminfreisetzung – Juckreiz, Urtikaria, Hautrötung

Muskelrigidität


Endokrinologie und Endokrinologie und OpioideOpioide• LH: erniedrigt Libidoverlust, Potenzstörungen,

Menstrualbeschwerden (in bis zu 80% der Fälle)

• Cortisol/ACTH: erniedrigt, v.a. bei Morphin intrathekal-zirkadiane Rhythmik nimmt ab

• Prolaktin: steigt nach ca 10 Tagen

• Vasopressin/ADH: steigt Ödembildung nimmt zurenale prox. Tubuläre Wirkung Na Rückresorption,K Verlust

• Insulin/Glucagon: verzögerte AntwortHyperglykämie möglich

• NA/Adrenalin: Nalbuphin steigert stark, Morphin etwas weniger


OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenNeue NomenklaturNeue Nomenklatur

mü

MOR1

(Chr.: 6q24-25)

kappa

KOR1

(Chr.: 8q11-12)

delta

DOR1

(Chr.: 1p34.3-36.1)

Aufbau: 400 Aminosäuren;

7 transmembrane Domänen; bis zu 90% der Aminosäuren

identisch


OpioidrezeptorenOpioidrezeptoren

OrphanOrphan--OpioidrezeptorOpioidrezeptor

„ORL - 1“

Ligand: Nociceptin

hohe Homologie in der Aminosäure-Sequenz

keine Aktivierung durch Opioide

Wirkung: zentral Hyperalgesie und spinal

Analgesie


OpioideOpioide

Neben den Splice-Variantensind noch unterschiedliche

Wirkungen durch Single Nucleotid

(SNPs)Variationenbeschrieben

Rezeptorpolymorphismus

Beispiel MOR 1 Beispiel MOR 1 -- RezeptorRezeptor


Thalamus

hohe hohe OpioidOpioid--rezeptordichterezeptordichte

Hypothalamus

PAG Formatio reticularis

Nozizensorenμ> κ, δ

Aδ, C-Fasern

Cortexκ > δ > μ Limbisches

Systemμ > κ > δ

Hirnstamm μ > δ > κ

Rückenmark μ > δ > κ

OpioidrezeptorenOpioidrezeptorenLokalisationLokalisation


ZerebraleZerebrale RezeptorverteilungRezeptorverteilung

Höchste Konzentrationen(PET-Aufnahme) :

• Thalamus (rot )

• Basalganglien (gelb)

• Cortex (grün)

JJ FrostJJ Frost


Wirkung von Wirkung von OpioidenOpioidenspinalspinal

ATP CAMP

Exogene Opioide

ATP CAMP

1.

1) Hemmung des Ca-Einstroms2

.2) Hemmung der Adenylat-cycyclase(cAMP↓)

3.

3) Aktivierung des K-Ausstroms (Hyperpolarisation)

Endogene Opioidpeptide

4) Enthemmung hemmender enkephalinergerInterneurone


AntiAnti--OpioidwirkungenOpioidwirkungenspinalspinal

ATP CAMP

ATP CAMP

Endogene Opioidpeptide

Exogene Opioide

PKC

Anti-Opioidpeptide(CCK , F8-Amide )

CCKB-RezeptorUp-Regulation

Proteinkinase C

NMDA-Rezeptoraktivierung

Rezeptor-internalisierung

NMDA


OpioideOpioide

HemmmechanismenHemmmechanismen

Entkopplung des Rezeptor-G-Proteinkomplexes

Entkopplung des G-Protein-Effektorkomplexes (Kanal)

Rezeptorinternalisation

Schmerzentstehung durch A-β-Faser-Input

C-Faser-Degeneration


Chronische Chronische neuropathischeneuropathische SchmerzenSchmerzen

Nachgewiesene VerNachgewiesene Veräänderungennderungen

Cholecystokininerhöhung

Up-Regulation des CCKB- Rezeptors

Proteinkinase-C Erhöhung

NMDA-Rezeptoraktivierung

Literatur: Literatur: XuXu 1993; J. Mao 1995; 1993; J. Mao 1995; T.YamamotoT.Yamamoto 19951995


RezeptorinternalisationRezeptorinternalisation

Abbau oder Abbau oder „„ErneuerungErneuerung““

μ δκ

Naloxone and und unexpectedly buprenorphine were found to cause an increase of surface µ-opioid receptors

PaulettePaulette A. A. ZakiZaki, JPET 292: 1127, JPET 292: 1127--1134, 20001134, 2000


Stufenschema SchmerztherapieStufenschema Schmerztherapie

PhysikalischeMaßnahmen

Physiotherapie

Psychologische Therapie-verfahren

StimulativeTherapie

TENS

Akupunktur

Medikamentöse Behandlung

Nichtopioide

Schwache Opioide+/- Nichtopioide

Starke Opioide+/- Nichtopioide

1

2

3

CoanalgetikaCoanalgetika


22,6

15,8

20,5

30,1

80,0

37,4

10,0

16,3

26,3

17,5

30,0

22,1

78,7

37,0

11,1

24,2

27,0

20,4

26,7

24,2

78,7

42,1

13,1

33,0

33,0

21,6

29,3

25,4

76,0

51,0

15,1

31,0

26,7

30,9

20,3

72,5

57,9

17,2

37,634,6

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0

USA

SCHWEIZ

NORWEGEN

ENGLAND

DÄNEMARK

CANADA

BRD

ÖSTERREICH

Morphinverbrauch in kg pro Mill. Einwohner 1995 - 1999


MORPHINE (N2A)MORPHINE (N2A)ConsumptionConsumption [mg] per [mg] per CapitaCapita 2003 in Europe2003 in Europe

115

4538

29 27 25

13 12 105 4 2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

mg/

capi

ta

Austria UK

France

Switzerl

and

Averag

eGerm

any

Belgium

Netherl

ands

Spain

Poland

Italy

Portuga

l


0

10

20

30

40

50

60

70

2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q.

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Quartal

Opi

oide

(in

kg M

orph

inäq

uiva

lent

)

Mundidol

Vendal

Kapanal

Hydal ret.

Durogesic


OpioideOpioideKlassifikationKlassifikation

Agonist Agonist / Antagonist

schwach

stark

TramadolTramadol

MorphinMorphin

DihydrocodeinDihydrocodein

MethadonMethadon

BuprenorphinBuprenorphin

DextropropoxyphenDextropropoxyphen

OxycodonOxycodon

PentazocinPentazocin

NalbuphinNalbuphin

FentanylFentanyl

HydromorphonHydromorphon

TilidinTilidin -- NaloxonNaloxon


BruneBrune K; Beyer A, SchK; Beyer A, Schääfer M, Schmerz; Springerfer M, Schmerz; Springer--Verlag 2001Verlag 2001


OpioideOpioideAllgemeine Allgemeine AnwendungsregelnAnwendungsregeln

• kein schwacher Agonist + starker Agonistz.B. Tramadol + Morphin

• kein starker Agonist + starker Agonistz.B. Piritramd + Morphin

• kein Agonist/Antagonist + Agonistz.B. Pentazocin + Morphinz.B. Buprenorphin + Morphin (falsch)

Keine Kombination verschiedener Opioide


Schwach wirksame Schwach wirksame OpioideOpioide

TramadolTramadol• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist

Beeinflussung von Schmerzhemm-systemen (NA, 5-HT)

• Kinetik: - Bioverfügbarkeit 70%WD: 4 - 6 Std., 8 Std. (retard)

• max. Tagesdosis: 600 mg

• Nebenwirkungen: Übelkeit, Schwindel, SchwitzenObstipation ↓, Atemdepression ↓

• Kommentar: - intravenöse Bolusgaben vermeiden(als KI oder kontinuierlich geben!)


