Update Hepatitis C

Stephanie Hametner & Andreas Maieron

Innere Medizin 4

Gastoenterolgie & Hepatologie

Krankenhaus der Elisabethinen Linz

HCV Allgemeines

und

Epidemiologie

Hepatitis C Virus

• Einzelsträngiges RNA Virus mit

positiver Polarität: ss(+)RNA

o Gruppe der Flaviviridae

o Hülle

• Genetische Diversität

o Sechs Genotypen: 1 bis 6

o Multiple Subtypen: a, b, c, etc.

~ 50 nm

6-8 µm

HCV-Epidemie

• Weltweit

– schätzungsweise 140-180 Millionen Menschen mit dem HCV

infiziert[1]

– 3-4 Millionen neue Infektionen pro Jahr

• Schätzungen basierend auf einer Studie mit Daten aus 22

europäischen Ländern:

– ~7,3-8,8 Millionen Menschen in Europa mit HCV infiziert[2]

– 86.000 Todesfälle aufgrund von HCV in Europa im Jahr 2002

1. WHO. 2. Mühlberger N, et al. BMC Public Health. 2009;9:34.

Hepatitis C: A Worldwide Epidemic

Estimated ~ 170 million (3.1%) globally (2003)

1, 2, 3 1

1, 3

1,3

1

Worldwide: 6

3

4

4 4

4,5

Asia: 6 3

Europe

8.9 million

(1.03%)

The Americas

13.1 million

(1.7%)

Africa

31.9 million

(5.3%)

Southeast Asia

32.3 million

(2.15%)

Western Pacific

62.2 million

(3.9%)

Eastern

Mediterranean

21.3 million

(4.6%)

Common Genotype

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

Übertragungswege • HCV überlebt bei Raumtemperatur ca. 16-72 Stunden

• Blut

• Blutprodukte, Organtransplantationen, Plasmaspenden (vor 1992)

• nosokomial, iatrogen – selten (Nadelstich ~0-5%)

• IV-Drogenabusus (~70% der IVDUs HCV+)

• Piercen, Tätowieren

• Sexualkontakte – sehr selten

• Vertikal: Mutter Kind - Risiko etwa 3-5%

• Bei 30-40% bleibt Infektionsmodus unklar

• Kein Risiko: Speichel, Stillen

http://www.cdc.gov/hepatitis/c/cfaq.htm#cFAQ08

Transmission of Hepatitis C Virus Infection

Through Tattooing and Piercing: A Critical

Review Tohme et al, Clin Infect Dis. 2012

Metaanalyse bzgl. Risiko einer HCV Infektion durch „Body art“

- kein erhöhtes Risiko in professionellen Studios

- erhöhtes Risiko (odds ratio 2.0 – 3.6) (Freunde, Häftlinge,

unter unsterilen Bedingungen)

- Jugendliche sollen über das Risiko aufgeklärt werden

Nichterkennung einer HCV-Infektion verhindert eine adäquate Versorgung

• Der geschätzte Anteil der nicht diagnostizierten Personen mit

HCV-Infektion in Europa ist von Land zu Land verschieden[1]

o Frankreich: 44 %

o Großbritannien: 69 %

o Nordspanien: 84 %

o Deutschland: 90 %

o Polen: 98 %

1. Eurasian Harm Reduction Network. Comparative analysis of HCV prevalence across selected countries of Europe and the Mediterranean area. Oktober 2007.

Patienten die

wir nicht

kennen, können

wir nicht

therapieren!

Empfehlungen 2010: 12 Risikogruppen die gescreent werden sollten (D/Ö S3 LL)

Eine HCV-Diagnostik sollte erfolgen bei (A):

Personen mit erhöhten „Transaminasen“ / Lebererkrankung unklarer Genese

Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992)

Transplantatempfängern

Hämodialyse-Patienten

Aktiven und ehemaligen i.v. Drogenkonsumierenden

Insassen von Justizvollzugsanstalten

HIV- und/oder HBV-Infizierten

Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-Infizierter

Kindern HCV positiver Mütter

Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen erhöhter anti-HCV-Prävalenz

Medizinischem Personal

Blut-, Organ- und Gewebespendern

Darüber hinaus sollte eine HCV-Diagnostik einschließlich adäquater Beratung jedem

gewährt werden, der eine entsprechende Untersuchung explizit wünscht (C).

