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Problemaufriss aus der Praxis – Hürden bei Studien mit Medizinprodukten Prof. Dr. med. Moritz Wente, M. Sc. Chief Medical Officer – Aesculap AG 5. Diskussionsforum zur Nutzenbewertung im Gesundheitswesen Berlin – 9. Februar 2012

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Agenda Einführung &

Herausforderungen Verblindung, Placebo &

Lernkurve

Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up

Qualität, Reporting & IDEAL "How we do it" &

Zusammenfassung

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Studien mit Medizinprodukten Definition Klinische Studie

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„Systematische Untersuchung an einer oder mehr Versuchspersonen,

die vorgenommen wird, um die Sicherheit oder Leistungsfähigkeit eines

Medizinprodukts zu überprüfen.“

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Studien mit Medizinprodukten Herausforderung – Umfeld

Ergina et al., Lancet 2009;374:1097-104

Rahbari et al., Trials 2008;9:3

Rothenberger, Br J Surg 2004;91:1387-8

Akademische Karriere

Klinische Forschung weiterhin nicht als attraktiv eingeschätzt

Zeitaufwand neben der operativen Arbeit und Ausbildung

Im Gegensatz Laborforschung und pharmakologische Forschung etabliert

Methodische Kompetenz

Ausbildung in epidemiologischen Methoden in der operativen Medizin selten

Kollaboration von Chirurgen und Methodikern erforderlich


Studien mit Medizinprodukten Herausforderung – Umfeld

5

Interaktionen

Interesse an Medizinprodukte-Studien an Institutionen gering

– Mangel an klinischen Partnern

Finanzielle Förderung (z.B. BMBF „Klinische Studien“) limitiert

Interaktion erforderlich zwischen Universitätsklinika, Studienzentren,

Medizintechnikunternehmen und Behörden

Kooperation Universitätsklinika und Industrie komplex und schwierig

(Vertragsabwicklungen, Intellectual Property, etc.)


Studien mit Medizinprodukten Herausforderung – Komplexität und Einflussfaktoren

Ergina et al., Lancet 2009;374:1097-104


Studien mit Medizinprodukten Arzneimittel versus Prozeduren (operative Medizin)

7

Bonchek, Heart 1997;78:535-6


Studien mit Medizinprodukten Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen

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Lernkurve



Zusammenfassung


Verblindung, Placebo & Lernkurve Cholezystektomie

Majeed et al., Lancet 1996;347:989-94

Identischer Wundverband, Verblindung der Patienten und Schwestern

Laparoskopische Operation mit längerer OP-Dauer, kein Unterschied bei Krankenhausverweildauer und Rekonvaleszenz


Verblindung, Placebo & Lernkurve Appendektomie

Katkhouda et al., Ann Surg 2005;242:439-48

Identischer Wundverband, Verblindung der Patienten und Stationsärzte

Postoperativer Schmerz VAS Skala, Lebensqualität SF-36 vergleichbar


12

Verblindung, Placebo & Lernkurve Laparotomie

Seiler et al., Ann Surg 2009;249:913-20


13

Verblindung, Placebo & Lernkurve Herausforderung

Beecher, JAMA 1961;176:1102-7 Horng & Miller, Crit Care Med 2003;31:S126-30

Relevante klinische Frage?

Anwendung methodologisch unvermeidbar um Hypothese zu testen?

Risiko in Placebogruppe minimiert?

Gewonnenes Wissen in Verhältnis zum Risiko der Placebogruppe?


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Swank et al., Lancet 2003;361:1247-51

Verblindung, Placebo & Lernkurve Laparoskopische Adhäsiolyse


Verblindung, Placebo & Lernkurve Hand-assistierte laparoskopische Colonchirurgie

15

Pendlimari et al., Arch Surg 2011;Epub ahead of print

Change-Point-Analyse – Lernperiode

Chirurg (A=105 bzw. B=108 Fälle)

OP-Dauer Lernphase 263 min – Kenntnisphase

185 min (p<0.001)

Morbidität & Verweildauer signifikant reduziert

Komplexe Prozeduren können Lernkurve von > 100 Operationen haben


Verblindung, Placebo & Lernkurve Perkutaner Pulmonalklappenersatz

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Lurz et al., Circulation 2008;117:1964-72

Patientenkohorten 1-50 vs. 51-106

Reduktion der Reoperationsrate

Komplikationen 3/50 (6%) vs.

3/105 (3%)

Studien bei neuartigen Prozeduren

– Lernkurve? Zeitpunkt?


Verblindung, Placebo & Lernkurve Zusammenfassung

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Verblindung Möglich, aber aufwändig

Placebo Schwierig, nur in Einzelfällen

Lernkurve Unterschiedlich ausgeprägt, diffus Zeitpunkt des Studienbeginns?