OpioidrezeptoraffinitOpioidrezeptoraffinitäätt und und MonoaminMonoamin--wiederaufnahmehemmungwiederaufnahmehemmung (KI (KI pMpM/l)/l)

RaffaRaffa et al., 1992et al., 1992

TramadolTramadol

SubstanzSubstanz µµ NENE 55--HTHT

[+] – Tramadol 2.1 0.78 0.99

[+] – Tramadol 24.8 2.51 0.53

[-] – Tramadol 1.3 0.43 2.35

[+] – M1 0.01 1.52 5.18

Morphin 0.00034 - -

Imipramin 3.7 0.0066 0.0021


Plasma Tramadol Konzentration

0

50

100

150

200

250

300

350

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25

Stunden

ng/m

l 50mg 8-stündlich150mg 1x200mg 1x

B. B. BodaliaBodalia et al., J. of et al., J. of PainPain & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, FebruaryFebruary 20032003


Pat. M. A., 50 a, weiblichPat. M. A., 50 a, weiblich

Diagnosen:Diagnosen:

Gonarthrose beidseitsLow back painSt. p. MammakarzinomSprunggelenk links zertrümmert nachAutounfall


OpioideOpioide -- TramadolTramadol

• hohe respiratorische Sicherheit

• geringe Obstipation

• verschiedene Applikationsformen

• gute Studienlage

• dualer Wirkmechanismus

• positiver „immune response“

SchmerztherapieSchmerztherapie


Schwach wirksame Schwach wirksame OpioideOpioideDihydrocodeinDihydrocodein ((CodidolCodidol®®))

• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist

• Kinetik: - Bioverfügbarkeit 20%WD 8- 12 Std. (Retardpräparat)


• rel. MÄ: 1 : 8

• Dosis: 2 x täglich 1 Retardtablette(60 / 90 / 120 mg)

• NW: v.a Obstipation, Übelkeit

• Kommentar: - 10% wird zu Morphin metabolisiert- antitussiv

in der Mitte brechbar


Schwach wirksame Schwach wirksame OpioideOpioideTilidinTilidin + + NaloxonNaloxon ((ValoronValoron NN®®))

• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor – Agonist + Antagonist (Tilidin + Naloxon)

• Kinetik: - Bioverfügbarkeit 98% (Nortilidin)rascher Wirkeintritt WD: 2 - 4 Std. (unret.), 8 - 12 Std. (ret.)

-Naloxon: oral: hoher First-Pass-Effekti.v.: Antagonist bei opioidgewöhnten Patienten

• Dosis: 2 x täglich 100 - 300 mg (ret.)


• Nebenwirkungen: Schwindel, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen

• Kommentar: Dauertherapie nur in Form von RetardtablettenTherapie in höheren Dosierungen (> 600 mg)

(Naloxonkumulation) problematisch


Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der Schmerztherapie

TageshTageshööchstdosierungchstdosierung

Tramadol 600 mg

Tilidin / Naloxon 600 mg

Dihydrocodein 360 mg

Medikamente (schwache Medikamente (schwache OpioideOpioide))



• Ermittlung der Äquipotenzdosierung

600 mg Tramadol oral ≅ 400 mg Tramadol i.v.

400 mg Tramadol i.v. ≅ 40 mg Morphin i.v.

40 mg Morphin i.v. ≅ 120 mg Morphin oral

• Reduktion der errechneten Dosis um 30 - 50 %

• Bereitstellung eines schnell wirksamen Opioidszur Bedarfsmedikation

Umstellung von WHOUmstellung von WHO--Stufe II auf IIIStufe II auf III


Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioide

MorphinMorphin• Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist

• Kinetik: - Bioverfügbarkeit nur ca. 30% bei oraler Einnahme WD: 4 Std.

Retardtablette: 8 - 12 Std.

Umwandlung in M-6-Glucuronid (analg.wirksam)M-3-Glucuronid

• max. Tagesdosis: keine

• Nebenwirkungen: Obstipation, Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Atemdepression, Schwindel, Pruritus, Harnverhalt

• Kommentar: - für PEG-Patienten: Morphin “Granulat“ oder Suspensionbei Dauertherapie: Obstipationsprophylaxebei Niereninsuffizienz: Gefahr der M-6- Glucuronidkumulation!


Grundlagen der SchmerztherapieGrundlagen der SchmerztherapieBehandlung des DurchbruchschmerzesBehandlung des Durchbruchschmerzes

HHööhe der Bedarfsmedikationhe der Bedarfsmedikation

• 10-30% der Einzeldosis des retardierten Opioidsz.B.: retardiertes Morphin 3 x 200 mg/die Bedarfsmedikation: 60-120 mg schnell freisetzendesMorphin(z.B.1Hub=1ml=5mg Vendalsaft,Morapid 10,20mg Tbl)

• bei parenteraler Gabe: Einstundendosis

z.B. 240 mg Morphin i.v./dieBedarfsmedikation: 10 mg Morphin i.v.


Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioide

PiritramidPiritramid ((DipidolorDipidolor®®))


• Kinetik: - WD 4 - 6 Std.

• Galenik - nur in Ausnahmefällen erhältlich(1 Amp.= 15 mg)


• Nebenwirkungen: Sedation, Schwindel. Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Atem-depression, Pruritus, Harnverhalt

• Kommentar: im Vergleich zu Morphin:- Histaminausschüttung ↓

- Sedation ↑fehlender “Morphinmythos“


Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133--S153S153

Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195--12011201

Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289--300300

MO: 1.7 104 66

OXYC: 43 2160 5943

HYDROM: 0.5 13 9

Oxycodon bindet am K2b Rezeptor Subtyp?

Mu (µ) Delta (δ) Kappa (κ)

• µ1 – Analgesie• µ2 – Sedierung, Übelkeit,

Atemdepression, Juckreiz, Euphorie, Anorexie, Harnretention, körperliche Abhängigkeit

• Analgesie, spinale Analgesie

• Analgesie, Sedierung, Dyspnoe, psychomimetische Effekte, Myosis, Atemdepression, Euphorie, Dysphorie,


• 50 Personen nach plastischer Brustrekonstruktion oder größeren Operationen im Bereich der WS wie lumbale spinale Fusionen erhielten eine PCA für postoperative Schmerztherapie. Die Pat. wurden randomisiert und erhielten entweder Morphin 45 µg/kg oder Oxycodon 30 µg/kg i.v.

• Die Schmerzstärke wurde mit der Visuellen Analogskala dokumentiert, die Nebenwirkungen zur 3., 9. und 24 Stunde aufgezeichnet.

SchlussfolgerungSchlussfolgerungEs wurden ähnliche Dosierungen von i.v. Oxycodon und Morphin mittels PCA Pumpe für die postoperative Analgesiebenötigt.

Silvastri M, Rosenberg P, SeppSilvastri M, Rosenberg P, Seppäällää T, Svartling N. PitkT, Svartling N. Pitkäänen M. Comparison of analgesic efficacy of nen M. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patientoxycodone and morphine in postoperative intravenous patient--controlled analgesia. Acta controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:576Anaesthesiol Scand 1998; 42:576--580580


SchlussfolgerungSchlussfolgerung

• Hydromorphon ist 5 x potenter als Morphin. Morphin ist ungefähr 10 x weniger lipidlöslich als Hydromorphon, daher ist die Absorption von subkutanem Compartment in die systemische Zirkulation langsamer und reduziert die Bioverfügbarkeit von Morphin.

Moulin DE, Kreeft JH, MurrayMoulin DE, Kreeft JH, Murray--Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous and intravenous hydromorphone infusions for management of cancerand intravenous hydromorphone infusions for management of cancer pain. The Lancet 1991; pain. The Lancet 1991; 337(23):465337(23):465--468468


• Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie, 191 Patienten mit akuten starken Schmerzen wurden eingeschlossen.

• Entweder erhielten sie Hydromorphon 0,015 mg/kg oder 0,1 mg/kg Morphin. Die mittlere Schmerzlinderung nach 30 min war mit i.v. Hydromorphon NRS 5,5 vs. NRS 4,1 mit i.v. Morphin.

• Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich, nur Juckreiz trat mit Hydromorphon nicht auf.

Schlussfolgerung:Schlussfolgerung:

• Für die Behandlung von akuten, starken Schmerzen in der Notfallmedizin ist i.v. Hydromorphon mit 0,015 mg/kg eine Alternative zu i.v. Morphin mit 0,1 mg/kg KG.

Chang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher EChang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher EJ. Safety and Efficacy of J. Safety and Efficacy of Hydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute PHydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute Pain: A Randomized Clinical ain: A Randomized Clinical Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164--172172


HydalHydal®® InjektionslInjektionslöösungsungDosierungDosierung

Alter Bolus Infusion

Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre)

SubkutaneAnwendung (s.c.)

1 - 2 mg, alle 3 - 4 Stunden

0,15 - 0,45 mg/Stundebzw. 0,004 mg/kgKörpergewicht/Stunde

Intravenöse Anwendung (i.v.)