Konsensus: 97%

Sarrazin, et al. Z. Gastroenterol. 2010;48:289-351

Folgeerscheinungen von HCV • Chronische HCV-Infektion ist eine führende Ursache von

Leberkrankheiten[1]

o 10 % bis 20 % der Patienten werden innerhalb von 10-20 Jahren eine Zirrhose entwickeln

o 1 % bis 5 % der Patienten mit HCV-Zirrhose werden HCC entwickeln

o 25 % der ~500.000 neuen Fälle von HCC, die jedes Jahr weltweit identifiziert werden, sind dem HCV zuzuschreiben[2]

• HCV-bezogene Komplikationen werden innerhalb der nächsten

10 Jahre um ungefähr das Zweifache zunehmen[3]

• Andere Krankheiten/Manifestationen in Zusammenhang mit

HCV-Infektion[4]

o Gemischte Kryoglobulinämie-Vaskulitis, lymphoproliferative Erkrankungen, Diabetes, Nierenkrankheit, rheumatoide Arthritis-ähnliche Polyarthritis, Sicca-Syndrom, Depression, kognitive Behinderung

1. Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011;17:107-115. 2. Montalto G, et al. Ann N Y Acad Sci. 2002;963: 13-20. 3. Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 2009. 4. Jacobson IM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1017-1029.

0 10 20 30

1

2

3

4

Infektionsdauer (Jahre)

Fib

rosesta

diu

m (

F M

eta

vir

)

1/3 langsam Frauen < 40 Jahre

Alkohol < 50 g/d

1/3 schnell Männer > 40 J

Alkohol > 50 g/d 1/3 mittel

Marcellin P, et al. Hepatology. 2002;36(5 suppl 1):S47-S56.

Fibroseprogression - Verlaufsvarianten

Prevalence rates of HCV - 2008

Was ist das Problem?

22.09.2013 Andreas Maieron, Telaprevir

0

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

Indiv

iduals

2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027

OLTX

HCC

dekompensierte

Zirrhose

HCV Therapie Wen? Wann? Was ist vorab zu

klären?

Therapieziel dauerhafte Elimination des Hepatitis C Virus,

gemessen als Elimination der HCV RNA aus dem

Serum des Patienten

Parameter: Sustained Virologic Response - SVR

= negative HCV RNA im Serum 6 Monate nach Ende

der Behandlung

>99% der Patienten haben >5 Jahre nach EoT keine nachweisbare HCV RNA im Serum1,2

Heilung

1: McHutchison, J Hepatol 2006, 44:S275; 2:Swain, J Hepatol 2007; 46:S3

EASL Empfehlungen 2011:

Wer soll behandelt werden? • „Alle zuvor unbehandelten Patienten mit

kompensierter Krankheit aufgrund von HCV sollten für

eine Therapie in Erwägung gezogen werden (A2)

• Die Behandlung sollte bei Patienten mit

fortgeschrittener Fibrose (METAVIR-Score F3-F4)

umgehend begonnen und bei Patienten mit mäßiger

Fibrose (METAVIR-Score F2) dringend in Erwägung

gezogen werden (B2)

• Bei Patienten mit weniger schwerer Krankheit besteht

eine individuelle Behandlungsindikation (C2)“

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Juni 2011.

