Der Nervenarzt 5•2002 | 481

Zusammenfassung

Die Verstärkung der Schreckreaktion bei

Ratten durch konditionierte Furcht (fear-

potentiated startle FPS) ist ein Tiermodell für

die Untersuchung der neuronalen Mechanis-

men konditionierter Furcht sowie deren

kognitiver Kontrolle. Untersuchungen zei-

gen, dass die Löschung von Furcht (Extink-

tion von FPS) durch die Gabe des partiellen

N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Agonisten

D-Cycloserin (DCS) signifikant verstärkt

werden kann. Die Autoren schlagen auf-

grund dieser tierexperimentellen Befunde

vor, DCS als pharmakotherapeutisches Hilfs-

mittel für die Expositionstherapie von Angst-

und Furchtstörungen einzusetzen.

Schlüsselwörter

Angststörung · D-Cycloserin ·

Expositionstherapie ·

N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Agonisten ·

Schreckreaktion · Tiermodell

Eine Reihe von Angst- und Furchtstö-rungen gehen möglicherweise auf Pro-bleme beim Löschen einmal gebildeteraversiver Gedächtnisinhalte zurück. DieExpositionstherapie ist ein gängigerTherapieansatz bei verschiedenenAngst- und Furchtstörungen, vor allembei Phobien und beim posttraumati-schen Belastungssyndrom [11]. Die The-rapie beinhaltet normalerweise mehrereSitzungen beim Psychotherapeuten,während denen die Patienten demphobischen Objekt oder der als aversivempfundenen Situation unter neutralenBedingungen wiederholt ausgesetztwerden, um das Gefühl der Gefahr oderBedrohung zu verlieren. Die diesem Ver-fahren zugrunde liegende Lerntheorieist die der Extinktion.

Ein klassisches Extinktionstrainingbeinhaltet, nach einer zuvor erfolgtenKonditionierung, die wiederholte Prä-sentation des konditionierten Reizes(CS) in Abwesenheit des verstärkenden,unkonditionierten Reizes (US). Im Ver-lauf mehrerer solcher Extinktionstrai-nings verliert der CS seine Bedeutungund löst danach keine konditionierteReaktion mehr aus. In diesem Zusam-menhang ist wichtig festzuhalten, dassder Extinktion ein eigenständiger Lern-prozess zugrunde liegt. Das heißt, eshandelt sich dabei nicht lediglich umdas Vergessen der Bedeutung des CS,sondern um eine aktive Form des Über-

lernens der Bedeutung des Reizes. DieUnfähigkeit, bestimmte aversive Ge-dächtnisinhalte mit neutralem Inhalt zuüberlernen, ist ein psychopathologi-sches Konzept zur Erklärung der Entste-hung von Angst- bzw. Furchtstörungen.

FPS – ein isomorphes Verhaltensparadigma

Der tierexperimentelle Ansatz unter-sucht die neuronalen Mechanismen vonAngst und Furcht meist über klassischeaversive Konditionierungsparadigmen.Hierbei werden die Versuchstiere –meist Ratten und Mäuse – in einer klas-sischen Konditionierungsprozedur trai-niert, einen neutralen Reiz (Licht oderTon) mit einem mild-aversiven Reiz(z. B. ein schwacher elektrischer Reiz) zuassoziieren. Nach wenigen Trainingsein-heiten wird der neutrale Reiz zum CS,al-so gewissermaßen zum Prädiktor fürden aversiven unkonditionierten Reizund löst beim Versuchstier Angst- undFurchtreaktionen aus, die dann vom Ex-perimentator quantifiziert werden. Gän-gige operationale Maße für Angst undFurcht sind eine Erhöhung der Schreck-

AktuellesNervenarzt2002 · 73:481–483 © Springer-Verlag 2002

M. Koch · Abt.Neuropharmakologie, Institut für Hirnforschung, Universität Bremen

Pharmakologische Unterstützungder Expositionstherapie bei Angststörungen

Tierexperimentelle Untersuchungen

Prof. Dr. M. KochUniversität Bremen, Institut für Hirnforschung,

Abt. Neuropharmakologie, Postfach 330440,

28334 Bremen,

E-Mail: michael.koch@uni-bremen.de

Aktuelles

M. Koch

Investigations in animal experiments of possible pharmacological support of exposition therapy in fear and anxiety disorders

