Rheumatoide Arthritis - Rheuma Schweiz · Die rheumatoide Arthritis ist die häufigste...

S L I D E S E T Rheumatoide Arthritis Version 1.2 | PraktikerSprache DeutschSeite 1 | 66

© 2015 Rheuma Schweiz | In Zusammenarbeit mit Roche Pharma (Schweiz) AG

S L I D E S E T F Ü R D E N P R A K T I K E R

Autoren:

Dr. med. Pius Brühlmann

Dr. med. Susann Enderlin Steiger

Prof. Dr. med. Diego Kyburz

Dr. med. Andrea Stärkle-Bär

Rheumatoide Arthritis

NEUVersion 1.2

Januar 2015

http://www.rheuma-schweiz.ch

http://www.roche.ch/


Version 1.2 | SpezialistSprache DeutschSeite 2 | 66

S L I D E S E T Rheumatoide Arthritis

InhaltsverzeichnisVorwort 3

Das menschliche Gelenk 4

Begriffsdefinitionen 5

Arthritis

Aetiologien 6

Rheumatoide Arthritis

Epidemiologie 8

Pathogenese 9

Histopathologie 11

Symptome 12

Klinische Befunde 13

Frühes Stadium 15

Spätes Stadium 16

Klassifikationskriterien 2010 18

Extraartikuläre Beteiligung 21

Haut

Rheumaknoten 22

Differenzialdiagnose 23

Verlaufsbeurteilung 29

HAQ 30

Komplikationen der Erkrankung

Osteoporose 31

Arteriosklerose 36

Amyloidose 37

Labor 38

Diagnostik

Autoantikörper 39

Gelenkpunktat 40

Bildgebung

Röntgen Gelenke 41

MRI Gelenke 42

Röntgen HWS 43

MRI HWS 45

Skelettszintigraphie 46

Verlaufsdiagnostik 47

Therapiestrategie 48

Konsequenz für die Therapiewahl 52

Basistherapie DMARDS 53

Kortikosteroide 54

Biologika

Chronische Entzündungen

im Gelenk 55

Anti-TNF-α-Therapie 57

Anti-IL-6R-Therapie 59

Anti-CD20-Antikörper-Therapie 60

Therapie durch Blockade

der T-Zell-Kostimulation 61

Basistherapie in Schwangerschaft 62

Chirurgische Therapien 64

Radiosynoviorthese 65

Nichtpharmakologische Therapien 66



> zum Inhaltsverzeichnis




Einführung | Aetiologie und Pathogenese | Klinik | Diagnostik | Therapie

Vorwort

Die rheumatoide Arthritis ist die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung und wird

vielfach mit dem Inbegriff von «Rheuma» gleichgesetzt. Die Erkrankung betrifft

zwischen 0.5 bis 1 % der Bevölkerung und kann in allen Lebensabschnitten auftre-

ten. Während die Ursachen der Erkrankung nach wie vor weitgehend unklar sind,

wurden in den letzten Jahren durch die molekular biologische Grundlagenforschung

die Zusammenhänge der Krankheitsmechanismen zunehmend aufgeklärt. Dies

führte denn auch zu enormen Fortschritten in der Therapie, was sich in einer verbes-

serten Lebensqualität und einer deutlich besseren Langzeitprognose ausdrückt.

In der vorliegenden Foliensammlung sind wichtige Informationen über Diagnostik,

Therapie und Verlauf der rheumatoiden Arthritis zusammengefasst.

Da die frühzeitige Diagnose und Behandlung der Erkrankung prognostisch von Bedeu-

tung sind, wurde der klinischen Diagnosestellung und der medikamentösen Therapie

ein besonderer Stellenwert eingeräumt.

Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, Universitätsspital Zürich








Das menschliche Gelenk

Beispiel: Kniegelenk

Cartilago articularis

Femur

Bursa suprapatellaris

Condylus femoris

Membrana synovialis

Bursa suprapatellaris

Articulatio femoro-tibialis

Articulatio femoro-patellaris

Meniscus lateralis

Meniscus

Meniscus medialis

M. vastus lateralis

M. vastus medialis

Patella

Tibia








Begriffsdefinitionen

Mögliche Zeichen einer Gelenkentzündung:

> Schwellung

> Rötung

> Überwärmung

> Schmerz

> Morgensteifigkeit

> Gelenkerguss

> Bewegungseinschränkung

> Arthralgie Gelenkschmerz

> Arthritis Gelenkentzündung








Arthritis: Aetiologien

> Rheumatischer

Formenkreis

> Rheumatoide Arthritis

> Spondyloarthritiden

– Spondylitis ankylosans: Morbus Bechterew

– Reaktive Arthritis

– Psoriasis-Arthritis

– Enteropathische Spondylarthritis

– Undifferenzierte Spondylarthritis

> Kollagenosen / Vaskulitiden:

– Systemischer Lupus erythematosus

– Systemische Sklerose (Sklerodermie)

– Poly-/Dermatomyositis

– Sjögren-Syndrom

– Mischkollagenosen

– Undifferenzierte Kollagenosen

– Systemische Vaskulitiden (klein, mittel, gross)

– Behçet Syndrom

– Polymyalgia rheumatica

> Degenerativ > Arthrose aktiviert








> Infektionen Bakterien

> Staphylokokken

> Streptokokken

> Mycobacterium tuberculosis

Viren (z. B. Parvovirus B 19)

Pilze

> Begleit arthritis

bei / nach

Infektionen

> Rheumatisches Fieber

> Lyme Arthritis

> Kristall

arthropathien

> Arthritis urica (Gicht)

> Chondrokalzinose (Hydroxyapatit)

> Hydroxyapatitarthropathie

> Andere Aetiologien > Hämarthros

(Hämophilie,

Antikoagulation)

> Trauma

> Sarkoidose

> Paraneoplastisch

Arthritis: Aetiologien








Rheumatoide Arthritis Epidemiologie

> Inzidenz pro Jahr 0.2 pro 1000 (m)0.4 pro 1000 (w)

> Prävalenz 0.5–1 %

– abhängig von Population – zwei- bis viermal höhere Prävalenz bei w – Vorkommen in allen Kontinenten und Ethnien – hohe Prävalenz: Indianer Amerika – tiefe Prävalenz: Afrikaner








B-Zellen, T-Zellen, synoviale Fibroblasten und Makrophagen aktivieren sich gegenseitig

und treiben die Gelenkszerstörung voran. Durch die sezernierten Zytokine kommt es

auch zu vermehrter Differenzierung von Makrophagen in Osteoklasten und zu Neo-Angiogenese.

Neutrophile Granulozyten TZellen:

Zyklokine

BZellen: Auto-Antikörper, Zytokine

Angiogenese

Makrophagen:Zytokine v. a. IL-1, TNF-α

Synoviale Fibroblasten:RANKL, Zytokine u.a. IL-6, Chemokine, Matrix-Metallproteinasen

Osteoklasten:Cathepsine, Matrix-Metallproteinasen

Pathogenese








Die Destruktion der Gelenke wird durch das invasive Wachstum des synovialen

Gewebes in Knorpel und Knochen verursacht.

Hyperplastisches Synovium

Knorpel

Pathogenese








Histopathologie

Fokale Gelenkserosion bei Rheumatoider Arthritis. Hämatoxylin-Eosin-Färbung

Pannus

Knochen

Knochenmark

Walsh et al., Immunol Rev 2005

Osteoklasten








Symptome

Frühes Stadium

Anamnestische Angaben:

> Morgensteifigkeit über 30–60min

> Kraftlosigkeit

> Gelenkschmerzen

> Gelenkschwellung








Klinische Befunde

Frühes Stadium

> Gelenkschwellungen meist symmetrisch

> Geschwollene Gelenke, leicht überwärmt

> Fast immer Befall der MCP- und PIP-Gelenke von Händen und Füssen

> Oft Befall der Zehengrundgelenke (MTP)

> Synovitisch veränderte, druckdolente Gelenkkapsel

> Schmerzhafter Händedruck: Gaenslenzeichen

> Begleitentzündung von Sehnenscheiden und Schleimbeuteln

> Karpaltunnelsymptom

(durch Arthritis des Handgelenkes oder Tenovaginitis im Bereich des Karpaltunnels)

> Bakerzyste: Ausstülpung der Kniegelenkkapsel dorsal durch Erguss

Abgrenzung zu anderen Arthritiden zu Beginn oft schwierig








Klinische Befunde

Spätes Stadium

> Sekundäre Arthrosen

> Gelenkdeformitäten durch Subluxationen

> Ulnardeviation der Langfinger (Subluxation der MCP-Gelenke)

> Knopfloch- und Schwanenhalsdeformität der Finger

> 90°/90° Deformität der Daumen

> Caput ulnae Syndrom

> Atrophie der intrinsischen Handmuskulatur

> Rheumaknoten

> Extraartikuläre Manifestation








Klinische Befunde: Frühes Stadium

Typische Schwellungen im Bereich der Handgelenke sowie der Metacarpophalangeal- und proximalen Interphalangealgelenke.