AASLD: 2009 Recommendations

for Treatment Candidacy

Therapy Widely Accepted

18 yrs of age or older and

HCV RNA positive in serum and

Liver biopsy showing significant fibrosis

(bridging fibrosis or higher) and

Compensated liver disease and

Acceptable hematologic and biochemical

indices and

Willing to be treated and adhere to

treatment requirements

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Individualize Decision to Treat

Failed previous IFN alfa ± RBV or pegIFN

alfa monotherapy

Current users of illicit drugs or alcohol but

willing to participate in a substance abuse

or alcohol support program

No or mild fibrosis by liver biopsy

Acute HCV infection

Coinfection with HIV

Younger than 18 yrs of age

Chronic renal disease

Decompensated cirrhosis

Liver transplantation recipients

Kontraindikationen für PEGInf/RBV Therapie

• Unkontrollierte depressive Krankheit, Psychose oder Epilepsie

• Unbehandelte Anämie (Hämoglobin <12 g/dl)

• Nieren-, Herz- oder Lungentransplantation

• Autoimmunhepatitis oder andere Autoimmunkrankheiten, die

durch pegIFN und RBV bekanntermaßen verschlimmert werden

können

• Unbehandelte Schilddrüsenerkrankung

• Schwangerschaft oder nicht bereit, angemessene Verhütung

anzuwenden

• Schwere Begleiterkrankungen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den zur Behandlung

von HCV verwendeten Medikamenten

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of

Hepatitis C-Virus infection. Juni 2011.

Vorbereitung der Patienten auf die HCV-Therapie

• Mit dem Patienten durchzugehende und zu besprechende Themen

o Notwendigkeit einer effektiven Empfängnisverhütung

o Prognose

o Behandlungsoptionen

o Prädiktoren für Ansprechen auf die Therapie/Wahrscheinlichkeit des Ansprechens

o Handhabung von unerwünschten Ereignissen

o Berufsbezogene Anliegen

o Bedeutung der regelmäßigen Einnahme der Medikamente, Notwendigkeit von Besuchen/Laboruntersuchungen

• Aufklärung hinsichtlich der Vermeidung von Alkohol und potenziellen Hepatotoxinen

• Unterstützung der aktiven Teilnahme des Patienten an Behandlungsentscheidungen und der Möglichkeit, Fragen zu stellen

HCV Therapie Derzeitige SOC (standard of care)

…previr

… buvir

…asvir

HCV Lebenszyklus und

Angriffspunkte der DAAs

22.09.2013 Andreas Maieron, Telaprevir

HCV-Therapieoptionen

• Vor 2011

o Bis 2011 stellte PegIFN/RBV die Standardversorgung für mit

allen großen HCV-Genotypen infizierte Patienten dar

• Genotyp 1 und 4: 48 Wochen Therapie 40% SVR

• Genotyp 2 und 3: 24 Wochen Therapie 75% SVR

• 2011

o Patienten mit HCV-Genotyp 1 stehen mit der FDA-Zulassung

von 2 Proteasehemmern neue Optionen zur Verfügung:

Telaprevir und Boceprevir

• Jede Substanz wird in Kombination mit pegIFN/RBV

angewendet

o Patienten mit HCV-Genotypen 2-6 erhalten weiterhin

pegIFN/RBV

IFN / RBV Nebenwirkungen S

eve

rity

Flu-like symptoms

Fatigue

Depressive/anxiety symptoms

IFN Therapie (Wochen)

0 2 4 6 8 10 12

2 Proteaseinhibitoren für Genotyp 1 Boceprevir (Victrelis ®) Telaprevir (Incivo ®)

Protease Inhibitor Additional Regimen

Components

Considerations

Boceprevir 800 mg TID

(q7-9hrs)[1,2]

PegIFN alfa

+

weight-based RBV

Naive to previous therapy

Previous treatment failure

Compensated cirrhosis

RGT

Take with food

Telaprevir 750 mg TID

(q7-9hrs)[2,3]

Neue Möglichkeit: 2x

täglich

PegIFN alfa

+

weight-based RBV

Naive to previous therapy

Previous treatment failure

Compensated cirrhosis

RGT

Take with food (not low fat)

1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

3. Telaprevir [package insert]. 2011.

To Treat or Not to Treat:

A Constellation of Considerations

Duration of

infection

Personal plans

(marriage,

pregnancy)