0.3 - 0.6 - 1,5 mg, alle 3 - 4 Stunden, langsam (mindestens2 - 3 min) injizieren

0,15 - 0,45 mg/Stundebzw. 0,004 mg/kg Körpergewicht/Stunde

PCA (s.c. und i.v.) 0,2 mg Bolusbei einem Sperrintervall von 5 - 10 min

Kinder (<12 Jahre) Nicht empfohlen


Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioidePethidinPethidin ((DolantinDolantin®®))


• Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40 - 50% WD: 3 - 4 Std. rascher Wirkungseintritt


• Nebenwirkungen: - wie Morphingeringe Beeinflussung des Sphincter Oddiweniger Miosis

• Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe)Cave: Nierenfkt.↓ (Leberfkt. ↓ )

Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.)atropinähnliche Molekularstrukturlokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation

• Dosierung: 4 - 6 x 50 - 100 mg


Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioidePethidinPethidin ((DolantinDolantin®®))


• Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40 - 50% WD: 3-4 Std.rascher Wirkungseintritt


• Nebenwirkungen: - wie Morphingeringe Beeinflussung des Sphincter Oddiweniger Miosis

• Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe)Cave:Nierenfkt.↓ (Leberfkt. ↓ )Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.)atropinähnliche Molekularstrukturlokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation

• Dosierung: 4 - 6 x 50 - 100 mg


MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese SchmerztherapieOpioideOpioide –– OxycodonOxycodon ((OxycontinOxycontin//OxynormOxynorm))

• Mechanismus: Opioidrezeptor – Agonist

• Kinetik: Bioverfügbarkeit : 60-90% WD: 8 - 12 Std.duale Freisetzungskinetik(initial: HWZ: 0.6 h, dann 6.9 h) rascher Wirkeintritt

• max. TD: keine

• UAW: wie Morphingeringere Inzidenz von zentralen NW ? (z.B. Halluzinationen)


Oxycodon Naloxon Kombination (Targin)

Oyxcodon 5 / 10/20/40 mgNaloxon 2,5/ 5/ 10/20 mg

Ziel: Geringere Obstipation durch Naloxonzusatz

Ungelöstes Problem: höhere Dosierungen-Empfohlene Maximaldosis: 80/40mgbei höheren Dosierungen: normales Oxycodon

Pat. mit Leberfunktionsstörungen: keine ErgebnissePat. mit Nierenfunktionsstörungen: vorsichtig dosieren


MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese SchmerztherapieOpioideOpioide –– HydromorphonHydromorphon ((HydalHydal))

• Mechanismus: Opioidrezeptor - Agonist• Kinetik: Bioverfügbarkeit 30% - 50%

WD: Retardtablette: 8 - 12 Std.nicht ret. Kps. 1,3/ 2,6 mg

• max. TD: keine

• UAW: wie Morphin, geringere Inzidenz von gastrointestinalen NW

• Kommentar: keine klinisch relevanten Metabolite


• Tapentadol ist seit 2012 zugelassen – Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen bei Erwachsenen, die nur

mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können

• Seit 01. Oktober 2010 in Deutschland verfügbar

• Tapentadol untersteht der BTM-VV

• Tapentadol-Formulierung:– Retardierte Filmtabletten

– Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag)

– Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg


Tapentadol: MOR-NRI

Schmerzweiterleitung zum Gehirn

Hemmung der Schmerzweiterleitung

über µ-Opioid-Rezeptoraktivierung

AszendierendeSchmerzbahnen

Tapentadol = µ-Opioid-Rezeptor-

Agonist

mod. nach Tzschentke et al. Drugs Fut (2010); 31(12):1053-1061. Tzschentke et al. JPET (2010); 323:265-276.

Tapentadol = Noradrenalin-Wieder-

aufnahmehemmer

endogene Hemmung der Schmerzweiterleitung

(deszendierende Regulation)

über Aktivierung des α2-Rezeptors durch

Noradrenalinfreisetzung

DeszendierendeSchmerzbahnen

MOR NRI


0,002

0,1

0,5

0,001

0,01

0,1

1

Morphin Tapentadol Tapentadol

Ki (

µM)

µ-Rezeptor Bindung(Rattenhirn-Membranen)

Funktionelle NA-Transporter-Hemmung(Ratten-Synaptosomen)

Wirkmechanismus (in vitro)µ-Rezeptor-Agonismus und Noradrenalin Reuptake Hemmung

50-fach schwächere µ-Rezeptoraffinitätim Vergleich zu Morphin

Tzschentke et al (2007) JPET 323:265ff


MetaanalyseMittlere Tagesdosen über 15 Wochen

550

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

mitt

lere

Tag

esdo

sis

(mg)

+/-

SE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15BL

ErhaltungsphaseTitration

Woche

DosisverhältnisTapTap : : OxyOxy~ 5~ 5 : : 11110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

mitt

lere

Tag

esdo

sis

(mg)

+/-

SE

Tapentadol

Oxycodon

351

65

Bisher unveröffentlichte Studiendaten



Wirkung:Wirkung:

• Opioidrezeptor- Agonist• NMDA-Rezeptor-Antagonist

Kinetik:Kinetik:• orale Bioverfügbarkeit 70 - 90 %• WD nach einmaliger Dosis 4 - 6 Stunden• WD bei Langzeittherapie 8 - 24 Stunden• Eliminationshalbwertszeit: 15 - 100 Stunden

Medikamente (LMedikamente (L--Methadon)Methadon)


Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioideLL--Methadon (LMethadon (L--PolamidonPolamidon®®))

•• ApplikationApplikationPräparat Galenik Konzentration Anwendung

L-Polamidon® Tropfen 20 Trpf = 5 mg; Dauermedikation

Ampulle 1 Amp.= 2,5 / 5 mg; Bedarfsmedikation

• Einstellungsbeispiel - Initial (1.Tag): 3-4 x 10-12 Trpf.- dann (2.Tag): verlängerte Dosis-

intervalle (1-3 x Dosis täglich)

• Besonderheiten: für Gabe über Ernährungssonde geeignet


Tumorschmerztherapie mit MethadonTumorschmerztherapie mit MethadonNeue Literatur (2001)Neue Literatur (2001)

Clark KJ, Tuner K.:Clark KJ, Tuner K.:The rediscovery of methadone for cancer pain management (Med J Aust 2001 May 21;174(10):547-8)

Pereira et al:Pereira et al:Equianalgesic dose ratios for opioids. A critical review and proposals forlong-term dosing. (J Pain Symptom Manage 2001 Aug;22(2):672-87)

MercadanteMercadante et al:et al:Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. (J Clin Oncol. 2001Jun 1;19(11):2898-904)


Tumorschmerztherapie mit MethadonTumorschmerztherapie mit Methadon

„Die größte Problematik eines

Substanzwechsels auf L - Methadon ist

in der adäquaten Dosisfindung zu

sehen.“

DinskiDinski T. et al., DGSS Schmerzkongress 2001, BerlinT. et al., DGSS Schmerzkongress 2001, Berlin


Tumorschmerztherapie mit MethadonTumorschmerztherapie mit Methadon

(Morphin) Vortherapie (mg)

1000

> 600 - 1000

> 400 - 600

> 200 - 400

> 100 - 200

< 100

Empfehlung zur NeueinstellungEmpfehlung zur Neueinstellung

Methadon / Morphin - Quotient

1 : 20

1 : 12

1 : 10

1 : 8

1 : 6

1 : 4


OPIOIDEOPIOIDE

Methadon in Österreich als Razemat

vorhanden

µ Agonist und NMDA Antagonist

10 mg Methadon = 5 mg Polamidon


NalbuphinNalbuphin ((NubainNubain))

Kappa-Agonist, µ-Antagonist

– Dosis: 0, 15 - 0, 30 mg / kg KG ( 10 - 20 mg ) – Wirkbeginn: 2 - 3 min ( 10 )– Mittlere Wirkdauer :3 - 5 Std– Ceiling Effekt– Inaktive Metaboliten– Aquipotenz : Mo/Nubain = 1 : 2– Indikation: präklinische u. postop. Schmerztherapie ( Kinder )