Klinische Befunde: Spätes Stadium

Gelenkdeformationen durch Subluxationen > Ulnardeviation in MCP-Gelenken

> Knopfloch- und Schwanenhalsdeformität

der Langfinger

> Caput ulnae-Syndrom

Extraartikuläre Manifestationen

Fortgeschrittene Veränderung mit Ulnardeviation mit Knopfloch-Deformität (Ringfinger rechts) und Caput ulnae-Syndrom (rechts).








Klinische Befunde: Spätes Stadium

Schwanenhals-Deformität








Klassifikationskriterien für die rheumatoide Arthritis 2010

Ziel dieser neuen Kriterien ist die Früherfassung einer rheumatoiden Arthritis.

Die früheren aus dem Jahre 1987 stammenden Kriterien charakterisierten Patienten

mit fortgeschrittener rheumatoider Arthritis. Damit eine Frühbehandlung und

entsprechend ein Erfolg der Behandlung erzielt werden kann, ist es wichtig, die

Patienten so früh wie möglich, vorzugsweise bereits innerhalb der ersten

3 Monate der Erkrankung, einer effizienten Therapie zuzuführen. Genau dies ist

das Ziel der neuen Kriterien.

Die Klassifikation erfordert kumulativ aus den Kriterien A–D einen Gesamtscore

von mind. 6 Punkten (von insgesamt 10 möglichen), damit ein Patient als definitive

rheumatoide Arthritis klassiert werden kann. Nach wie vor heissen die Kriterien

Klassifikationskriterien, da sie die entsprechenden Patienten von anderen Krankhei-

ten trennen und dadurch klassieren.









Ein paar Definitionen sind wichtig

> Gelenksbeteiligung

Grosse Gelenke: dazu zählen Schultern, Ellbogen, Hüfte, Knie und Sprunggelenke

Kleine Gelenke: dazu zählen die Fingergrundgelenke, die Fingermittelgelenke,

die Zehengrundgelenke II–V, die Interphalangealgelenke der Daumen sowie die

Handgelenke

> Serologie – Rheumafaktor oder Anti-CCP-Antikörper

Niedrig-positiver Wert: über Norm, aber < 3-fache obere Norm

Hoch-positiver Wert: > 3-fache obere Norm

> Entzündungsfaktoren – CRP bzw. BSR

Erhöhte Entzündungsfaktoren: Entsprechend den Laborrichtwerten









A Gelenksbeteiligung > 1 grosses Gelenk> 2–10 grosse Gelenke> 1–3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von grossen Gelenken)> 4–10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von grossen Gelenken)> 10 Gelenke (mind. 1 kleines Gelenk)

01235

B Serologie (mind. 1 Testresultat ist für die Klassifikation nötig)

> negativer Rheumafaktor und negative Anti-CCP-Antikörper> leicht-positiver Rheumafaktor oder leicht-positive Anti-CCP-Antikörper> hoch-positiver Rheumafaktor oder hoch-positive Anti-CCP-Antikörper

023

C Entzündungsfaktoren (mind. 1 Testresultat ist für die Klassifikation nötig)

> normales CRP und normale BSR> abnormales CRP oder abnormale BSR

01

D Dauer der Symptome > < 6 Wochen> �≥ 6 Wochen

01

Wert von ≥ 6/10 ist nötig zur definitiven Diagnose einer RA








Extraartikuläre Beteiligung

> Haut Rheumaknoten, Vaskulitis mit Hautulcera

> Augen Keratokonjunktivitis sicca, ulcerative Keratitis, Skleritis

> Schleimhäute Glanduläre Entzündung mit Sicca-Symptomatik

> Pulmonal Fibrosierende Alveolitis mit pulmonaler Fibrose, pulmonale Rheumaknoten, Pleuraerguss

> Kardiovaskulär Perikarditis, Myokarditis, Klappenendokarditis, Vaskulitis

> Nervensystem Mononeuritis multiplex, zervikale Instabilität mit Myelopathie

> Hämatologie Anämie, Thrombozytose, Leukozytose, Lymphadenopathie








Haut: Rheumaknoten

Rheumaknoten über dem Fingerendglied

Rheumaknoten über dem lateralen Fussrand Rheumaknoten über der Archillessehne








Differenzialdiagnose

Oft ist zu Beginn einer Erkrankung die Diagnose schwierig zu stellen.

Eine ausgedehnte Anamnese, Klinische Untersuchung, ggf. Gelenk punktat, Laborabklärungen

und Bildgebung sind meist nötig.

Im Folgenden wird die Differenzialdiagnose einerseits nach dem Krankheitsbild und anderseits

nach dem Gelenkbefallsmuster besprochen.