Age

former therapy

HIV coinfection

Extrahepatic

features

(fatigue, etc)

Patient mindset

Genotype:

virus,

patient (IL28B)

Contraindications

& comorbidities;

insulin resistance

Histologic stage

20%+ lifetime risk

of cirrhosis

Family and

other support

Occupation

New Standard of Care for Genotype 1

Treatment-Naive Patients

BOC + PegIFN + RBV

48 0 28 12 4

PegIFN + RBV

PegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN + RBV

24

Early response*; stop at Wk 28; f/u 24 wks, no cirrhosis

F/u 24 wks

Boceprevir[1,2]

TVR + PegIFN + RBV

48 0 24 12 4

eRVR†; stop at Wk 24, f/u 24 wks, no cirrhosis PegIFN + RBV F/u

24 wks

Telaprevir[2,3]

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

*Undetectable HCV RNA at Wk 8 of therapy (Wk 4 of triple therapy). †Undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12 of triple therapy.

No eRVR; PegIFN + RBV

SVR Raten - Boceprevir

Adapted from Poordad et al, 2011. Adapted from Bacon et al, 2011.

SPRINT-2:

Behandlungsnaive PatientInnen

RESPOND-2:

Vortherapierte PatientInnen

Retreatment with BOC + PegIFN/RBV

in Treatment-Experienced Patients

1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

Previous relapse

0

20

40

60

80

100

40

69

BOC RGT

52

75

BOC/PR48

7

29

PR48

n/N = 2/29 15/51 23/57 72/105 30/58 77/103

SVR

(%

)[3]

Previous partial response

F/u 24 wks

BOC + PegIFN + RBV

48 0 28 12 4

PegIFN + RBV

PegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN + RBV

24

Early response; stop at Wk 36; f/u 24 wks

REALIZE: Telaprevir SVR According to Previous

Response

Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

100

80

60

40

20

0

SVR

(%

)

Previous Relapsers

Previous Partial Responders

Previous Null Responders

*P < .001 vs PR48. LI, lead-in.

83* 88*

24

59* 54*

15

33* 29*

5

T12/ PR48

LI-T12/ PR48

PR48 T12/ PR48

LI-T12/ PR48

PR48 T12/ PR48

LI-T12/ PR48

PR48

n/N= 121/145 16/68 29/49 26/48 4/27 21/72 25/75 2/37 124/141

ILLUMINATE: 12 Wochen Tripletherapie mit Telaprevir führt bei

eRVR zu ca 90% SVR unabhängig von der Therapiedauer (24

vs 48w)

0

20

40

60

80

100

24-wk therapy

SVR

(%

)

92

48-wk therapy

88

Overall

72

Patients with eRVR

n/N = 388/540 149/162 140/160

Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.

Ähnlichkeiten und Unterschiede der Phase III Studien von TVR und BOC bei GT1 Naiven Pat

Parameter TEL[1] BOC[2]

PR lead-in? Nein Ja: 4 wks

Peginterferon alfa 2a 2b

PI Dosierung TID; mit Fett(

BID TID

Dauer PI Tripletherapie 8-12 wks 24-44 wks nach

4 wks PR lead-in

Qualifikation für verkürzte

Therapie (response guided) eRVR

RVR (Wk 4 nach Beginn

BOC; Wk 8 Ges.th.)

Pat. verkürzte Therapie, (%) 58 (24 wks) 44 (28 wks)

SVR, % 69-75 63-66

Relapse, % 9 9

Häufigere AEs in PI Armen Rash, Anämie,

Pruritus, Nausea Anämie, Dysgeusie

1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

Nebenwirkungsprofil von VICTRELIS®

Häufigste Nebenwirkungen in Phase-2/3 Studien:

o Erschöpfung

o Anämie (Hb<10g/dl): 49% der Patienten vs. 29% bei

Standardtherapie

o Übelkeit

o Kopfschmerz

o Dysgeusie: ~40% der Patienten vs. 10%

siehe Fachinformation VICTRELIS®, Stand: Juli 2011

Boceprevir Anämie • In beiden Studien war eine behandlungsbedingte

Anämie (Hb <10 g/dL) ein signifikanter Faktor für

das Erreichen des SVR (P<0.001).