Summary

The fear-potentiated startle paradigm

(i.e., the enhancement of the startle

response in the presence of an aversive

conditioned stimulus) is a valuable cross-

species model for the study of the neuronal

mechanisms underlying fear and anxiety as

well as of the cognitive control of those aver-

sive states.Walker et al. present data from a

study in rats indicating that extinction of

fear in the fear-potentiated startle paradigm

is enhanced by the partial agonist of the

N-methyl-D-aspartate receptor D-cycloser-

ine (DCS).The authors therefore suggest

tests of DCS in clinical trials as a potential

pharmacotherapeutic adjuvant for exposi-

tion therapies in fear and anxiety disorders.

Keywords

Anxiety disorder · D-cycloserin ·

Exposition therapy ·

N-methyl-D-aspartat receptor agonist ·

Startle reaction · Animal model

haftigkeit (fear-potentiated startle re-sponse FPS) oder die Verhaltensstarre(freezing) [3].

In den letzten 15 Jahren wurden mitdiesen Modellen enorme Fortschrittebeim Verständnis der neuronalenGrundlagen von Angst und Furcht ge-macht. Insbesondere die FPS als isomor-phes – d. h. bei Mensch und Versuchstieridentisches – Verhaltensparadigma be-reicherte unser Wissen über die Hirn-mechanismen, die zum Erwerb, zurKonsolidierung, zum Abruf, aber auchzur Hemmung von konditionierterFurcht und von Angst beitragen [6, 10].

Ein Glutamatrezeptor der Amygdalaspielt die entscheidende Rolle

Zusammengefasst zeigen diese Untersu-chungen an Ratten und Mäusen, aberauch Untersuchungen am Menschen(s. [1]), dass die Amygdala (Mandelkern,ein heterogenes Kerngebiet des ventro-medialen Vorderhirns) für die Entste-hung von Angst und Furcht verantwort-lich ist.

Im Tierexperiment sind spezifischepharmakologische Eingriffe und Aus-schalteexperimente möglich,die die Rol-le der Amygdala beim Furchtlernen de-tailliert klären können; so wurde ge-zeigt, dass bei der Furchtkonditionie-rung Glutamatrezeptoren eines be-stimmten Subtyps die entscheidendeRolle spielen. Dabei handelt es sich umden N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Re-zeptor, der aufgrund seiner besonderenregulatorischen Eigenschaften beimLernen eine entscheidende Rolle spielt.Der NMDA-Rezeptor ist ein ligandenge-steuerter Kationenkanal, dessen Öff-nung über den Einstrom von Natriumund Kalzium zur Depolarisation derNervenzelle führt.Der NMDA-Rezeptorwird allerdings durch eine Reihe vonFaktoren in seiner Öffnungskinetik kon-trolliert. Zum einen ist der Kanal bei re-lativ unerregten Zellen (also in der Nähedes Ruhepotenzials oder nur wenig dar-über) durch das 2-wertige Magnesium-ion blockiert, also für Natrium und Kal-zium undurchlässig. Außerdem ist dieAminosäure Glycin ein für das Öffnendes Kanals notwendiger Kofaktor.Nur inAnwesenheit von Glycin und bei einergewissen Vorerregung der Zelle führtdas Andocken des Transmitters Glut-amat zum Entfernen des Magnesium-blocks und zum Einstrom von Natrium

und Kalzium. Insbesondere das Kalziumführt in der Nervenzelle zu kurz-, mit-tel- und langfristigen Veränderungender Erregbarkeit, die die wesentlichezelluläre Grundlage des Lernens sind[8]. Der NMDA-Rezeptor fungiert aufdiese Weise quasi als Koinzidenzdetek-tor für den zeitlich kontingenten Ein-gang von zwei neuronalen Signalen ineine Nervenzelle und ist damit eine derwichtigsten ultrastrukturellen Kompo-nenten des assoziativen Lernens. Diepharmakologische Blockade vonNMDA-Rezeptoren in der Amygdala(durch lokale stereotaktisch kontrollier-te Mikroinfusion eines spezifischenNMDA-Rezeptor-Antagonisten, wie z. B.Aminophosphonopentansäure, AP-5)verhindert den Erwerb konditionierterFurcht bei Ratten [9].