Es wird nur auf die häufigsten Differenzialdiagnosen eingegangen.








Häufige Differenzialdiagnosen

> Erkrankung Unterscheidungsmöglichkeit

> Konnektivitiden ANA oder andere Autoantikörper,

Komplementverbrauch.

Milde Arthritiden, Arthralgien.

Andere Organmanifestationen

meist keine Erosionen

> Polymyalgia rheumatica Alter über 50

Myalgien Schulter-/Beckengürtel

Keine Erosionen

Rasches Ansprechen auf Steroide

> Fingerpolyarthrose Positive Familienanamnese

Befall der DIP,PIP, Daumensattelgelenk

kurze Morgensteifigkeit

Keine Erosionen

Arthrosezeichen im Röntgen









> Erkrankung Unterscheidungsmöglichkeit

> Kristallarthropathien Plötzlicher Beginn, meist monoartikulär, Rötung,

Kristallnachweis, erhöhte Harnsäure

> Infektiöse / reaktive

Arthritis

Anamnese, Hautveränderungen,

Begleitsymptome, Gelenkpunktion

Labor mit Nachweis des «Erregers»

> Psoriasisarthritis Strahlbefall, Transversalbefall, asymmetrischer, oligoartikulärer Befall,

Axialer Befall, Haut-Psoriasis,

pos. Familien Anamnese. HLA-B 27 pos.

> Spondyloarthritis Axialer Befall, grosse Gelenke, HLA-B 27 pos.,

Enthesopathien








Differenzialdiagnosen nach Gelenkbefallsmuster

> Oligo / Monartikulär Kristall-Arthropathie

Spondarthropathie

Reaktive Arthritiden

Psoriasis-Arthritis

Infektiöse Arthritis

Aktivierte Arthrose

Hämophilie-Arthropathie

Pigmentierte villonoduläre Synovitis

Sarkoidose

> Polyartikulär Psoriasis-Arthritis

Konnektivitiden

Paraneoplastische Arthritis

virale Arthritis









Fingerpolyarthrose Gichtarthritis Calziumpyrophosphat Arthritis









Psoriasis

Arthritis Fingerendgelenke

mit Nagelpsoriasis








Verlaufsbeurteilung

> DAS disease activity score

> RADAI RA disease activity index

> CDAI clinical disease activity index

> SDAI simplified disease activity index

> HAQ health assessment questionaire

> SF36 short form 36

DAS, RADAI, CDAI, SDAI geben die Krankheitsaktivität wieder und

der HAQ die körperliche Einschränkung durch die Krankheit.

Der SF36 gibt eine Einschätzung der Lebensqualität. Zusätzlich

kann der Verlauf auch mittels Röntgenbilder verfolgt werden,

indem Usuren und Gelenkspaltverschmälerungen beurteilt werden.








HAQ

Der HAQ ist ein Fragebogen zur Erfassung der Behinderung

durch eine entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung.

Der Patient füllt diesen Fragebogen selbst aus und bewertet

dabei seine Fähigkeiten.

Als klinisch signifikante Verbesserung gilt eine Abnahme

des HAQ um mindestens 0,5 Einheiten.

Beurteilung:

HAQ 0–1 niedrige Einschränkung

HAQ 1–2 moderate Einschränkung

HAQ 2–3 schwere Einschränkung








Komplikationen der Erkrankung: Osteoporose

Tiefere Knochendichte infolge

> Systemischer Entzündungsaktivität

> Corticosteroidtherapie

Lodder MC et al. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1576-80

Normaler Knochen Osteoporotischer Knochen








Wirbelkörperfraktur

Osteoporosefraktur LWK2

Osteoporose








Osteoporose bei Rheumatoider Arthritis gehäuft

Grösster Knochenverlust in den ersten Monaten einer Corticosteroidtherapie > Knochendichtemessung und Osteporoseprophylaxe schon zu Beginn der Corticosteroidtherapie

> T-Score ≤ –1.5 SD

oder > T-Score < –1.0 SD + 2 von 3 Risikofaktoren (Alter > 50, postmenopausal, Prednisondosis ≥ 20 mg/d)

Osteoporoseprophylaxe bereits bei Osteopenie unter Corticosteroidtherapie








Prophylaxe der Corticosteroid-induzierten Osteoporose

1. Wahl > Biphosphonat (Alendronat 70 mg pro Woche, Risendronat 35 mg pro Woche)

2. Wahl > Teriparatid (Limitatio!, falls T-Score ≤ –2.5 oder Frakturen)

Alle Patienten > Calciumaufnahme 1000–1200 mg täglich

> Substitution Vitamin D3 800–1200 IE täglich

> Reduktion der Osteoporose-Risikofaktoren








Rheumatoide Arthritis unabhängiger Risikofaktor für OsteoporoseFRAX








Komplikationen der Erkrankung: Arteriosklerose

Del Rincon I et al. Arthritis Rheum 2001; 12: 2737-45

Kardiovaskuläre Ereignisse bei Rheumatoider

Arthritis im Vergleich zur Normalbevölkerung

3–4 x häufiger

> Zytokine haben eine proatherogene Wirkung

> Prothrombotischer Effekt

> Erhöhung des oxidativen Stresses

> Endotheliale Dysfunktion

Risikofaktoren aggressiv behandeln!