35 Sulkowski et al. J of Hepatology 2011; 54:S194-S195

Management der Anämie • Management der Anämie durch eine

Dosisreduktion von Ribavirin und adjuvante EPO-

Therapie.

36 Sulkowski et al. J of Hepatology 2011; 54:S194-S195

Outcome, % 8-wk TVR/PR + 16/40-wk PR

(n = 364)

12-wk TVR/PR + 12/36-wk PR

(n = 363)

48-wk PR (n = 361)

Adverse event, %

Pruritus 45 50 36

Rash 35 37 24

Anemia 39 37 19

Discontinuation of

TVR/placebo due to rash 5 7 1

Discontinuation of all drugs

due to rash events 0.5 1.4 0

Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

Nebenwirkungen von INCIVO®

Estimating body surface

Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3

9%

9%

Front

18%

Back

18% 9%

18% 18%

Adult body BSA (%)

Perineum 1

Arm 9

Head (front and back) 9

Leg 18

Chest 18

Back 18

Telaprevir- Rash Management

• Telaprevir- assozierter Rash

o primär ekzematös

o abklingen des Rash nach Absetzen von Telaprevir

o typischer Weise innerhalb der ersten 4 Thepapiewochen

Andreas Maieron; Post AASLD Meeting 2012, Linz, 13. - 15.1.2012

Rash Severity Definition

Grade 1 Mild, localized skin eruption

Grade 2 Diffuse skin eruption involving ≤ 50% of body surface area

Grade 3 Severe, generalized skin eruption involving > 50% of body

surface area, or rash with substantial systemic signs/symptoms

Rash

Mild

Moderate

Severe

INCIVO must not be restarted if discontinued

SCAR

Permanently discontinue telaprevir immediately. Consultation with a

specialist in dermatology is recommended

Monitor for progression or systemic symptoms until the rash is

resolved. If no improvement within 7 days of stopping

telaprevir (or earlier if rash worsens), sequential or simultaneous

interruption or discontinuation of ribavirin and/or peginterferon should

be considered

Permanent and immediate discontinuation of telaprevir, peginterferon

and ribavirin is required

Consult with a specialist in dermatology

Monitor for progression or systemic symptoms until the rash is

resolved

INCIVO (telaprevir) EU SmPC

Monitor for progression or systemic symptoms until the rash is

resolved. Consider consultation with a specialist in dermatology

For moderate rash that progresses, permanent discontinuation of

telaprevir should be considered. If the rash does not improve within

7 days following telaprevir discontinuation (or earlier if rash

worsens), ribavirin should be interrupted. Peginterferon alfa may be

continued unless interruption is medically indicated.

SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

Therapieversuch mit lokalen

Steroidcremen und

Antihistaminika

HCV Therapie Neue und zukünftige Therapieoptionen

DAAs + Peg/RBV

DAAs Monotherapie

Life Cycle of the Hepatitis C Virus (HCV) and Targets of Therapy.

Liang TJ, Ghany MG. N Engl

J Med 2013;368:1907-1917.

New DAAs Wirkmechanismus Status Wirkung bei

Genotyp

Simeprevir Proteasehemmer FDA Einreichung

1,2,4

Faldaprevir Proteasehemmer Phase 3 beendet 1,2,4

Danoprevir Proteasehemmer Entwicklung gestoppt

1,2,4

Asunaprevir Proteasehemmer Nur in Combo 1,2,4

ABT450 Proteasehemmer Nur in Combo 1,2,4,5,6

Sovaprevir Proteasehemmer Phase 2 1,2,4,5,6+TPV Res

MK5172 Proteasehemmer Phase 2 1,2,4,5,6+TPV Res

Proteasehemmer = ……….previr

New DAA´s

Wirkmechanismus Status Wirkung bei Genotyp

Daclatasvir NS5Ahemmer Phase 3 pangenotypisch

Ledipasvir NS5Ahemmer Phase3 [Combo]

pangenotypisch

GS5816 NS5Ahemmer Phase 2 [Combo]

pangenotypisch

ABT267 NS5Ahemmer Phase 3 [Combo]