TransdermaleTransdermale therapeutische Systeme (TTS) im therapeutische Systeme (TTS) im VergleichVergleich

hautfarben, gut sichtbar transparent35, 52.5, 70 μg Abgaberate 12, 25, 50, 75, 100 μg0. Ordnung Freisetzungskinetik 1. Ordnung20, 30, 40 mg Beladung 2.1, 4.2, 8.4, 12.6, 16.8 mgTemgesic® s.l. 0,2 mgTemgesic® forte 0.4 mg

Bedarfsmedikation Actiq® 200-1600 μg

oder anderes schnellfreisetzendes Opioid

Fentanyl (Durogesic®)Buprenorphin (Transtec®)



Transdermales Fentanyl (Durogesic®)

Äquipotenzdosierung

Fentanyl parenteral (transdermal) zu oralem Morphin:

1 : 100

25 μg / h = 0,6 mg Fentanyl / die = 60 mg Morphin oral / die

Medikamente (Medikamente (OpioideOpioide))


TransmucosalesTransmucosales FentanylcitratFentanylcitrat200200--16001600µµgg


200 200 µµgg400 400 µµgg600 µg800 800 µµgg1200 1200 µµgg16001600 µµgg

FentanylFentanyl in in Form vonForm vonFentanylcitratFentanylcitrat

Sechs WirkstSechs Wirkstäärkenrken

Zwei PackungsgrZwei PackungsgrößößenenN 1 = 3 N 1 = 3 SticksSticksN 2 = 30 N 2 = 30 SticksSticks


Adaptiert nach Streisand et al. 1991


Empfohlene Anfangsdosis : 200 Empfohlene Anfangsdosis : 200 µµg g –– bei bei äälteren Patientenlteren PatientenOpioidsensitveOpioidsensitve Patienten,PatientenPatienten,Patienten mit mit pulmonalenpulmonalenErkrankungen Erkrankungen –– 200200µµg Dosisschritteng Dosisschritten

Bei 90% der Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen Bei 90% der Patienten liegt die Erhaltungsdosis zwischen 400 400 µµg und 1600 g und 1600 µµg g

Die durchschnittliche Die durchschnittliche ActiqActiq--ErhaltungsdosisErhaltungsdosis liegt bei 811 liegt bei 811 µµgg

ColuzziColuzzi et al. et al. PainPain. 2001; 91: 123. 2001; 91: 123--130 130 G. G. AronoffAronoff et al 2005et al 2005


Relative Potenzen von OTFC, Startdosen Relative Potenzen von OTFC, Startdosen verglichen mit anderen verglichen mit anderen OpioidenOpioiden

OpioidOpioid(Administrationsform)(Administrationsform) DosisDosis DosisDosis DosisDosis

OTFCOTFC 200 200 µµgg 400 400 µµgg

Morphin (IV)Morphin (IV) 22--4 mg4 mg 44--8 mg8 mg 10 10 –– 20 : 120 : 1

Morphin (oral)Morphin (oral) 66--12 mg12 mg 1212--24 mg24 mg 30 30 –– 60 : 160 : 1

OxycodonOxycodon (oral)(oral) 44--8 mg8 mg 88--16 mg16 mg 20 20 –– 40 : 140 : 1

HydromorphonHydromorphon (oral)(oral) 1,51,5--3 mg3 mg 33--6 mg6 mg

G.M. G.M. AronoffAronoff, M.J. Brennan, D.D. , M.J. Brennan, D.D. PritchardPritchard, B. Ginsberg; , B. Ginsberg; EvidenceEvidence--BasedBased Oral Oral TransmucosalTransmucosal FentanylFentanyl Citrate (OTFCCitrate (OTFC®®) ) DosingDosing GuidelinesGuidelines


BuccalesBuccales FentanylFentanylFentanylFentanyl BuccalBuccal Tabletten Tabletten -- EffentoraEffentoraTMTM

• Mechanismus:Bildung von Kohlensäure (Sprudelreaktion)initial: pH Abfall

verbesserte Lösungdes Fentanyls

verbesserte Absorptiondes nichtionisiertenFentanyls durch die buccale Schleimhaut

EichmanEichman JD, Robinson JR. JD, Robinson JR. PharmPharm Res. 1998;15:925Res. 1998;15:925--930].930].PatherPather SI, et al. Drug SI, et al. Drug DelivDeliv Tech [serial online]. 2001;1.Tech [serial online]. 2001;1.Available at: Available at: www.drugdeliverytech.comwww.drugdeliverytech.com. Accessed December 2, 2005.. Accessed December 2, 2005.

Dissoziation von Kohlensäurein Kohlendioxid und H2OpH Normalisierung


SignifikanteSignifikante VerbesserungVerbesserung derder ResorptionResorptionEinflussEinfluss des des FreisetzungsmechanismusFreisetzungsmechanismus auf die auf die

FentanylkinetikFentanylkinetikFBT Tmax

Mea

n P

lasm

a Fe

nta

nyl

Conce

ntr

atio

n (

ng/m

L)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 1 2 3 4 5 6

1.0

FBT AUC 0-tmax’ =.40

OTFC AUC 0-tmax’ =.21

FBT (400 µg)OTFC/Actiq® (dose normalized to 600 µg)

Time (h)


Pharmacokinetics Parameters* in Adult Subjects Pharmacokinetics Parameters* in Adult Subjects Receiving FBT or ACTIQ (OTFC)Receiving FBT or ACTIQ (OTFC)

Pharmacokinetic Parameter (mean)

FBT 400 mcg

ACTIQ (OTFC) 400 mg(adjusted dose)‡

Absolute bioavailability 65% ± 20% 47% ± 10.5%

Fraction absorbed transmucosally 48% ± 31.8% 22% ± 17.3%

Tmax (min)† 46.8 (20–240) 90.8 (35–240)

Cmax (ng/mL) 1.02 ± 0.42 0.63 ± 0.21

AUC0-tmax (ng/mL) 0.40 ± 0.18 0.14 ± 0.05

AUC0-inf (ng/mL) 6.48 ± 2.98 4.79 ± 1.96

*Based on venous blood samples†Data for Tmax presented as median (range)‡ACTIQ (OTFC) data were dose adjusted (800 mcg to 400 mcg)


Resorption von Fentanyl aus EffentoraResorption von Fentanyl aus EffentoraTMTM bei bei Tumorpatienten mit und ohne MukositisTumorpatienten mit und ohne Mukositis

Plasmaspiegel nach einer Einzelgabe von 200µg EFFENTORA bei Patientenmit und ohne oraler Mucositis

0

0.1

1

0 2 4 7 8Zeit nach der Applikation (h)

Pla

sma

Fent

anyl

Kon

zent

ratio

n(n

g/m

L)

5 631

Mukositis PatientenPatienten ohne Mukositis

M M DarwishDarwish ClinClin Drug Invest 2007; 27 (9): 605Drug Invest 2007; 27 (9): 605--611) Study 9916611) Study 9916


Intranasal and IV Intranasal and IV FentanylFentanyl: Pharmacokinetics: Pharmacokinetics

ChristrupChristrup et al. et al. ClinClin TherTher 2008; 30 (3): 4692008; 30 (3): 469––481 481

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Mea

n pl

asm

a fe

ntan

yl

conc

entra

tion,

ng/

ml (

SD)

Time after study drug administration (minutes)

IV IN

Plasma concentration–time curve: 100 µg intranasal and intravenous fentanyl

Mean ± standard deviation; n=7

• Median time to meaningful pain relief : 7 min• Duration of analgesia: 56 min (49 min i.v.)• Tmax : 13 min (6 min i.v.)• Bioavailability: 89%


Wirkung Partialagonist µ Rezeptor Kappa Antagonist, hohe Rezeptoraffinität

Kinetik Extrem hoher first-passBei sublingualer Gabe 50% bioverfügbarWD: 6-8 Std.