Mikroskopischer Querschnitt durch arteriosklerotisch verändertes Gefäss








Komplikationen der Erkrankung: Amyloidose

Verursacht durch Serum-Amyloid A

(Akute-Phase-Protein)

Symptome in der Regel generalisiert

im Körper

Betroffene Organe > Magendarm-Trakt (immer)

> Herz

> Niere

> Milz

> Leber

> Nebennieren

> Weichteile

Amyloidose der Niere








Labor

> BSR/CRP Korreliert mit Krankheitsaktivität

je höher umso schlechter die Prognose

> Hämoglobin kann bei starker Entzündung sinken.

> Eisen Im Frühstadium oft erniedrigt

> Thrombozyten können bei Aktivität ansteigen.

> Anämie als Ausdruck der entzündlichen Aktivität

> Shared epitope positive HLA-DR Allele sind prognostisch

ungünstig; werden nicht routinemässig

bestimmt.








Diagnostik: Autoantikörper

> Rheumafaktoren (RF) Mässige Sensitivität, hohe Spezifität

Hohe IgM-RF-Titer assoziiert mit

destruktivem Verlauf und extraartikulären

Komplikationen

> CCPAntikörper Mässige Sensitivität und sehr hohe

Spezifität

> RF oder CCPAK bei 50 % der Patienten vor Erkrankungs-

beginn positiv

Nielen et al., Arth Rheum 2004, Feb; 50(2): 380-6

Proz

ent p

ositi

ve P

atie

nten

60

50

40

30

20

10

015 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Jahre vor Symptombeginn

RFIgM+ oder CCPAK+ 49.4 %

CCPAK+ 40.5 %

RFIgM+ 27.8 %








Diagnostik: Gelenkpunktat

Die Gelenkspunktion dient bei der Rheumatoiden Arthritis

vor allem zur Differenzierung von anderen Erkrankungen

Die Zellzahl ist entzündlich das heisst > 2000 Leucocyten / µl








Röntgen: Früh- und Spätzeichen

Frühzeichen

> Periartikuläre Schwellung

> Demineralisation gelenknaher Knochenanteile

> Auflösung der Kortikalis (Grenzlamelle) im

Bereich der Knochen-Knorpel-Grenze

Spätzeichen

> Erosionen und Usuren

> Subluxation mit Achsenabweichungen

> Postentzündliche Arthrosezeichen

> Ankylose (va. Carpus)








MRI: periphere Gelenke

Früherfassung von:

> Synovitis

> Tendinopathien

(Tenosynovitis, Erguss)

> Erosionen

> Knochenödem

Erguss

Tenosynovitis

Erosion

Knochenödeme

Konventionelles Röntgenbild ohne pathologischen Befund








Röntgen: Entzündliche HWS-Veränderungen

> Spondyloarthritis und -diszitis

> Atlantoaxiale Entzündung mit Kompression des Rückenmarkes

Spondylodiszitis und Spondyloarthritis Atlantoaxiale Entzündung mit Kompression Rückenmark








Röntgen: entzündliche HWS-Veränderungen

Atlantoaxiale Subluxation nach vorne:

Abstand vorderer Atlasbogen

zu Dens axis > 9 mm

> Rückenmarkskompression

Atlantoaxiale Subluxation nach oben:

Dens axis dringt in Hirnstamm ein

Aufnahme in Reklination Aufnahme in Inklination








MRI: entzündliche HWS-Veränderungen

Entzündlicher Pannus um Densspitze (atlanto occipital)








Skelettszintigraphie

Anreicherung symmetrisch in Handgelenken,

Finger-, Grund- und Mittelgelenken








Verlaufsdiagnostik

Labor

> BSR, CRP

> Blutbild: Anämie

> Monitoring von systemischer Beteiligung und Komorbiditäten

Bildgebung

> Ultraschall

> Röntgen

Erfassung in SCQM

> Swiss Cinical Quality Management

Nationales Patientenregister für Rheumatoide Arthritis








Therapiestrategie

> Möglichst früher Therapiebeginn verbessert

die Prognose

> Konzept des Window of opportunity

> Langzeiteffekt auf radiologische Progression

(SCQM Kohorte)

