P i i i dPrinzipien der S h t h i füSchutzgruppenchemie für 

A i d Alk h lAmine und Alkohole

Hendrik Herbst, Julian Horn, Steffen Mader, Simon Werrel03.12.2009

Warum Schutzgruppen?Warum Schutzgruppen?

HN

R2

H2N

O

OH

OH

R2

OH

R1

O

HR2

a

b

R1

O

O

OHH2N

O

OHH2N

O

HN

H2N

b

c R2

OH

HN

R1

H2N

O

OH

O R1

InhaltsübersichtInhaltsübersicht

1. Überblick über die verschiedenen . Überblick über die verschiedenenSchutzgruppen

2. Prinzip der orthogonalen Schutzgruppen

3 Prinzip der abgestuften Labilität3. Prinzip der abgestuften Labilität

4. Praktische Beispielep

Labilität von SchutzgruppenLabilität von Schutzgruppen

mild, selektiv, effizient einführbar

stabil während Synthese und Reinigung stabilisierend für Molekül stabil während Synthese und Reinigung, stabilisierend für Molekül

mild, selektiv, effizient abspaltbar

Einführungs‐ und Abspaltungsprodukte leicht aufzuarbeiten

möglichst keine neuen Stereozentren

vorteilhafte Eigenschaften für Intermediate (kristallisierbar, löslich, …)

→ hohe Stabilität bei leichter Abspaltbarkeit

M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)

Säurelabile SchutzgruppenSäurelabile Schutzgruppen

AcetalschutzgruppenAcetalschutzgruppen säurekatalysierte Bildung und Hydrolyse

bil B d N l hil stabil gegen Basen und Nucleophile

THP (Tetrahydropyranyl‐) 

R. Schwalm, H. Binder, J. Appl. Polym. Sci., 78, 208 (2000)

Cyclopentylidenketal

C.B. Reese, J.G. Ward, Tetrahedron Lett., 28, 2309 (1987)

Säurelabile Schutzgruppen

Acetalschutzgruppen

Säurelabile Schutzgruppen

AcetalschutzgruppenOMe

OOOMe

TFA H O

OMeOMe

O

OMe

TFA, H2O

rt, 5 min, 81 %OMe

OHO

CDA (Cyclohexan‐1,2‐diacetal)

HO

HO

CDA (Cyclohexan 1,2 diacetal)

P. Grice, S. V. Ley, J. Pietruszka, H. M. W. Priepke, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 35, 197 (1996)

Säurelabile SchutzgruppenSäurelabile Schutzgruppen

Bildung stabilisierter KationenBildung stabilisierter Kationen bei der Abspaltung werden stabilisierte Kationen gebildet

56 °C 7 5 h 96 %

AcOH HO

RTr+

OR

T (T it l )

56 C, 7.5 h , 96 % R

3

Tr (Trityl‐)

R. T. Blickenstaff, J. Am. Chem. Soc., 82, 3673 (1960)

Boc (tert‐Butyloxycarbonyl‐)

G. L. Stahl, R. Walter, C. W. Smith, J. Org. Chem., 43, 2285 (1978)

Basenlabile SchutzgruppenBasenlabile Schutzgruppen

Basische HydrolyseBasische Hydrolyse Vor allem als Ester geschützte Alkohole

Pv (Pivaloyl‐)

B. E. Griffin, M. Jarman, C. B. Reese, Tetrahedron, 24, 639 (1968)

Basenlabile SchutzgruppenBasenlabile Schutzgruppen

Baseninduzierte β EliminierungBaseninduzierte β‐Eliminierung

O O O O O -O

SO OR

0.04 M K2CO3 aq. Dioxan

S

CO

R

20 °C, 1 min, 100 %

2 3, q CO2

Psec (2‐(Phenylsulfonyl)ethylcarbonyl‐)