NW OpioidtypischObstipation, Tonisierung des Sphinkter Oddigeringer ausgeprägt

KommentarCeilingeffekt????keine klinisch relevanten Metabolitegeringe Gefahr der Atemdepression

MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese Schmerztherapie



Stark wirksame Stark wirksame OpioideOpioideBuprenorphinBuprenorphin ((TemgesicTemgesic®®))

Präparat Galenik Konzentration AnwendungTemgesic® Tablette 1 Tbl. = 0,2 mg; z.B. 3-4 x

0,2-0,4 mgTablette 1 Tbl. = 0,4 mg

(forte)

Ampulle 1 Amp.= 0,3 mg; 3-4 x 0,3 mg

Applikation


MMüü--OpioidrezeptorverfOpioidrezeptorverfüügbarkeitgbarkeitnach nach BuprenorphingabeBuprenorphingabe

„„RadioligandRadioligand -- PET PET –– StudyStudy““

Reduktion der verfügbaren

Mü-Opioidrezeptoren (%)

36 - 50

79 - 95

Buprenorphindosis (mg)

2

16

ZubiataZubiata J.K. et al: J.K. et al: BuprenorphineBuprenorphine ––InducedInduced ChangesChanges in in MMüü OpioidOpioidRezeptor Rezeptor AvailabilityAvailability... ... NeuropsychpharmcolgyNeuropsychpharmcolgy 23:32623:326--334,2000334,2000


BuprenorphinBuprenorphin besitztbesitzt eineeine vorteilhaftevorteilhafte respiratorischerespiratorische PharmakodynamikPharmakodynamikverglichenverglichen mitmit anderenanderen wirkstarkenwirkstarken OpioidenOpioiden wiewie z.Bz.B. . FentanylFentanyl. .

Sicherheitsaspekte: Respiratorische FunktionSicherheitsaspekte: Respiratorische Funktion

APNEA

FENTANYL

DOSE (μg/70 kg)0 100 200 300 400 500

-25

-20

-15

-10

-5

0ED50 0.16 mg/70 kg

BUPRENORPHIN

DOSE (µg/70 kg)0.0 100 200 300 400 500 600

PEAK

VENTILATORY

DEPRESSION

(L/min)

-25

-20

-15

-10

-5

0

APNEA

ED50 0.08 mg/70 kg

DahanDahan et al., Br J et al., Br J AnesthesiologyAnesthesiology 2005, im Druck. 2005, im Druck.


Atemdepression unter Atemdepression unter BupBup durch durch NaloxonNaloxon antagonisierbarantagonisierbar

• Untersucht wurde der Einfluß von Naloxon-infusionen auf Buprenorphin-induzierteAtemdepression

• Bei 4 Personen, denen 0.5 und 2.0 mg Naloxonverabreicht wurde.

• Die unterbrochene Linie zeigt die Atmung vor Gabevon Bup. Die durchgezogenen Linien geben die Dauer der Infusion von Bup (2–62 min) und Naloxonan (32–62 min).


0.5 mg Naloxon

TIME (min)

0 15 30 45 60 75 905

10

15

20

25

30

Ventilation (L/min)


2 mg Naloxon

TIME (min)

0 15 30 45 60 75 90

10

15

20

25

30

Ventilation (L/min)


FAZITFAZIT• Buprenorphin ist ein potentes Analgetikum mit

einem begrenzten atemdepressiven Effekt.

• Im Vergleich zu anderen wirkstarken Opioiden wie z. B. Fentanyl weist Buprenorphin eine vorteilhafte respiratorische Pharmakodynamik auf (begrenzter Einfluss auf die Atmung).

• Die Antagonisierung der Beeinflussung von Buprenorphin auf die Atmung ist relativ einfach,wenn eine ausreichende Menge an Naloxon (evtl. kontinuierlich) verabreicht wird.



• Kombination mit anderen µ Agonisten - ja

• Bedeutung Metaboliten - nein

• Einfluss der Nierenfunktion - nein

• Atemdepression - nein

• Antagonisierbarkeit - ja

• Ceiling Effekt - nein


OpioidumrechnungOpioidumrechnung oral/oral/transdermaltransdermal

Besonderheiten

Hohe Ausgangsdosierung erfordert individuelle Hohe Ausgangsdosierung erfordert individuelle TitrationTitration

Dosisreduktion (30%) bei Umstellung wegen NebenwirkungenDosisreduktion (30%) bei Umstellung wegen Nebenwirkungen

Morphin

Buprenorphin

100:1

Hydromorphon

7,5:1

Oxycodon 1:2 Fentanyl100:1

Tramadol

1:5

3:1

Morphin i.v.

SittlSittl R, R, LikarLikar R, R, NautrupNautrup PB: PB: EquipotentEquipotent dosesdoses of of transdermaltransdermal fentanylfentanyl and and transdermaltransdermalbuprenorphinebuprenorphine in in patientspatients withwith cancercancer and and noncancernoncancer painpain: : resultsresults of a of a retrospectiveretrospective cohortcohort studystudy. . ClinClin Ther. 2005 Feb;27(2):225Ther. 2005 Feb;27(2):225--37. 37.


TransdermaleTransdermale WirkstoffapplikationWirkstoffapplikationVorteileVorteile

• kein first-pass Effekt

• stabile Wirkstoffkonzentrationen bei langenDosierungsintervallen

• geringere Nebenwirkungen

• problemlose Handhabung

• hohe Patientenakzeptanz


TransdermaleTransdermale WirkstoffapplikationWirkstoffapplikationNachteileNachteile

• relative Trägheit des Systems mit langsamer An-und Abflutung

• mögliche Hautirritationen durch den Klebstoff

• theoretisch limitierte Maximaldosis durch begrenzte Hautoberfläche


InefficacyInefficacy of of highhigh--dosedosetransdermaltransdermal fentanylfentanyl

BleekerBleeker CD, CD, EurEur J J PainPain 20012001

Patient, 58 Jahre alt, neuropathische Schmerzen

Fentanyldosis: 3400 µg/h = 34 Pflaster

Plasmaspiegel: 173 µg/ml

Schmerzlinderung: keine


ZUSAMMENFASSUNGZUSAMMENFASSUNG

•Transdermale Systeme bieten eine sinnvolle Option zur Behandlung von muskuloskeletalen, neuropathischen und tumorbedingten Schmerzen.

•Bei der Wahl eines bestimmten Systems muß der Nierenstatus berücksichtigt werden, um insbesondere in der Langzeittherapie Nebenwirkungen zu vermeiden.

•Transdermale Systeme sind geeignet zur Behandlung chronischer Schmerzen bei Patienten jeden Alters.


MedikamentMedikamentööse Schmerztherapiese Schmerztherapie

• orale Bioverfügbarkeit von Morphin erhöht

• HWZ von Tramadol verdoppelt

• Aktivierung von Prodrugs (Tilidin, Codein)

vermindert

• Naloxonmetabolisierung erniedrigt

OpioideOpioide bei Leberinsuffizienzbei Leberinsuffizienz

TegederTegeder, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183--195195


OpioideOpioide bei Niereninsuffizienzbei Niereninsuffizienz

Nach (1) Nach (1) TegederTegeder, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183, I. et al: Der Schmerz, 1999.13:183--195(2) H195(2) Hööhne et al: Der hne et al: Der AnaesthesistAnaesthesist, , 2004.3:2912004.3:291--303303

Kumulation aktiver Kumulation aktiver MetaboliteMetabolite von Morphinvon Morphin

(Morphin(Morphin--66--Glucuronid) und TramadolGlucuronid) und Tramadol(1)(1)

VerlVerläängerte HWZ von ngerte HWZ von OxycodonOxycodon, Tramadol, Tramadol(1)(1)

FentanylFentanyl--AkkumulationAkkumulation bei kontinuierlicher Gabebei kontinuierlicher Gabe(2)(2)

Halbwertszeit von Halbwertszeit von BuprenorphinBuprenorphin unverunveräändertndert(1)(1)

Buprenorphin,HydromorphonBuprenorphin,Hydromorphon keine Dosisanpassung keine Dosisanpassung bei eingeschrbei eingeschräänkter Nierenfunktion!nkter Nierenfunktion!