FPS-Extinktion – ein NMDA-Rezeptor-abhängiger Prozess

Nachdem die Grundlagen des Erwerbs,der Speicherung und des Abrufs vonFurcht im Tierexperiment weitgehendgeklärt waren, haben sich die verschie-denen Arbeitsgruppen der klinisch rele-vante Frage der inhibitorischen Kontrol-le von Furcht zugewandt, da davon aus-gegangen wird, dass eine Grundlage vonAngst- und Furchtstörungen die Dysre-gulation der inhibitorischen Kontrolleaversiver Perzeption und Gedächtnis-verwaltung ist. Insbesondere die Ar-beitsgruppe von Michael Davis an derEmory University in Atlanta (USA) in-teressierte sich für die verschiedenenkognitiven Mechanismen, die zur Kon-trolle von konditionierter Furcht beitra-gen. Unter anderem untersuchten sieden Einfluss von Extinktion auf kondi-tionierte Furcht. Wie auch in anderenklassischen Lernparadigmen führt einExtinktionstraining zu einer deutlichenReduktion konditionierter Furcht imFPS-Paradigma.Interessanterweise zeig-ten hier verhaltenspharmakologischeExperimente, dass auch die Extinktionvon FPS sich durch die Blockade vonNMDA-Rezeptoren in der Amygdalablockieren lässt [2]. Damit war erstensbestätigt, dass Extinktion ein aktiverLernprozess ist, und zweitens war klar,dass das Extinktionstraining – d. h. dasÜberlernen der aversiven Repräsentati-on des CS durch die neutrale Version desReizes – ein NMDA-Rezeptor-abhängi-ger Prozess ist.

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Nervenarzt2002 · 73:481–483 © Springer-Verlag 2002

In einer kürzlich auf der 31. Tagungder Society for Neuroscience in SanDiego vorgestellten und demnächst imJournal of Neuroscience publizierten Ar-beit präsentieren Davis und seine Mit-arbeiter eine interessante tierexperi-mentelle Studie zur pharmakologischenFörderung des Extinktionstrainings beiRatten, mit möglicher Relevanz für dieExpositionstherapie beim Menschen.Walker et al. [7] führten hierzu ein klas-sisches Konditionierungsexperimentzur FPS durch. Dabei wurde ein Licht-reiz (als CS) in der Trainingsphase wie-derholt mit einem schwachen aversivenElektroreiz (als US) gepaart. Im Testwurde die Schreckreaktion auf einenplötzlichen Rauschpuls in Anwesenheitund in Abwesenheit des konditioniertenLichtreizes gemessen. Der aversiv kon-ditionierte Lichtreiz erhöhte dieSchreckhaftigkeit der Ratten im Ver-gleich zur Schreckhaftigkeit in Abwe-senheit des CS; dies war im Experimentdas operationale Maß für Furcht. Im Ex-tinktionstraining wurde nun furchtkon-ditionierten Ratten 30-mal/Tag der kon-ditionierte Lichtreiz ohne den Elektro-reiz präsentiert. Eine solche „Expositi-onstherapie“ führte bei Ratten erst nach2–3 Tagen zu einer deutlichen (>80%)Reduktion der konditionierten Furcht.Walker et al. [7] verabreichten nun Rat-ten den partiellen NMDA-Agonisten D-Cycloserin (DCS) – entweder systemischoder intraamygdaloidal – während desExpositionstrainings zur Extinktion vonFPS. DCS ist ein Agonist der Glycinbin-dungsstelle am NMDA-Rezeptor undfördert über die Stimulation des Rezep-tors die Öffnungskinetik des Ionenka-nals.Die lern- und gedächtnisförderndeWirkung von DCS wurde bereits in frü-heren Lernexperimenten festgestellt,weshalb diese Substanz als sog. „cogni-tive enhancer“ auch in der Therapie desM.Alzheimer eingesetzt wurde.Dabei istdiese Verbindung in therapeutisch rele-vanten Dosen nicht toxisch und wirdvom Menschen auch in relativ hohenDosen toleriert. So wurde DCS auch inder Tuberkulosebehandlung und eben-falls bei der Behandlung von schizo-phrenen Patienten eingesetzt.