Lard et al, Am J Path 111:446, 2001Nell et al, Rheumatol 43:906, 2004Van Aken, Ann Rheum Dis 63:274, 2004

3

2

1

00 1 2 3 4 5

ERO

scor

e [ %

]Years since symptom start

Difference in rates of progression, p< 0.001

EARLY DMARD (N=368)LATE DMARD (N=602)

Progression of radiographic joint damage since symptom onset

Kyburz et al, Rheumatol 2011;50(6):1106-1110








Therapiestrategie

EULAR recommendations update 2013

> Phase 1

Diagnose Rheumatoide Arthritis

Keine Kontraindikation

Beginn mit Methotrexat

+/– Prednison

KI für MTX

Beginn mit Leflunomid

oder Sulfasalazin, alleine

oder in Kombination

+/– Prednison

> Ziel > Remission oder tiefe Krankheitsaktivität (DAS28<=3.2) Innert 3–6 Monaten erreicht

Smolen JS et al, Ann Rheum Dis 2014;73:492-509








Therapiestrategie

> Phase 2

Tiefe Krankheitsaktivität nicht erreicht

Mit Risikofaktoren*

Kombinationstherapie mit Biologikum

Ohne Risikofaktoren*

Wechsel auf anderes konven-tionelles Basistherapeutikum

(Mono- oder Kombinationstherapie)

> Ziel > Remission oder tiefe Krankheitsaktivität (DAS28<=3.2) Innert 3–6 Monaten erreicht

* Risikofaktoren: anti-CCP+, RF+, hohe Krankheitsaktivität, Erosionen radiologisch








Therapiestrategie

> Phase 3



Wechsel des Biologikums

> anderer TNF-α-Blocker, Tocilizumab, Abatacept, Rituximab, Tofacitinib








Prognostische Faktoren bei Diagnosestellung: Konsequenz für die Therapiewahl

Ungünstige prognostische Faktoren

Immunserologie Positive Rheumafaktoren Positive CCP-Antikörper

Genetik Vorhandensein von shared epitope positiven HLA-DR-Allelen (HLA–DRB1*04,*01)

Gelenke Grosse Anzahl betroffener Gelenke

Systembeteiligung Vorhandensein extraartikulärer Manifestationen

Bildgebung Früher Nachweis von Gelenkerosionen

Mobilität Frühe Einschränkung im täglichen Leben

Alter Höheres Lebensalter bei Diagnosestellung

Bildung Geringere Schulbildung








Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDS)

Definition Basismedikamente zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis, bei denen eine hemmende Wirkung auf die Entzündung und Gelenkdestruktion nachgewiesen ist.

Konventionelle > Hydroxychloroquin> Sulfasalazin> Methotrexat> Leflunomid

Biologika > TNF-Hemmer (Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Certolizumab, Golimumab)

> Abatacept> Tocilizumab> Rituximab

Signaltransduktionshemmer > Tofacitinib








Kortikosteroide

Wirkung Entzündungshemmung Verzögerung der Gelenksdestruktion nachgewiesen

Indikation Systemisch (akuter entzündlicher Schub, Überbrückungstherapie bis zur Wirksamkeit der Basismedikation, rheumatoide Vaskulitis)Lokal (Arthritis, Tenosynovitis, Karpaltunnelsyndrom)

Dosierung: verschiedene Schemata

Bei akutem Schub: Prednison 20–40 mg/d p. o. initial mit Dosisreduktion im Verlauf; Bei rheumatoider Vaskulitis: Prednison 1 mg/kg/Tag oder 250 mg i. v. als Kurzinfusion; Als Ergänzung zur Basistherapie: low dose Prednison p.o. (< = 10 mg/d); Intraartikuläre Dosierung nach Gelenkgrösse: 10 mg (Finger-gelenke)–40 mg (Knie, Hüften) Tenosynovitis/Bursitis 10–20 mg

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Osteoporose, aseptische Knochennekrose, Gewichtszunahme, arterielle Hyper-tonie, diabetogene Stoffwechsellage, psychische Störungen, Hautatrophie

Vorsichtsmassnahmen aseptische Injektionstechnik, keine Injektion bei Antikoagulation, nicht mehr als 3–4 Injektionen pro Gelenk und Jahr