OpioideOpioide -- Analgetische Potenzen im Analgetische Potenzen im VergleichVergleich

sehr stark SufentanilFentanylBuprenorphin(Temgesic)

1000100-300100 (10-50)

stark MethadonMorphinPiritramid

1,510,7

schwach PentazocinCodeinPethidin (Dolantin)

0,30,20,1

sehr schwach Tramadol (Tramal) 0,05-0,07


Pharmakokinetische und pharmakodynamischeVorgänge nach der rückenmarksnahen Opiatgabe

Morphin Fentanyl SufentanilLipidlöslichkeit 1,4 813 1778pKa 7,9 8,4 8,0Rezeptoraffinität mittel hoch sehr hochRezeptoreffektivität mittel hoch sehr hochDissoziation vom Rezeptor langsam rasch mittel

Mittlere epidurale Dosis 3 mg 0,1 mg 30 µg

Dauer d. Analgesie 8 – 12 h 2 – 3 - 4 h 3 – 4 h


Epidurale Dosiseinsparung von Opiaten in Relation zur s.c.- Injektion

Sufentanil

1

100

10

10 100 1000

Morphin

Meperidin

Fentanyl

Lipidlöslichkeit (Oktanol-Wasser-Partitionskoeffizient)

Ver

häl

tnis

der

su

bku

tan

en z

ur e

pidu

rale

nED

50

zur

Ana

lges

ie


Unterschiedliche Wirkung von Morphin und anderer Opiate (epidural)

0

10

20

30

40

50

60

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Morphin

Pethidin

MethadonButophanol

DiamorphinFentanyl

SufentanilLofentanil

Lipidlöslichkeit (Partitionskoeffizient)

Ana

lges

ie(m

in)

Maximum der analgetischen Wirkung nach der epiduralen Injektion von Opiaten mit unterschiedlicher Lipidlöslichkeit. Rawal 1990


Analgetische PotenzAnalgetische Potenz

Opiat Potenzrelation (epidurale vs. subkutane Gabe)

Relative analgetische Potenz (epidurale PCA vs. Intravenöse PCA)

Wirkungsdauer (Stunden)

MorphinFentanylSufentanil

101-21-1,5

931,3

8-122-3 (4)3-4


EpiduraleEpidurale VerabreichungVerabreichung

Opiat Dosis Besonderheiten

MorphinBolus

Infusion*

2-3 (4) mg

0,2 mg/h(bis 0,4 mg/h

Wirkdauer etwa 8-16 h (die minimal effektive Dosis ist 2 mg; günstig ist die Zugabe von 10 ml Bupivacain 0,125% oder 0,25%); Vorsicht Morphininjektion bei hochthorakalem Katheter

Balancierte Analgesie mit Bupivacain ist zu empfehlen


EpiduraleEpidurale VerabreichungVerabreichung

Opiat Dosis Besonderheiten

FentanylBolus

Infusion*

0,05-0,1 mg

25-50 µg/h(0,4-0,7 µg/kg/h)

Wirkungsdauer etwa 3 h

Balancierte Analgesie mit Bupivacain/Ropivacain ist zu empfehlen


EpiduraleEpidurale VerabreichungVerabreichungOpiat Dosis Besonderheiten

SufentanilBolus(geburtshilflicheAnalgesie: von 30 µg Sufentanil)

Infusion*

25-50 µg10 µg + 10 ml Bupivacain 0,125%

10-20 µg/h(0,1-0,3 µg/kg/h)

Wirkungsdauer etwa 3 (4) hbis zu einer Maximaldosis

Balancierte AnalgesiemitBupivacain/Ropivacainist zu empfehlen

BuprenorphinBolus 0,3 mg Wirkungsdauer 4-10 h


Vergleich Vergleich ääquianalgetischequianalgetische Dosierung (in Dosierung (in mg) von Morphin mg) von Morphin FentanylFentanyl und und SufentanilSufentanil

systemisch epidural Intrathekal

Morphin Analgesiedauer (Stunden)

104 - 6

28 - 12

0,05 – 0,112 - 24

FentanylAnalgesiedauer (Stunden)

0,11 - 2

0,05 – 0,12 – 3 (4)

0,01 – 0,0252 – 3 (4)

SufentanilAnalgesiedauer (Stunden)

0,021 - 2

0,02 – 0,053 - 4

0,005 – 0,00753 - 4

FerranteFerrante et al. 1993; et al. 1993; ZenzZenz et al 1994, et al 1994, ChrubasikChrubasik 19931993


OpioidOpioid NebenwirkungenNebenwirkungen

Übelkeit,Erbrechen

Harnver-haltung

Haut-jucken

Sedierung Atemdepression

Morphin 20 – 50 % 10 – 15 % 7 – 75 % verzögert 0,2 – 0,4 %< 4 h p.i., aber auch8 – 12 h p.i. möglich

Fentanyl 5 – 30 % bis 5 % 10 – 35 % frühzeitig extrem selten< 4 h p.i., keineverzögerteAtemdepression nach> 4 h

Sufentanil 5 – 15 % bis 5 % 30 – 55 % frühzeitig extrem selten< 4 h p.i., keineverzögerteAtemdepression nach> 4 h


Tumorschmerztherapie mit Tumorschmerztherapie mit OpioidenOpioidenNebenwirkungenNebenwirkungen

Nebenwirkungen

Obstipation

Übelkeit / Erbrechen

Sedation

Halluzinationen

Juckreiz

Häufigkeit

ca. 95 %

ca. 30 %

ca. 20 %

ca. 1 %

ca. 2 %

1. Schritt

Laxantien

AntiemetischeTherapie

Opioidwechsel

Opioidwechsel

Opioidwechsel

2. Schritt

Wechsel des Applikationswegs

Opioidwechsel

Rückenmarksnahe Applikation

Haloperidol

Antihistaminika

Toleranz

-

+

+

-

-


SchmerzinhibitionSchmerzinhibition durch exogene und endogen durch exogene und endogen freigesetzte freigesetzte OpioideOpioide


PeripheresPeripheres NeuronNeuronRRüückenmarkckenmarkZNSZNS

µµ--OpioidrezeptorOpioidrezeptor GewebsverteilungGewebsverteilung

max.max. μμOROR((fmfm •• mgmg--1)1)

578 578 ±± 4040


93 93 ±± 1515


25 25 ±± 55KeineKeineEntzEntzüündungndung

EntzEntzüündung ndung 561 561 ±± 2525 97 97 ±± 1010 83 83 ±± 55


Vermehrte Vermehrte mORmOR--BindungsstellenBindungsstellen beim Entzbeim Entzüündungsschmerzndungsschmerz

LigaturLigatur IschiasnervIschiasnerv

EntzEntzüündungndung

KeineKeineEntzEntzüündungndung

PeripheresPeripheres NervenendeNervenende



SpinalganglionSpinalganglion



RRüückenmarkckenmark


Morphinwirkung verschiedene MechanismenMorphinwirkung verschiedene Mechanismen

• Erhöhung der Intrazellulären K+ Konzentration und Abnahme der intrazellulären Ca++ Konzentration durch Deaktivierung der Ca –Kanäle Hyperpolarisierung und Abnahme der Erregbarkeit in sensorischen Nervenendigungen

• Opioide inhibieren die Ca – abhängige Freisetzung von exzitatorischen proinflammatorischen Substanzen (Substanz P) in der Peripherie als auch zentral

• Opioide haben antiinflammatorische Wirkung durch die Beeinflussung von Leukozyten, Inhibitation der Bradykininformation, Inhibitation der Plasmaextravasation


• Opioide lokal antientzündliche Wirkungen opioidproduzierende Immunzellen, Aktivierung verhindert Sekretion von Entzündungsmediatoren (z.B. TNF – a)

• Endorphin freigesetzt aus Immunzellen

• Endorphinhaltige Zellen wandern in entzündliches Gewebe –endogene Opioidanalgesie gesteuert durch Adhäsionsmoleküle

MachelskaMachelska H., Stein C.: H., Stein C.: PainPain controlcontrol byby Immune Immune derivedderived opioidsopioidsClinicalClinical and Experimental and Experimental PharmacologyPharmacology and and PhysiologyPhysiology (2000) 27: 533 (2000) 27: 533 –– 536536

Rittner L.H, Brack A, Rittner L.H, Brack A, MachelskaMachelska H., H., MousaMousa S.A., Bauer M., SchS.A., Bauer M., Schääfer fer M.,SteinM.,Stein C.: C.: OpioidOpioid peptidepeptide –– expressingexpressing LeucocytesLeucocytes. . AnesthesiologyAnesthesiology (2001) 95: 500 (2001) 95: 500 -- 8 8


i.ai.a. Morphindosis [mg]. Morphindosis [mg]

00

4040

8080

120120

160160

00 11 22 44

AUCAUCP< 0,05 linear RegressionP< 0,05 linear Regression

Zeit nach Zeit nach i.ai.a. Morphin. Morphin--Injektion [h]Injektion [h]

00

1010

2020

3030

4040

00 55 1010 1515 2020 2525

VASVAS[mm][mm]