DCS beeinflusst nur den konditionierten Reiz

DCS führte im Tierexperiment dosisab-hängig zu einer Verbesserung des Ex-

tinktionstrainings, d. h. die Hemmungder FPS durch Extinktion wurde signi-fikant verstärkt, wenn das Extinktions-training unter DCS-Behandlung durch-geführt wurde. Im Vergleich zu Kontroll-tieren,die während eines einmaligen Ex-tinktionstrainings mit Saline behandeltwurden, bewirkte DCS (ab einer Dosie-rung von 15 mg/kg) eine mehr als dop-pelt so starke Reduktion der Furcht, so-dass die behandelten Ratten bereitsnach dem ersten Extinktionstraining ei-ne Reduktion der Furcht um >80% zeig-ten. Diese Effekte konnten durch gleich-zeitige Gabe des kompetitiven Glycin-antagonisten (±)HA966 aufgehobenwerden, stellen also wahrscheinlich einespezifischen pharmakologischen Effektvon DCS als Agonist der Glycinbin-dungsstelle des NMDA-Rezeptors dar.

Weitere Kontrollexperimente erga-ben, dass die DCS-Effekte nicht die ge-samte Extinktionsprozedur betrafen,sondern nur die Wirkung des konditio-nierten Reizes beeinflussten. Auch diegenerelle motorische Aktivität der Rat-ten war durch DCS nicht verändert.

DCS als pharmakologischesHilfsmittel

Diese tierexperimentellen Daten zeigendeutlich, dass der partielle NMDA-Re-zeptor-Agonist DCS selektiv das Extink-tionslernen und im Paradigma der FPSdie Auslöschung konditionierter Furchtfördern kann. Da das FPS-Paradigmaein isomorphes Tiermodell darstellt, mithoher Valdidität für das Verständnis vonAngst und Furcht beim Menschen [5],stellt sich nun die Frage, ob DCS alspharmakologisches Hilfsmittel von Ex-positionstherapien geprüft werden soll-te. Zwei Argumente sprechen stark füreinen solchen klinischen Test:

1. DCS wird oder wurde bereits alsTherapeutikum beim Menschen ein-gesetzt [4], sodass mögliche Neben-wirkungen bekannt und kalkulierbarsind.

2. Die Belastung der Patienten durchPharmaka ist nur akut, während ei-nes engen zeitlichen Rahmens, näm-lichen während der Expositionssit-zungen, notwendig. Eine dauerhafteEinnahme von Anxiolytika, die sonstbei schweren Angst- und Furchtstö-rungen angezeigt ist, und die damiteinhergehende Beeinträchtigung der

Lebensqualität durch deren sedie-rende oder amnestische Eigenschaf-ten, bzw. deren Suchtpotenzial, wür-de damit entfallen.

Resümee

Zusammengefasst zeigt die besproche-ne tierexperimentelle Studie eine Förde-rung des Extinktionslernens bei Rattendurch DCS.Diese Arbeit erschließt so ei-nen möglichen Ansatz, durch selektiveFörderung des Lernens während des Ex-positionstrainings die psychotherapeu-tische Behandlung von Angst- undFurchtstörungen pharmakologisch zuunterstützen und damit die Behand-lungsdauer zu verkürzen oder den Be-handlungserfolg zu intensivieren.

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