YYY Y

Y

Y

Antigenpräsentierende Zelle

TZelle

CD40L––––CD 40

CD-20

IFN-gamma, IL 17

Fc-RezeptorIL-15, IL-18

TNF, IL-1, IL-12, IFN

Aktivierung: IFNgamma IL2

BZelle

PlasmazelleKnorpel

Knochen

Ausschüttung Matrix-Metalloproteinasen

Synovialfibroblasten

Komplement

Auto-Antikörper:RF, anti-CCP

Osteoklasten

MHC II–––T-Zell-RezeptorCD80–––––––––––CD28

Makrophage

TNF-alpha, IL-1, IL-6, RANKL

Biologika: Chronische Entzündung im Gelenk – Die Rolle von Immunzellen und Zytokinen








Biologika: Spezifischer Eingriff in die Entzündungsprozesse

AntiZytokine

> Infliximab

> Etanercept

> Adalimumab

> Golimumab

> Certolizumab

> Tocilizumab

Hemmung der TZellKostimulation

> Abatacept

Depletion CD20positiver BZellen

> Rituximab

YYY Y

Y

Y

Antigenpräsentierende Zelle

TZelle

CD40L––––CD 40

CD-20

IFN-gamma, IL 17

Fc-RezeptorIL-15, IL-18

TNF, IL-1, IL-12, IFN

Aktivierung: IFNgamma IL2

BZelle

PlasmazelleKnorpel

Knochen

Ausschüttung Matrix-Metalloproteinasen

Synovialfibroblasten

Komplement

Auto-Antikörper:RF, anti-CCP

Osteoklasten

MHC II–––T-Zell-RezeptorCD80–––––––––––CD28

Makrophage

TNF-alpha, IL-1, IL-6, RANKL

==

AntiZytokine

=

=

Hemmung der Kostimulation

BZell Depletion

AntiZytokine








Anti-Tumornekrosefaktor-alpha-Therapie (TNF-α): Infliximab, Etanercept und Adalimumab

Infliximab Etanercept Adalimumab

Wirkmechanismus Chimärer human-muriner monoklonaler Antikörper gegen TNF-α

Menschliches TNF-Rezeptor-p75- Fc-Fusionsprotein, kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren

Humaner monoklonaler Antikörper gegen TNF-α

Dosierung 3–5 mg/kg KG als Infusion über 1 StundeInduktionsschema 0-2-6 Wochen, danach je nach klinischer Wirkung ca alle 8 Wochen

1x50 mg pro Woche s.c., oder 2x25 mg pro Woche s.c.

40 mg alle 2 Wochen s.c.

Limitatio Aktive Rheumatoide Arthritis bei unzulänglicher Wirkung von konventionellen DMARD

Aktive RA oder juvenile idiopathische Arthritis bei unzulänglicher Wirkung von konventionellen DMARD

Aktive RA bei unzu-länglicher Wirkung von konventionellen DMARD

Ann Rheum Dis 2011, 70 Suppl 1: i2-36








Anti-TNF-α-Therapie: Golimumab, Certolizumab Pegol


Golimumab Certolizumab Pegol

Wirkmechanismus Humaner monoklonaler Antikörper gegen TNF-α

Humanes monoklonales Fab‘ Fragment eines Antikörpers gegen TNF-α, an Polyethylenglycol (PEG) gekoppelt

Dosierung 50 mg s.c. 1x/Monat Woche 0,2,4: 2x200 mg s.c. Ab Woche 6: 200 mg s.c. alle 2 Wochen

Limitatio Aktive RA bei unzulänglicher Wirkung von konventionellen DMARD, nur in Kombination mit Methotrexat

Aktive RA bei unzulänglicher Wirkung von konventionellen DMARD








Anti-IL-6R Therapie: Tocilizumab


Wirkmechanismus Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptor von IL-6

Dosierung 8 mg/kg KG alle 4 Wochen als Infusion, Maximaldosis 800mg Fertigspritzen 162 mg 1x pro Woche subkutan

Nebenwirkungen Transaminasenerhöhung, Neutropenie/Thrombopenie, Hypercholesterinämie, Hypertonie, Infektionen, Infusions-/Injektionsreaktionen

Kontraindikationen Schwere Infektionen, Schwangerschaft/Stillzeit, relative Kontraindikation bei Leberinsuffizienz, gleichzeitige Therapie mit TNF-Hemmer

Monitoring 1.–4. Monat: Leberwerte, Blutbild monatlich, 4.–6. Monat 2-monatlich, ab 7. Monat alle 3 MonateCholesterin/Triglyceride nach 3 Monaten, dann alle 6–12 Monate

Limitatio Aktive RA bei unzulänglicher Wirkung von konventionellen DMARD oder TNF-Hemmer