N. Balgobin, S. Josephson, J. B. Chattopadhyaya, Tetrahedron Lett., 22, 3667 (1981)

Basenlabile SchutzgruppenBasenlabile Schutzgruppen

Baseninduzierte β EliminierungBaseninduzierte β‐Eliminierung

OCO

O NHR

CO2

Bu4NF, DMFrt, 2 min

RNH2

,

Fmoc (9‐Fluorenylmethoxycarbonyl‐)

Y R D Shi I H D L B J A Ch S 125 1041 (1968)Y. Rew, D. Shin, I. Hwang, D. L. Boger, J. Am. Chem. Soc., 125, 1041 (1968)

Fluoridlabile Schutzgruppen

typisch für Silylschutzgruppen

Fluoridlabile Schutzgruppen

typisch für Silylschutzgruppen

erhöhter sterischer Anspruch → höhere Stabilität

TMS (Trimethylsilyl‐) 

E. J. Corey, B. B. Snider, J. Am. Chem. Soc., 94, 2549 (1972)tBuOH

TBAF, THF

0 °C 24 h 92 %(tBu)2SiF2O

OSitBu

O

OH

OH

0 °C, 24 h, 92 %

O

DTBS (Di‐tert‐butylsilylen‐)

D. Kumagai, M. Miyazaki, S.‐I. Nishimura, Tetrahedron Lett., 42, 1953 (2001)

Enzymlabile SchutzgruppenEnzymlabile Schutzgruppen

h h S ifität b it S b t tt l hohe Spezifität, breite Substrattoleranz

AcOZ (4‐Acetoxybenzyloxycarbonyl‐) 

H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem., 107, 2425 (1995)

Reduktionslabile GruppenReduktionslabile Gruppen

HydrogenolyseHydrogenolyse SG mit Benzylgruppen schonend hydrogenolysierbar

S b i b i fl G h i di k i Substituenten beeinflussen Geschwindigkeit

Bn , Bzl (Benzyl‐) 

C. H. Heathcock, R. Ratcliffe, J. Am. Chem. Soc., 93, 1746 (1971)

BnH2 / Pd-C, EtOH

20 °C 2 h 76 % ROH

O

Z, Cbz (Benzyloxycarbonyl‐)

M. Adinolfi et al., Tetrahedron Lett., 41, 9305 (2000)

O20 C, 2 h, 76 %

OR

M. Adinolfi et al., Tetrahedron Lett., 41, 9305 (2000)

Reduktionslabile Gruppen

Reduktive Eliminierung

Reduktionslabile Gruppen

Reduktive Eliminierung Reduktion durch Zn oder elektrochemisch (selten komplexe Hydride 

möglich)möglich)

2‐Halogenethylester 

L. Somsak, K. Czifrák, E. Veres, Tetrahedron Lett., 45, 9095 (2004), , , , , ( )

Dts (Dithiasuccinimid)

E. Meinjohanns, M. Meldal, H. Paulsen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 405E. Meinjohanns, M. Meldal, H. Paulsen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 405

Oxidationslabile GruppenOxidationslabile Gruppen

Methoxybenzylgruppen spaltbar mit DDQ oder CAN Methoxybenzylgruppen spaltbar mit DDQ oder CAN

Mpm (p‐Methoxybenzyl‐) 

T. Tanaka, O. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986)

2,3‐Dmpm (2,3‐Dimethoxybenzyl‐)

T. Tanaka, O. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986)

Metallunterstützte 

b i ll li h S h t Pd itt lt All lüb t f

Schutzgruppenspaltung bei allylischen Schutzgruppen Pd‐vermittelte Allylübertragung auf 

Nucleophile (Amine, C‐H‐azide Verbindungen)

All (Allyl-)All (Allyl ) D. R. Vutukuri, S. Thayumanavan, J. Org. Chem., 68, 1146 (2003)

Alloc / Aloc / AOC (Allyloxycarbonyl-)

H X Zhang F Guibé G Balavoine Tetrahedron Lett 29 623 (1988)H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine, Tetrahedron Lett., 29, 623 (1988)

Photolabile SchutzgruppenPhotolabile Schutzgruppen

ONB (o‐Nitrobenzyl‐) 