…………. NS5Ahemmer Phase 1-3 pangenotypisch

NS5A hemmer = ……….asvir

New DAA´s

Wirkmechanismus Status Wirkung bei Genotyp

Sofosbuvir NS5BPolymerasehemmer FDA Einreichung pangenotypisch

VX135 NS5BPolymerasehemmer Phase 2 pangenotypisch

ABT133 NonNucPolymerasehemmer Phase 2 pangenotypisch

BI207217 NonNucPolymerasehemmer Phase 3 pangenotypisch

Setrobuvir NonNucPolymerasehemmer Phase 2 pangenotypisch

Polymerasehemmer = ……….buvir

DAAs + PEG/RBV

Faldaprevir und Simeprevir

Faldaprevir SVR12

SVR12 rates adjusted for race and genotype

ITT, intention-to treat

204/259 210/261 69/132

SV

R1

2 (

%)

Ferenci et al. EASL 2013

FALDAPREVIR + PR 24 Wochen

Therapieverkürzung auf 24

Wochen bei ETS

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)

ETS ETS + SVR12a

ETS, early treatment success: HCV RNA <25 IU/mL (detected or undetected) at Week 4

and <25 IU/mL (undetected) at Week 8. aDenominator = patients with ETS

226/259 233/261 194/226 208/233

FDV 120 mg FDV 240 mg FDV 120 mg FDV 240 mg

Ferenci et al. EASL 2013

Simeprevir 150 mg QD

+ P/R*

(n = 264) Treatment-

naive pts with

GT 1 HCV

(N = 394)

*RGT: Patients with HCV RNA < 25 IU/mL at Wk 4 and HCV RNA < LOD at Wk 12 received a total of 24

wks of therapy. Those not achieving this on-treatment response received 48 wks of therapy.

Randomized 2:1*; stratified by GT 1 subtype,IL28B genotype

P/R

P/R

P/R

Placebo + P/R

(n = 130)

Wk

24

Wk

48

Wk

12 QUEST 1

QUEST 2

Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.

Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.

Simeprevir 150 mg QD

+ P/R*

(n = 257)

P/R

Treatment-

naive pts with

GT 1 HCV

(N = 391)

P/R

Placebo + P/R

(n = 134)

P/R

Simeprevir+P/R RGT* GT 1

210/

264 n/N 65/

130

80

60

40

20

0

100

HC

V R

NA

Un

de

tecta

ble

(%

)

Wk 4 SVR12

80

12

80

50

SMV + P/R P/R

202/

254

RGT: Therapieverkürzung: 85%, SVR:91%

QUEST 1*

Overall

n/N

SMV + P/R

P/R

10

0 80

60

40

20

0

81

50

209/257 67/134

SV

R12

(%

)

RGT: Therapieverkürzung: 91%,SVR: 86%

QUEST 2**

*Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.

**Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.

Tripletherapie mit “second wave PI’s”

• Phase 3 Studien mit Simeprevir /Faldaprevir zeigen

nahezu idente Ergebnisse o Ca 10% höhere SVR Raten als bei Tripeltherapie mit BOC/TEL

• Nebenwirkung: Bilirubin

• Erbrechen/Übelkeit mit 240 mg FDV

• FDV: Photosensitivität

• Keine Anämie

• 1x1 Tablette/Tag

• TX Dauer 48 W evtl 24 W RGT

• Wurden bereits bei der FDA und EMA eingereicht –

Start voraussichtlich 2014

DAAs + PEG/RBV

GS 7977: Sofosbuvir

NS5B Polymerasehemmer - Sofosbuvir

NEUTRINO Study

• 292 Behandlungs-naïve HCV Genotyp 1 (17% kompensierte Zirrhose), und 35 Genotype 4, 5 und 6 Patienten

• Therapie für 12 Wochen mit Sofosbuvir 400 mg/Tag + RBV (1,000 or 1,200 mg/Tag) und 180 μg Peg-IFN/Woche.