P < 0,05 RMP < 0,05 RM--ANOVAANOVA

NaClNaCll1 mg Morphin1 mg Morphin2 mg Morphin2 mg Morphin4 mg Morphin4 mg Morphin

Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig die postoperative Schmerzintensität

LikarLikar et al. 1999, BJA 83:241et al. 1999, BJA 83:241--244244


25

Kumulative Dosisvon Piritramid [mg]

0 5 10 15 200

10

20

30

40 P < 0,05 RM-ANOVANaCl1 mg Morphin2 mg Morphin4 mg Morphin

Zeit nach Zeit nach i.ai.a. Morphin. Morphin--Injektion [h]Injektion [h]

0

40

80

120

160

0 1 2 4

AUC

P < 0,05 linear Regression

i.ai.a. Morphindosis [mg]. Morphindosis [mg]

Intraartikuläres Morphin reduziert dosisabhängig den postoperativen Verbrauch von Piritramid (PCA)

LikarLikar et al. 1999, BJA 83:241et al. 1999, BJA 83:241--244244


Postoperative Schmerztherapie nach Arthroskopie(Schulter, Knie)

• 4 -5 mg Morphin und LABupivacain 10 – 20 ml 0,25 % oderRopivacain 10 – 20 ml 0,2 %

• gute Wirksamkeit

• klinisch keine Nebenwirkungen

• kostengünstig


DefinitionenDefinitionen

Toleranz: Abnahme der Wirksamkeit nach wiederholterEinnahme eines Medikamentes

Physische Abhängigkeit: Auftreten von Entzugssymptomen bei plötzlichem

Therapieabbruch oder Anwendung einesRezeptorantagonisten

Sucht: verhaltenspsychologisches Syndrom, welches durchdie zwanghafte, unkontrollierte Suche und Einnahmevon Drogen charakterisiert ist


ReviewReview: : DertwinkelDertwinkel et al, 1996: 0,03 et al, 1996: 0,03 -- 24%24%

Fehlen einer einheitlichen DefinitionFehlen einer einheitlichen Definition

Zweideutigkeit der verwendeten BegriffeZweideutigkeit der verwendeten Begriffe

Einsatz von kurz wirksamen Einsatz von kurz wirksamen OpioidenOpioiden nach nach BedarfBedarf


Ziel Kriterium Ziel Kriterium der Studieder Studie

AbhAbhäängigkeit ngigkeit definiertdefiniert

Psychische Psychische AbhAbhäängigkeitngigkeit

TaubTaub ++ -- 4,14,1

PortenoyPortenoy et al.et al. -- -- 5,25,2

France et al.France et al. ++ ++ --

Urban et al.Urban et al. -- -- --

ZenzZenz et al.et al. -- ++ --

Sorge et al.Sorge et al. -- -- --

BouckomsBouckoms et al.et al. ++ ++ 2424

Schulzeck et al.Schulzeck et al. ++ ++ --

MoranMoran -- -- --

ArkinstallArkinstall et al.et al. -- -- --

MoulinMoulin ++ ++ --

PapagalloPapagallo ++ -- --


OpioideOpioide

IndikationIndikation

Akutschmerz Tumorschmerz

Chronische Nichttumorschmerzen


LKH KLAGENFURT


Voraussetzungen/ Eingangskriterien

Indikationen

Durchführungsrichtlinien

Abbruchkriterien

OpioideOpioide bei chronischen bei chronischen NichtNicht--TumorschmerzenTumorschmerzen


LKH KLAGENFURT


Therapie von chronischen Therapie von chronischen nichtnicht--tumorbedingten Schmerzentumorbedingten Schmerzen

Interdisziplinäre Diagnostik

Kausaltherapie

Symptomatische Therapie

medikamentös

physiotherapeutisch

interventionell

physikalisch psychologisch


OpioideOpioide bei nichtbei nicht--tumorbedingten Schmerzen tumorbedingten Schmerzen

•Eindeutige Schmerzdiagnose

•Interdisziplinäre Schmerzdiagnostik

• Ausschluß psychogener Ursachen

•Kausale Therapie erfolglos/ nicht möglich

• Nichtopioide und Coanalgetika erfolglos

•Vorstellen in einer interdisziplinären Schmerzkonferenz

VoraussetzungenVoraussetzungen


ZielgrZielgrößößenen

OpioideOpioide bei nichtbei nicht--tumorbedingten Schmerzentumorbedingten Schmerzen

• Reduktion der Schmerzintensität

• Verbesserung der Lebensqualität

• Verbesserung des Funktionsniveaus

• Steigerung der psychosozialen Aktivität


LKH KLAGENFURT


Langzeitanwendung von Langzeitanwendung von OpioidenOpioiden beim beim NichtNicht--TumorschmerzTumorschmerzAnwendungsgebieteAnwendungsgebiete

• Rückenschmerz, bei erheblichen morphologischen Veränderungen

• Schmerz bei schweren chronisch entzündlichen und degenerativen Gelenkerkrankungen mit schmerzhaften ossären Veränderungen

• Schmerz bei fortgeschrittener Knochen- und Gelenkerkrankung metabolischer, endokriner und degenerativer Genese

• Schmerz infolge von Erkrankungen des Gehirns, Rückenmarks oder des peripheren Nervensystems

• Schmerzhafte Endstadien chronischer Erkrankungen


Langzeitanwendung von Langzeitanwendung von OpioidenOpioiden beim beim NichtNicht--TumorschmerzTumorschmerz

Von der Anwendung abzuratenVon der Anwendung abzuraten

• Alle primären Kopfschmerzen• schmerzhafte Störungen des Gastrointestinaltraktes

– funktionelle Darmstörungen (Colon irritable)– Morbus Crohn– Divertikulitis

• kardiale, urologische oder gynäkologische funkt. Störungen• somatoforme Schmerzstörung, hypochondrische Störung,

posttraumatische Belastungsstörung, coenästhetischePsychose, hypochondrischer Wahn

• neuropathische Schmerzen, wenn ausschließlich Schmerzattacken vorliegen (z.B. Trigeminusneuralgie)


Langzeitanwendung von Langzeitanwendung von OpioidenOpioiden beim beim NichtNicht--TumorschmerzTumorschmerz

WidersprWidersprüüchliche klinische Erfahrungen chliche klinische Erfahrungen --keine Empfehlungstendenzkeine Empfehlungstendenz

• Unkomplizierte radikuläre oder nicht radikulärausstrahlende Rückenschmerzen mit funktioneller Störung der Bewegungssegmente

• Angina pectoris• Idiopathischer Gesichtsschmerz• Fibromyalgie• posttraumatischer Kopfschmerz


Starke Empfehlung :

Bereits nach 6 Wochen Anwendungsdauer sollte geprüft werden, ob die durch konstante Dosierung eines opioidhaltigen Analgetikums erzeugte, häufig im Zeitverlauf abnehmende Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung ausreicht, eine Fortführung dieser Behandlung zu begründen, und ob die Adhärenz primär auf einer verbesserten Schlafqualität oder auf einer klinisch bedeutsamen Schmerzlinderung beruht.

H. Reinecke, H. Sorgatz; S3 Leitlinie LONTS – Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen; Der Schmerz 5-2009 – 23:440-447;


Starke Empfehlung :

Die Langzeitanwendung opiopidhaltiger Analgetika sollte interdisziplinär geprüft oder qualifiziert ausgesetzt werden, wenn: sie keine Wirkung zeigt, die zugrunde liegende Schmerzursache nicht mehr vorliegt oder durch Pysiotherapie oder andere Interventionen behoben wurden, der Patient auffälliges Verhalten (Selbstgefährdung, Konsum illegaler Drogen oder Alkohol, intentionale Überdosierung, Suizidversuch, aggressive Verhaltensweisen, Verteilung bzw. Verkauf an Dritte, Fälschung von Rezepten, Stehlen oder Borgen von Medikamenten) zeigt oder Anzeichen einer Abhängigkeitserkrankung.



Offene Empfehlung ↔ :

Der Versuch einer Dosisreduktion und/oder einer Opioidpause sollte nach 3-6 Monaten vor Einleitung einer Daueranwendung erwogen werden, um das Fortbestehen der Indikation zu überprüfen, während andere Therapiemaßnahmen fortgesetzt werden. Auf diese Weise kann einer unnötigen hohen Dosis vorgebeugt und das Stadium der Abhängigkeitsentwicklung eingeschätzt werden.