J. A. Barltrop, P. J. Plant, P. Schofield, Chem. Commun., 1966, 822 (1972)

Desyl (2‐Oxo‐1,2‐diphenylethyl‐) HSDMS (o‐Hydroxystyryldimethylsilyl‐)

M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)

Zwei‐Stufen‐ SchutzgruppenZwei Stufen Schutzgruppen

stabile Form  →  labile Form  →  Abspaltung

Mte (Methylthioethyl‐)

3‐(o‐Nitrophenyl)alkylcarbonyl‐

M.Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem., 108, 2192 (1996)g ( )

Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen

Stets retrosynthetische Analyse

Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Ausschluss bestimmter Schutzgruppen

Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Temporär oder permanent

Erproben von Alternativen

Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen

Bsp.: Aldolreaktion

Basenkatalysiert

L i Sä itt lt äß M k i V i t Lewis‐Säuren‐vermittelt gemäß Mukaiyama‐Variante

Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen

Stets retrosynthetische Analyse

Ausschluss bestimmter Schutzgruppen Ausschluss bestimmter Schutzgruppen

Auswahl der erforderlichen Schutzgruppe Temporär oder permanent Temporär oder permanent

Erproben von Alternativen

Eigene Schutzgruppenmuster für jede SyntheseEigene Schutzgruppenmuster für jede Synthese

Strategien zur Auswahl S hvon Schutzgruppen

Zwei grundlegende Konzepte:

Verwendung orthogonal stabiler Schutzgruppeng g g pp

Verwendung von Schutzgruppen abgestufter Labilität

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Saure Hydrolyse – basische Hydrolyse ‐ Hydrogenolyse:

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Fluoridlabile neben oxidationslabilen Schutzgruppen

Allylgruppen neben säure‐ und basenlabilen Schutzgruppen:y g pp g pp

Besonders milde Bedingungen bei Spaltung von AllylesternAllylestern

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Ausschnitt aus der Synthese des Rapamycins nach C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345‐9346.

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Enzymlabile neben säure‐ und basenlabilen Schutzgruppen:

D t k Ch R i d St l kti ft d t Da stark Chemo‐, Regio‐ und Stereoselektiv oft verwendet wenn:

Labilität der Substrate nur neutrale Deblockierungsbedingungenerlauben

Durch Enzym wird Orthogonalität zwischen Schutzgruppen geschaffen

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Chemoenzymatische Synthese des S‐palmitoylierten und S‐farnesylierten C‐terminalen Lipohexapeptids des menschlichen N‐Ras‐Proteins nach H. Waldmann, E. Nägele, Angew. Chem. 1995, 107, 2425‐2428.

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Photolabile neben anderen Schutzgruppen:

Anwendung der photolabilen o‐Nitrobenzylschutzgruppe in der Synthese des Calicheamycins γI1 nach K. C. Nicolaou u.a., J, . Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7593‐7611.

Orthogonale StabilitätOrthogonale Stabilität

Gegen Ende der Synthese unnötig orthogonale Stabilität aufrecht zu erhalten.

Orthogonale Stabilität zu Beginn einer Synthese

Endstufen: ähnliche Labilität Endstufen: ähnliche Labilität

Abgestufte LabilitätAbgestufte Labilität

• Alle Schutzgruppen labil gegen ein Reagenz

• Empfindlichkeit verschieden stark ausgeprägt

• Unter geeigneten Bedingungen werden zuerst nur labilste Gruppen entfernt

Abgestufte LabilitätAbgestufte Labilität

Abgestufte LabilitätAbgestufte Labilität

Vor‐ und Nachteile der Verwendung von Schutzgruppen mit abgestufter LabilitätLabilität

+ Bei Vielzahl funktioneller Gruppen einsetzbar+ Bei Vielzahl funktioneller Gruppen einsetzbar

+ Keine hohe Verlängerung der Gesamtsynthese

Weniger Sicherheit als orthogonal stabile Schutzgruppen

Weniger Flexibilität als orthogonal stabile SchutzgruppenWeniger Flexibilität als orthogonal stabile Schut gruppen