• Ergebnisse: o ähnliche SVR Raten wie FAL/SIM bei nur 12

Wochen Therapie

o Daten zu SVR Raten bei Zirrhotikern

Confidential Gilead press release 5.2.2013

Lawitz E. et al NEJM 2013

Lawitz E. et al NEJM 2013

Lawitz E. et al NEJM 2013

Lawitz E. et al NEJM 2013

DAAs Monotherapie

Studien über Studien

Zahlen über Zahlen

Die geeignete Kombination?????

ELECTRON Study

Treatment naive Prior nonresponders

N 25 9

Week 1 11 (44%) 0

Week 2 22 (88%) 4 (44%)

Week 4 25 (100%) 8 (89%)

EOT (week12) 25 (100%) 9 (100%)

SVR12 weeks 25 (100%) 9 (100%)

Sofosbuvir+Ledipasvir (GS5885)+Ribavirin GT1a and GT1b (<20%) patients without cirrhosis

Gane et al, CROI 2013

SAE’s: bloody urine (36 %, mostly in women), severe anemia (20 %), increased coagulation (8 %).

LONESTAR Studie

SOFOSBUVIR+LEDIPASVIR +/- RBV

Dauer (Wochen)

Patienten (GT1)

N SVR %

SOF+LED 8 unbehandelt 20 95

SOF+LED 12 unbehandelt 21 100

SOF+LED+RBV 8 unbehandelt 19 100

SOF+LED 12 vorbehandelt 19 95

SOF+LED+RBV 12 vorbehandelt 21 95

SOF=Sofosbuvir LED=Ledipasvir RBV=Ribavirin Gilead press release, 3.5 2013

SOFOSBUVIR +DACLATASVIR IN TELAPREVIR/PEGRBV FAILURES

Sulkovsky et al, EASL 2013

What the future could look like……

• Tripletherapy o SOF Ende 2013?

o Simeprevir/Faldaprevir – 2014

o Zulassung Daclatasvir – 2014?

Können wir es unseren Patienten ohne P/R anbieten?

Kosten?

Wenn einmal zugelassen, dürfen wir frei kombinieren?

• Fehlende Datenlage für Patienten mit klinischer

Zirrhose!!!

HCV … und IVDU

Reasons for High HCV Risk Among Injection

Drug Users • Contaminated needles

• Contaminated “works”

o Syringes, cookers, cottons, rinse water

• Old (infected) mentor transmits to young initiate

Villano SA, et al. J Clin Microbiol. 1997;35:3274-3277. Garfein RS, et al. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;18(suppl 1):S11-S19. Thorpe LE, et al. Am J Epidemiol. 2002;155:645-653. Hagan H, et al. Public Health Rep. 2006;121:710-719.

High Prevalence of HCV Among IDUs Worldwide

89

80

67

64

74

0 20 40 60 80 100

HCV (%)

Bulgaria

New Zealand

Russia

Amsterdam

Baltimore

63 New York

Thomas DL, et al. Medicine (Baltimore). 1995;74:212-220. Des Jarlais

DC, et al. AIDS. 2005;19(suppl 3):S20-S25. Vassilev ZP, et al. Int J STD

AIDS. 2006;17:621-626. Kemp R, et al. N Z Med J. 1998;111:50-53.

HCV Prevalence by Selected

Groups United States

Average Percentage Anti-HCV Positive

Hemophilia

Injection Drug Users

Surgeons, PSWs

Hemodialysis

Gen Population Adults

Military Personnel

STD Clients

Pregnant Women

0.3

1.0

2.0

1.7

6.0

10.0

79.0

87.0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Centers for Disease Control and Prevention.

Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/101/101_hcv.ppt.

Accessed April 10, 2007.