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Lernkurve



Zusammenfassung


Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Bauchdeckenverschluss

Schulung der teilnehmenden Zentren in der chirurgischen Technik

Transparenz durch Veröffentlichung des Studienprotokolls

Höhere Rate an Narbenhernien als erwartet (8.4%-15.9%)

Knaebel et al., BMC Surg 2005;5:3 Knaebel et al., Chirurg 2006;77:267-72 Seiler et al., Ann Surg 2009;249:576-82


Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Colonchirurgie

Primärer Endpunkt Anastomosenleckage

MBP: 32/670 (4.8%) vs. ohne MBP: 37/684 (5.4%); p=0.69

Seltene Ereignisse implizieren große Fallzahlen

Standardisierung anspruchsvoll in multizentrischen Studien mit Prozeduren

Contant et al., Lancet 2007;370:2112-17


Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Dislokation nach primärer Hüftendoprothese

Zusammenhang zwischen jährlichem Volumen und Ergebnis

Komplexe Planung bei multizentrischen Studienvorhaben

21

Battaglia et al., Clin Orthop Rel Res 2006;447:28-33


Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Einfluss in der Schilddrüsenchirurgie

Duclos et al., BMJ 2012;344:d8041

Erhöhtes Risiko bei unerfahrenen und sehr erfahrenen (>20 Jahre) Chirurgen

Chirurgen im Alter von 35-50 Jahren haben bessere Ergebnisse


Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Knieendoprothetik

10-Jahres-Nachuntersuchung 293/510 (57.5%) Patienten verfügbar

Standzeit 94.5 % versus 96.0 % der Knieprothesen

Langzeit-Follow-up mit entsprechenden Verlusten an verfügbaren Patienten

Nur minimale Unterschiede, adäquate Fallzahlplanung unrealistisch

Kombination mit Daten aus Endoprothesenregistern?

Bettinson et al., J Bone Joint Surg Am 2009;91:1587-94


Standardisierung, Fallzahl, Expertise & Follow-up Zusammenfassung

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Standardisierung Multizentrisch komplex

Fallzahl Geringe Unterschiede – hohe Fallzahl

Expertise Abhängigkeit von Anwender

Follow-up Je nach Anwendung bis zu 20 Jahre

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Lernkurve



Zusammenfassung


Qualität, Reporting & IDEAL Hautverschluss Orthopädie

Wundverschluss in der Orthopädie – Klammern vs. Naht

Infektionsrisiko 3-4-fach erhöht bei Hautklammern

Grundsätzliche, relevante Fragestellung

Nur eine Studie mit akzeptabler methodischer Qualität!

Smith et al., BMJ 2010;340:c1199


Qualität, Reporting & IDEAL Rekrutierung

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Toerien et al., Trials 2009;10:52

NEJM, Lancet, JAMA, BMJ, Ann Intern Med, Ann Surg in 2004

CONSORT Diagramm vollständig in nur 48%, teilweise in 31%

Extrapolation: 100% Outcome – 110% Randomisierung – 130% Erfüllen der Einschlusskriterien – 230% Screening – 410% Eingeladen zum Screening


Qualität, Reporting & IDEAL Evaluation von Innovationen

Barkun et al., Lancet 2009;374:1089-96

Chirurgische Innovationen – Übertragbarkeit auf Medizinprodukte ?


Cook, Trials 2009;10:9

Innovationen stratifizieren nach praktischer Relevanz

RCT wenn möglich und durchführbar – Chirurgen, Funding bodies

Pragmatische Studien unterrepräsentiert – Langzeitergebnis, Lebensqualität

Qualität, Reporting & IDEAL Pragmatische Studien


Qualität, Reporting & IDEAL Pragmatische Studien

Multizentrische Studie zum Vergleich von zwei Nahtmaterialien

Wundinfektionsrate nach elektiver Laparotomie

Heger et al., Trials 2011;12:245


Qualität, Reporting & IDEAL Übertragbarkeit in klinische Praxis

Sauerland et al., Langenbecks Arch Surg 1999;384:423-31


Qualität, Reporting & IDEAL Zusammenfassung

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Qualität Oftmals verbesserungswürdig

Reporting CONSORT, vollständige Ergebnisse

IDEAL Klinische Forschung in der operativen Medizin zunehmend standardisiert

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Lernkurve



Zusammenfassung


„How we do it“ Konzernweite Strukturen & SOPs

Medical Scientific Affairs Abteilungen in allen vier Sparten von B. Braun

Chief Medical Officer zur Koordinierung sämtlicher Studienbelange

Richtlinien zur Verantwortlichkeit und Durchführung von klinischen Studien

SOPs spartenübergreifend und international gültig zur Vereinheitlichung

Enges Netzwerk mit R&D, Regulatory Affairs, Rechtsabteilung etc.


„How we do it“ Beispiel ESSCALIVER

Multizentrische RCT zum Vergleich zweier Hämostyptika in der Leberchirurgie

Vergleich Medizinprodukt mit etabliertem Produkt des Wettbewerbs

Registrierung bei Clinicaltrials.gov und EudraCT

Studientreffen und regelmäßige Newsletter

Moench et al., Trials 2010;11:109


Zusammenfassung Studien mit Medizinprodukten

Komplexität in der operativen Medizin

Verblindung und Placebo schwierig

Lernkurve und Expertise der Anwender (Zentrum, Individuum)

Nachuntersuchung langfristig, z.B. bei Endoprothesen

Übertragung der Ergebnisse in den klinischen Alltag?

Head-to-head Studien – Finanzierung?

Interaktion Behörden, Klinik, Hersteller erforderlich

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