Qualitätsrezeptur Qualitätsrezeptur ––individuelle Arbeitsvorlagenindividuelle Arbeitsvorlagen

31. Januar 2008 31. Januar 2008 in Esslingenin Esslingen

Holger ReimannPharmazeutisches Laboratorium des NRF, EschbornE-Mail: reimann@govi.de

Themen- und ProgrammübersichtThemen- und Programmübersicht• Einführung in Rezepturvorbereitung• Wirkstoff-Einwaagekorrektur

PC-Praktikum• Waagen und Wägetechnik• Inprozessprüfungen (mit Validierung und Evaluation)

PC-Praktikum• Überschussberechnung• Herstellungsprotokollvorlagen• Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen des NRF

PC-Praktikum• Perspektiven der Rezeptur und der PTA-Ausbildung

Dr. med. MusterArzt für Dermatologie undAllergologie

Medizinstraße65760 Eschborn

Sabine MusterfrauMusterstr. 112345 Musterort

Freie Individualrezeptur: Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-CremeTriamcinolon-Chlorhexidin-Creme

Triamcinolon 0,1 %

Chlorhexidin 0,5 %

Nichtion. hydrophile Cremead 30,0

Freie Individualrezeptur: Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-CremeTriamcinolon-Chlorhexidin-Creme

Triamcinolon0,1 %

Chlorhexidin0,5 %

Nichtionische hydrophileCreme zu 30,0

Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?– Triamcinolonacetonid 0,03 g ?– Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ?

Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren?– Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g?– Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g?

DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren?– DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat frisch herstellen, Konservierung überflüssig– Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG?– erst Creme, Aufstockung in Schale?– erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG?– erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec?– erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?

Meldung beim NRF am 16.3.2007 von Mutter einer Meldung beim NRF am 16.3.2007 von Mutter einer Psoriatikerin: Verdacht auf FehldosierungPsoriatikerin: Verdacht auf Fehldosierung

Untersuchung beim Regierungspräsidium Freiburg

Patientin V. R., geboren 1982, Überweisung zum Universitäts-klinikum Freiburg: ausgeprägte Verbrennungen im Gesicht nach bestimmungsgemäßer und bewährter Anwendung über Nacht, NRF 11.51. – Dithranol-Salbe 0,01 % mit Salicylsäure 2 %.

Gehalt: ≈ 800 % der Dithranol-Deklaration

Gefährliche Überdosierung im Rezepturbetrieb?Gefährliche Überdosierung im Rezepturbetrieb?

AMK-Einsendung vom 17.8.2005 aus Apotheke:AMK-Einsendung vom 17.8.2005 aus Apotheke:Verdacht auf FehldosierungVerdacht auf Fehldosierung

ZL-Untersuchung der Rezepturen im August 2005

Patientin A. R., geboren 1994, stationäre Einweisung ins Universitätsklinikum: ausgeprägtes Cushing-Syndrom

Beschriftung: Hydrocortison-Kapseln 4 mg 250 Stück

Beschriftung: Hydrocortison-Kapseln 3 mg 180 Stück

Muster: etwa 180 KapselnMuster: etwa 70 Kapseln

Gehalt:> 900 % von Deklaration

Gehalt:> 700 % von Deklaration

Identität: HydrocortisonIdentität: Hydrocortison

Gefährliche Überdosierung im Rezepturbetrieb?

Konzeptionelle Schwachstellen im Rezepturbetrieb ärztliche Rezeptierfehler unzureichende Kommunikation mit dem Arzt mangelnde Standardisierung unnötige Abweichung von standardisierten Vorschriften falsche Erwartungen an maschinelle Hilfen logistische und Informationsdefizite beim Pharmagroßhandel Überforderung bei der praktischen Umsetzung einer

Verschreibung in eine konkrete Handlungsanweisung kein optimales Lehrbuch der Apothekenrezeptur Rezeptur nur Angelegenheit des PTA, nicht des Apothekers? fehlende Einwaagekorrektur beim Wirkstoff Wägefehler kaum Zeit für Herstellung, keine für Plausibilitätsprüfung,

Checklisten, systematische Vorbereitung,Inprozessprüfungen

Hohes Fehlerrisiko bei ungünstiger Konstellation trotz jeweils geringer Einzelabweichungen

0,9366entspr. < 95 %0,985203,0 gzu 200 gStammlösung 0,1 %

0,91780,98019,6 gEinwaage: 20 g

0,8998entspr. < 90 %0,980102,0 gzu 100 g

Polihexanid-Rezeptur 0,02 %

0,95060,9800,98 gEinwaage: 1 g

0,97000,97019,4 %Gehalt: 20 %Polihexanid-Lösung 20 % DAC

Kumulative AbweichungFaktorIstwertSollwert

Kompensation von Wirkstoff-Mindergehaltdurch Mehreinwaage

Aufgrund der Ergebnisse aus den Rezeptur-ringversuchen empfiehlt sich bei jeder Substanz, bei der ein Mindergehalt und/oder ein Trocknungs-verlust angegeben ist, eine Einwaagekorrektur.