Therapeutisches „setting“

• Respekt, Gefühlskontrolle gegenüber Drogenpatienten

• Drogenpatienten werden als eigene therapeutische Spezialität aufgefasst

• Suchttherapeutisches Milieu mit Kontrollen, klaren Regeln und Grenzsetzungen

• Kombination aus infektiologischem und psychiatrischem Wissen

• Viele Ursachen der Zurückhaltung beruhen auf ärztlichen

Vorurteilen:

- Incompliance

- unbeherrschbare psychiatrische Komplikationen

- hohe Re-Infektionsrate durch Rückfälle

- hohe Todesrate durch andere Erkrankungen

- kein Interesse an körperlicher Gesundheit

Vorurteile als Ursache therapeutischer

Zurückhaltung

mehr als 30% der Arzttermine im letzten Jahr werden versäumt

erkennbar kein Interesse an der eigenen Gesundheit

unstabile soziale Lage (Trennung von Lebenspartner, Wohnungskündigung)

chaotischer Lebensstil

schlechte Compliance bei anderen medikamentösen Therapien (HAART, Marcumar, Neuroleptika )

Kontraindikationen zur HCV-TX

• Eine erfolgreiche berufliche Rehabilitation ist für einen

Drogenkonsumenten für die Gesamtprognose so

bedeutungsvoll, dass in der Regel eine HCV-Therapie

bis zum Abschluss der Rehabilitation verschoben

werden sollte.

Kontraindikation: berufliche Rehabilitation

Weche Risiken hat ein Patient

wenn er sich mit einem DAA

behandeln läßt Akute Riskien Langfristige Risiken

22.09.2013 Andreas Maieron, Telaprevir

• Anämie

• Rash

• Photosenitivität

• Pruritus

• Dysgeusie

• Virale Resistenz

• Möglicherwise

Kreuzresistenz mit

anderen DAA mit ev.

schlechteren

Therapievoraussetzung

en für eine Re –

Therapie

Fallpräsentation Patient 1+2+3

Patient 1 • Männlich, 41 Jahre

• Chronische Hepatitis C, GT 1b

• Zirrhosis hepatis (kompensiert) CPS A

• Z.n. 3xiger Vortherapie mit Peg/RBV: Relaps und

Non Response

• Brauchen wir eine Therapie? Welche Therapie?

• Tripeltherapie mit Incivo

Patient 1

0

1

2

3

4

5

W0 W4 W8 W12 W20 W24 W48 FUP12 FUP24

HCV PCR log

Peg + INF

Incivo

EOT

Nebenwirkungen: Panzytopenie, Haut (Juckreiz, Rhagaden), Depressio,

Müdigkeit, Krankenstand

Patient 2

• Männlich, 32 Jahre

• i.v. Drogenabusus, laufendes Substitolprogram

• Chronische Hepatitis C, GT 1b

• Therapienaiv

• Fibrosegrad 0-1

• Therapiewunsch des Patienten

• Brauchen wir eine Therapie, wenn ja welche?

• Tripeltherapie mit Incivo

Patient 2

0

1

2

3

4

5

6

7

8

W0 W4 W8 W12 W20 W24 W48 FUP12 FUP24

HCV PCR log

RVR

Peg + RBV

Incivo

EOT

SVR

Nebenwirkungen: Schlafstörungen, Anämie, Unruhe

Patient 3 • Weiblich, 55 Jahre

• Chronische hepatitis C, GT 1a,

• Therapienaiv

• Zirrhosis hepatis, kleine Ösophagusvarizen, CPS A

• Z.n. Alkoholabusus

• Brauchen wir eine Therapie, wenn ja welche?

• Tripeltherapie mit Boceprevir.

Patient 3

0

1

2

3

4

5

6

7

8

W0 W2 W4 W8 W12 FUP12

HCV PCR log

Peg + RBV

Boceprevir

Abbruch

Relaps

Nebenwirkungen: Anämie, Neutropenie, Aphten, Rhagaden/Hände,

Depressio, Müdigkeit

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

stephanie.hametner@elisabethinen.or.at