EmpfehlungenEmpfehlungen

• Fahrtüchtigkeit – nur für den jeweiligen Einzelfall zu beurteilen

• Aufkärungspflicht• Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei

Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei schlechtem AZ untersagen

• Therapiekontrolle mit Dokumentation• Fahrzeugführung möglich – Therapieverlauf stabil –

hinweisen zur kritischen Selbstprüfung• Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung

M.StrumpfM.Strumpf A. KA. Kööhler: hler: OpioideOpioide und Fahrtund Fahrtüüchtigkeit Schmerz 1997 11: 233 chtigkeit Schmerz 1997 11: 233 -- 240240


Starke Starke OpioideOpioide bei nichttumorbedingten bei nichttumorbedingten Schmerzen Schmerzen -- DurchfDurchfüührung der hrung der TherapieTherapie

Schriftliche AufklSchriftliche Aufkläärung des Patienten rung des Patienten (Patientenvertrag)(Patientenvertrag)

• Therapieziele und Therapiedauer festlegen

•Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B. „Morphintest“ i.v./oral)

•Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch (Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität)

Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen mumußß fachfachäärztlich abgeklrztlich abgekläärt werdenrt werden


PROTOKOLL FÜR OPIOIDAUSTESTUNGPatient: ......................................... Geb.Datum: .........................

Medikament: 500 ml EMI + 50 mg Morphin (oder 0,5 mg Fentanyl oder 1,5 mg Buprenorphin) 240 ml/h

VAS vor der Austestung: .......................................................................Dokumentation während der Infusion alle 15 Minuten.

Zeit RR Puls SaO2 AF ml VAS

Beendigung der Opioidaustestung:> 30 Minuten keine Schmerzreduktion bei laufender Infusionwenn Patient schmerzfrei bzw. VAS < 3bei therapieresistenten Nebenwirkungenwenn Atemfrequenz < 7wenn SaO2 < 90 (bei Luft)Ermittlung der oralen, transdermalen Dauerdosis bei erfolgreicher Austestung (Schmerzwert < 3), z.B. bei Morphin = verbrauchte Menge mal 6 =intravenöse Tagesdosis. Dosis muss auf oral bzw. transdermal umgerechnet werden (siehe Umrechnungstabelle), Ersteinstellung auf 50% der errechneten Tagesdosis.Alternativ kann orale Titration mit Opioiden über drei Tage erfolgen.

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellencePatientenaufklärung zur Opioideinnahme

Bitte lesen Sie dieses Blatt genau durch. Bei Einverständnis bitten wir Sie um Ihre Unterschrift.Da aufgrund Ihrer sehr starken Schmerzen andere Methoden der Schmerzbekämpfung nicht den gewünschten Erfolg gebracht haben/erwarten lassen, hat Ihnen Ihr Arzt die Opioideinnahme empfohlen.Opioide sind Medikamente, welche bei sehr starken Schmerzen verabreicht werden. Die üblichen Handelsnamen sind Mundidol, Hydal, Durogesic, Morapid, Vendal, Vilan, Temgesic, Tramal, Codidol, Oxycontin.Die Abgabe und Verwendung dieser Medikamente wird durch das Suchtmittelgesetz geregelt.Deshalb bitten wir Sie um regelmäßige Kontrollen in der Schmerzambulanz (mindestens alle 3 Monate), wobei in den ersten 3 Monaten die Kontrollen engmaschiger, d.h. 14-tägig bzw. monatlich erfolgen müssen. Auch dürfen Sie Ihre Medikamente nur über einen Arzt beziehen.Bei unsachgemäßen Anwendungen können diese Medikamente zu einem Suchtpotential (Abhängigkeit) führen, weshalb Änderungen in der Dosierung mit dem Arzt besprochen werden müssen. Eine Weitergabe von Medikamenten an Dritte ist verboten.Desweiteren können vor allem in der Einstellungsphase massive Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung auftreten. Die meisten Symptome verschwinden nach einigen Tagen, Verstopfung muss aber immer vorbeugend behandelt werden.Nebenwirkungen im Überblick: Übelkeit bis hin zum Erbrechen

Obstipation (Verstopfung)MundtrockenheitMüdigkeit, SchwindelEuphorieHarnverhaltenJuckreizBronchospasmus (Luftnot, Verkrampfung der Atemwege)Atemdepression (die letzten beiden sehr selten)

Der Vorteil der Opioide ist, dass sie keine Organschädigungen verursachen. Sie müssen aber den Arzt informieren, falls Ihre Organe bereits beeinträchtigt sind.Wir müssen Sie darauf aufmerksam machen, dass es besonders in der Einstellungsphase zur Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit kommen kann. Wir ersuchen Sie, in dieser Zeit kein Fahrzeug zu lenken. Inwieweit die Verkehrstüchtigkeit eingeschränkt bleibt, kann durch das Kuratorium für Verkehrssicherheit ausgetestet werden.Wir machen Sie weiters darauf aufmerksam, dass ein rasches Absetzen von Opioiden zu Nebenwirkungen wie schnelle Atmung, Schweißausbrüchen, Zittern, Unruhe führen kann. Wenn Opioide abgesetzt werden, müssen sie langsam reduziert werden, dann treten wenig Nebenwirkungen auf.

Einwilligungserklärung

Ich, ................................................... habe den oben stehenden Teil gelesen und den Inhalt verstanden. Ich hatte Gelegenheit mit meinem behandelnden Arzt über die geplante Behandlung zu sprechen und ihn über verbliebene Unklarheiten zu befragen. Ich habe nunmehr keine weiteren Fragen mehr und willige in die Behandlung mit Opioiden ausdrücklich ein.Datum: .................................... Unterschrift: .............................................................Fragen des Patienten:


EmpfehlungenEmpfehlungen

• Fahrtüchtigkeit – nur für den jeweiligen Einzelfall zu beurteilen

• Aufkärungspflicht• Fahrzeugführung in der Einstellungsphase, bei

Dosiskorrektur, bei Wechsel des Opioids, bei schlechtem AZ untersagen

• Therapiekontrolle mit Dokumentation• Fahrzeugführung möglich – Therapieverlauf stabil –

hinweisen zur kritischen Selbstprüfung• Zweifelsfall - Leistungsüberprüfung

M.StrumpfM.Strumpf A. KA. Kööhler: hler: OpioideOpioide und Fahrtund Fahrtüüchtigkeit Schmerz 1997 11: 233 chtigkeit Schmerz 1997 11: 233 -- 240240



Schriftliche AufklSchriftliche Aufkläärung des Patienten rung des Patienten (Patientenvertrag)(Patientenvertrag)

• Therapieziele und Therapiedauer festlegen

•Opioidsensitivität der Schmerzen überprüfen (z. B. „Morphintest“ i.v./oral)

•Kontrolle von Wirkung und Nebenwirkungen mittels Tagebuch (Schmerzwert, Funktionsverbesserung, Lebensqualität)

Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen Merke: Eine extrem starke Zunahme von Schmerzen mumußß fachfachäärztlich abgeklrztlich abgekläärt werdenrt werden


Verordnung von Verordnung von RetardRetard--PrPrääparatenparaten• Zusatzmedikamente exakt festlegen

• Verordnung von Begleitmedikamenten

• Verschreibung der Opioide durch einen Arzt (Casemanager)

• Behandlungskontrolle initial: 1-2 Wochen

• Anschließend im Abstand von 1-3 Monaten

• Warnzeichen des Mißbrauchs erkennen, z. B.

Einnahmeunregelmäßigkeiten, unkontrollierte Dosissteigerung,

wiederholter Verlust



Chronische SchmerzenChronische SchmerzenTherapiemTherapiemööglichkeitenglichkeiten

InterdisziplinInterdisziplinääre Diagnostikre Diagnostik

Kausale TherapieKausale Therapie

Symptomatische TherapieSymptomatische Therapie

physiophysio--therapeutischtherapeutisch

psychologischpsychologisch

physikalischphysikalisch

medikamentmedikamentööss

komplementkomplementäärr


LKH KLAGENFURT


Herzlichen Dank fHerzlichen Dank füür Ihre r Ihre Aufmerksamkeit!Aufmerksamkeit!

Pharmakologische Grundlagen OPIOIDE - PAINCOURSE · ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre...

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