Ist z. B. bei dem Glukokortikoid Triamcinolon-acetonid auf dem Prüfzertifikat ein Trocknungs-verlust von 1 % angegeben und ein Gehalt (berechnet auf die getrocknete Substanz) von99 %, so ist eine Mehreinwaage an Arzneistoff von gerundet 2 % erforderlich.

aus: Kammerrundschreiben Anfang 2007

• Trocknungsverlust bzw. Wassergehalt(jedoch gehört Kristallwasser zur Substanz:„Ethacridinlactat“ ist „Ethacridinlactat-Monohydrat)

• Prüfung, worauf Gehalt bezogen ist

• bisherige NRF-Empfehlung in I.2.1.1.:„ab –5 %“ (Positivliste);neu: ab etwa –2 %, also keine „generelle“ Faktorisierung

• fEinwaagekorrektur = fG  fW  fZ

• mS = fEinwaagekorrektur   mS-nominal

mS = fEinwaagekorrektur   mWirkstoff 

mS = fEinwaagekorrektur  mWk

• Erfahrungen sammeln: Negativliste oder Positivliste?

Kompensation von Wirkstoff- Mindergehalt durch Mehreinwaage

Grundregeln zur Einwaagekorrektur IGrundregeln zur Einwaagekorrektur I• Nur bei Wirk- und Konservierungsstoffen.

• Ab 2,0 % Gehaltsminderung bei (GS-rel  98,0 % bzw.

fEinwaagekorrektur > 1,020).

• Nicht bei Fertigarzneimittel als Rezepturbestandteil.

• Keine Einwaageerniedrigung, außer falls GS-rel >> 110 %.

• Rundung des Korrekturfaktors fEinwaagekorrektur auf 3 Nachkommastellen.

• Festlegung der Einwaagekorrektur bei Eingangsprüfungund Freigabe der Rezeptursubstanz,Standgefäßbeschriftung der Charge („fEinwaagekorrektur = ...“).

• Maßgeblich sind die Werte im Prüfzertifikat.

• Beachtung der unterschiedlichen Fälle zur Errechnung der Korrektur-faktoren fEinwaagekorrektur unter Vergleich mit Arzneibuchmonographie.

• Standgefäße selbst hergestellter Konzentrate mit fEinwaagekorrektur

kennzeichnen, wenn eigene Herstellungsdokumentation relevanten Mindergehalt ausweist.

Grundregeln zur Einwaagekorrektur IIGrundregeln zur Einwaagekorrektur II• Voraussetzung: Nominalmasse mS-nominal an Rezeptursubstanz bzw.

‑konzentrat oder die Masse mWirkstoff bzw. die Aktivität A an Wirkstoff

oder die Masse mWk einer sonstigen definierten Wirkkomponente.

• Festlegung des „Wirkstoffes“ als Base, Säure, Salz, Solvat usw., ggf. entweder jeweils getrennte stöchiometrische Umrechnung oder Berechnung weiterer Korrekturfaktoren fEinwaagekorrektur mit Bezug auf

andere Wirkkomponenten.

• In Arbeitsvorlagen zur Herstellungsplanung (s. Kapitel II) die erhöhte Soll-Einwaage mS errechnen und bei Protokollierung, BtM-

Dokumentation, Taxation usw. zugrunde legen.

• In Rezepturformeln und Verschreibungen nur die NominalmassemS-nominal bzw. Wirkstoffmasse mWirkstoff oder die Aktivität A zulassen, nie

die erhöhte Soll-Einwaage mS.

• Auf Rezepturetikett in eindeutiger Form nur die NominalmassemS-nominal neben Wirkstoffmasse mWirkstoff oder Aktivität A deklarieren, nie

die erhöhte Soll-Einwaage mS.

Richtige Bezugslage:„Libelle im Kreis“

Richtig Wägen – siehe NRF-

Abschnitt I.2.9.

Rezepturwaage Nr. 1 ist die Analysenwaage!

Siehe NRF-Abschnitt I.2.9.

Begriffliche Assoziation:

„Rezeptur-Feinwaage“statt

„Analysenwaage“?

Wenn möglich,immer verwenden für TopiTec, Unguator,

kleine Bechergläser etc.

Ausnahmen sind ...