Anti-CD20-Antikörper-Therapie: Rituximab

Buch et al, Ann Rheum Dis 2011; 70(6): 909-20

Wirkmechanismus Monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Oberflächenantigen CD20 auf prä-B- und reifen B-Zellen bindetBindung an CD20 bewirkt eine Lyse der CD20-positiven B-Zellen

Dosierung 2 x 1000 mg i.v. im Abstand von 2 Wochen Prämedikation mit 100 mg Methyl-prednisolon i.v., Antihistaminika zur Prävention von InfusionsreaktionenWeitere Therapiezyklen jeweils nach 6–12 Monaten. Paracetamol 1000 mg per os

Nebenwirkungen Infusionsreaktionen, Infektionen

Kontraindikationen Schwere Infektionen, schwere Herzinsuffizienz (NYHA IV), Schwangerschaft/StillzeitRelative Kontraindikation bei Hypogammaglobulinämie

Limitatio Schwere RA, in Kombination mit Methotrexat, bei unzulänglicher Wirkung von einer oder mehreren Therapien mit TNF-Hemmern








Therapie durch Blockade der T-Zell-Kostimulation: Abatacept

Furst et al, Ann Rheum Dis 2011, 70 Suppl 1: i2-36

Wirkmechanismus Lösliches Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierten Antigens 4 (CTLA-4) und einem modifizierten Fc-Teil eines IgG MolekülsAbatacept moduliert selektiv ein kostimulatorisches Signal, hierdurch Hemmung der Aktivierung der CD28-positiven T-Lymphozyten durch Antigen-präsentierende Zellen

Dosierung Kurzinfusion: Dosierung körpergewichtsabhängig: <60 kg: 500 mg, 60–100 kg: 750 mg, Woche 0/2/4 dann monatlich. Fertigspritzen 125 mg s.c. wöchentlich, bei Gewicht >100 kg, i.v. Ladedosis empfohlen

Nebenwirkungen Infusionsreaktionen, erhöhte Inzidenz von Infektionen

Kontraindikationen Schwere Infektionen, gleichzeitige TNF-alpha-Inhibitorentherapie, Schwangerschaft / Stillzeit

Limitatio aktive RA bei unzulänglicher Wirkung von konventionellen DMARD








Basistherapie in der Schwangerschaft

Erlaubte Basismedikamente

> Hydroxychloroquin

> Sulfasalazin (max 2 g/d)

(aber: Männer 3 Monate vor Konzeption absetzen wegen Oligo-/Azoospermie)

> Azathioprin (max 2 mg/kg/d)

> Cyclosporin A

Nicht erlaubte Basismedikamente

> MTX: 3 Monate vor Konzeption absetzen (M und F)

> Leflunomid: Auswaschen mit Cholestyramin, dann 2x Plasmaspiegelbestimmung vor SS

(geringe Datenlage, nach Expertenmeinung kein Absetzen nötig)

> Mycophenolat Mofetil: 6 Wo vor Konzeption absetzen (F)

> Cyclophosphamid: 3 Monate vor Konzeption absetzen (F und M)








Basistherapie in der Schwangerschaft

Biologika

> Wenig Erfahrung

> TNF-α-Blocker: Expertenempfehlung: Therapie bis SS-Test positiv, dann absetzen

> Abatacept: 10 Wo vor Konzeption absetzen

> Rituximab: 12 Mte vor Konzeption absetzen

> Tocilizumab: 3 Mte vor Konzeption absetzen








Chirurgische Therapien

> Synovektomie

> Arthrodese

> Gelenksprothese

> Rekonstruktion von rupturierten Sehnen

> Stabilisierende Verfahren an der HWS








Radiosynoviorthese

Intraartikuläre Verabreichung von radioaktiven Substanzen

Methode

> Die Radiosynoviorthese ist eine Therapie zur Behandlung von Arthritiden und synovitischer

Reizzustände. Dabei werden Radiopharmaka intraartikulär verabreicht mit dem Ziel,

das verdickte Synovialgewebe durch Bestrahlung zu fibrosieren und damit die entzündliche

Zellproliferation zu beeinflussen.

> Für die Radiosynoviorthese werden ausschliesslich Isotope verwendet, die unter Aussendung

von Beta-Energie zerfallen.








Nichtpharmakologische Therapien

> Physiotherapie > Analgetische Massnahmen (Kälte- resp. Wärmeapplikation) > Aktive und passive Mobilisation > Isotonische, isometrische und isokinetische Übungen

> Ergotherapie > Anleitung zu gelenkprotektiven Bewegungsabläufen > Identifikation von gelenkbelastenden Verrichtungen im Alltag > Orthopädische Hilfsmittel



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