Abgestufte Säuren‐oder Basenlabilität

ErklärungVerschiedene säure‐ oder basenlabile Schutzgruppen verfügen über unterschiedliche Labilitäten und lassen sich je nach pH‐Wert selektiv abgestuft deblockierenWert selektiv abgestuft deblockieren

Abgestufte Säuren‐oder Basenlabilität

Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen

Durch Variation der Silyl‐Substituenten lässt sich gezielt die Labilität gegenüber Säuren, Basen und Fluorid‐Ionen  beeinflussen

Das Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten bei derDas Verhältnis der Reaktionsgeschwindigkeiten bei der    Umsetzung mit Fluorid‐Ionen ist ähnlich denen der      sauren/basischen Solvolyse/ y

Abgestufte Labilität 

L bilität i i Sil l th

von SilylschutzgruppenLabilitäten einiger Silylether

Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen

Abgestufte Labilität von Silylschutzgruppen

Abgestufte Oxidationslabilität

O id ti l bil M d D

Abgestufte Oxidationslabilität 

Oxidationslabile Mpm‐ und Dmpm‐Ether reagieren unterschiedlich schnell mit DDQschnell mit DDQ

Das elektronenreichere und somitDas elektronenreichere und somit leichter oxidierbare Dmpm bei 0°C zuerst 0°C25°Czuerst 

Allgemein

0 C25 C

AllgemeinElektronendonor‐Substituenten(+M/+I‐ Effekt)( M/ I Effekt) erhöhen die Reaktivität gegenüber Oxidationsmitteln

Abgestufte OxidationslabilitätAbgestufte Oxidationslabilität 

Vereinheitlichung von Schutzgruppen

Vor‐ und Nachteile der Verwendung mehrerer verschiedenster Schutzgruppen

+ Hohe Flexibilität

Starke Verlängerung der Gesamtsynthese aufgrund der Abspaltung gegen EndeAbspaltung gegen Ende

Hohe Risiken zu Verlusten durch Instabilitäten bei Ab lt kti E dAbspaltungsreaktionen am Ende

Vereinheitlichung von Schutzgruppen

Deswegen verfolgt man die Strategie, so früh wie möglich Schutzgruppen zu verwenden die unter gleichenSchutzgruppen zu verwenden, die unter gleichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden können

Dieses vereinheitlichte Schutzgruppenmuster ermöglicht es am Ende der Synthese das Produkt in nur wenigen Schritten zuEnde der Synthese das Produkt in nur wenigen Schritten zu entschützen

Einführung von PlatzhalternEinführung von Platzhaltern

Fall: Polyfunktionelle ZielverbindungenTeilweise nicht genügend unterschiedliche Schutzgruppen

Strategie„Platzhalter“ für die benötigte funktionelle Gruppe

BeispielC b l V d Alk h l Pl h lCarbonyl – Verwendung von Alkohol‐PlatzhalternNach Deblockierung zum Carbonyl wird der Platzhalter oxidiert

Einführung von PlatzhalternEinführung von Platzhaltern

Das Problem der nicht ausreichenden Schutzgruppen wird nicht gelöst, aber umgegangen da ungleich mehr Hydroxy‐gelöst, aber umgegangen da ungleich mehr HydroxySchutzgruppen vorhanden.

Prinzip des PlatzhaltersGewünschte Funktion erst später generieren und eine geeignete p g g gVorstufe geschützt durch die Synthese bringen!

Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf

AchtungAchtungAktiver Einfluss auf den Verlauf von Umsetzungen beachten

Fähigkeit und Unfähigkeit zur KomplexierungSteuerung des sterischen Verlaufs einer ReaktionSteuerung des sterischen Verlaufs einer ReaktionBeeinflussung der Reaktivität

Schutzgruppeneinfluss auf den Syntheseverlauf

Chelatisierende Gruppen

Synthese von FK506Synthese von FK506

• Maskierung von zwei Hydroxyl‐Gruppen als Benzylether (PMB)

• Maskierung von vier Hydroxyl‐Gruppen als Silylether (TES, TIPS)

Entfernen von PMBEntfernen von PMB

• Abspalten von PMB durch Oxidation mit DDQ

OO CN

CNCl

Cl

O

OHO

O

DDQHO

HO

OMe OMe

OMe

Dess Martin OxidationDess‐Martin‐Oxidation

• Milde Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden bzw. Ketonen

• Dess‐Martin‐Periodinan

AcOOAc AcO

O

R

R'

HI

O

OAc OH

R R' AcOH

I

O

O

O

RT, 2 h

O O

AcOH

I

OAc

O

O

O

R R'

O

Synthese von FK506Synthese von FK506

• Entfernen der TES‐Schutzgruppe durch Trifluoressigsäure

Synthese von FK506Synthese von FK506

• Simultane Entfernung aller restlichen Silylether mit Flourid‐Ionen

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

• Entwickelt von Robert Merrifield (Nobelpreis Chemie 1984)

• In der Festphasensynthese ist die wachsende Peptidkette an einen unlöslichen Träger gebunden

• Die Synthese kann automatisiert werden

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

• Kovalente Bindung als Benzylester an einen Polystyrol‐Träger

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

• Die Aminogruppe wird mit Boc geschützt

• Umsetzen der Aminosäure mit di‐tert‐Butyldicarbonat

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

• Die Boc‐Schutzgruppe wird mit Trifluoressigsäure entfernt

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

• Die funktionellen Gruppen von Aminosäureseitenketten müssen ebenfalls maskiert werden

• Die Schutzgruppen müssen säurestabil sein, da Boc unter sauren Bedingungen abgespalten werden muss

V d d F S h• Verwendung der Fmoc‐Schutzgruppe

OO N

OO

O NH

O

R

O

H2O, CH3CN

O

H N

O

HO

R

NH2

Merrifield PeptidsyntheseMerrifield‐Peptidsynthese

• Nach erfolgreicher Peptidsynthese werden alle Fmoc‐Schutzgruppen entfernt

QuellenQuellen

• P. Wuts, T. W. Greene, Greene‘s Protective Groups In Organic Synthesis 2007, 4. Auflage, 

John Wiley & Sons, New Jersey.

• M. Nakatsuka, J. A. Ragan, T. Sammatia, D. B. Smith, D. E. Uehling, S. L. Schreiber, Total Synthesis of FK506 and an FKBP Probe Reagent J Am Chem Soc 1990 112 5583 6501FKBP Probe Reagent, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583‐6501.

• K. Horita, T. Yoshioka, T. Tanaka, Y. Oikawa, O. Yonemitsu, On The Selectivity Of Deprotection Of Benzyl, 

MPM (4‐Methoxybenzyl) And DMPM (3,4‐Dimethoxybenzyl) Protecting Groups For Hydroxy Funktions, Tetrahedron 1986, 42, 11, 3021‐3028., , ,

• R. B. Merrifield, Festphasen‐Synthese (Nobel‐Vortrag), Angew. Chem. 1985, 10, 801‐892.

• P. Sieber, B. Kamber, A. Hartmann, A. Johl, B. Riniker, W Rittel, Helv. Chim. Actu 1974, 57, 2617‐2621.

• C. M. Hayward, D. Yohannes, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9345‐9346.

• A. D. Piscopio, N. Minowa, T. K. Chakraborty, K. Koide, P. Bertinato, K. C. Nicolaou, 

J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 617‐618, ihrd. 1993, 619‐622.

• K. C. Nicolaou, T. K. Chakraborty, A. D. Piscopio, N. Mmowa, P. Bertindto, 

J. Am. Chem. Soc. 1993, 115 , 4419‐4420.

• T. Tdnaka, Y. Oikawa. T. Hamdda, O. Yonemitsu. Tetrahedron Lett. 1986. 27, 3651 ‐3654.

• M. Isohe, M. Kitamura, T. Goto, Tetrahedron Lett. 1979, 3465‐3468.