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Schallgrenze Antibiotika Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011 Schallgrenze der Antibiotika Matthias Schlegel Infektiologie/Spitalhygiene KSSG Wikipedia.org

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Wirt und Bakterien im Gleichgewicht

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Wirt

Bakterien

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Infektion: bis 1940

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Wirt

Immunsystem

Bakterien

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Wirt

Infektion ab 1940Antibiotikum

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Immunsystem

Bakterien

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ResistenzAntibiotikum

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WirtImmunsystem

Bakterium:

Vielfältige Strategien

gegen Antibiotika-

wirkung

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Wirt

Eingeschränktes Immunsystem

Immunsystem Alter

Immunmodulierende

Therapie

Antibiotikum

Bakterien:

Vielfältige Strategien

gegen Antibiotika-

wirkung

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Neueinführung von antibakteriellen Substanzen....

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Antibakte

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Jahrzehnt

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...und Klassen

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...und Klassen

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Neue AB-Klassen seit 2000:

-Linezolid (1999)

-Telithromycin (2001)

-Daptomycin (2003)

-Tigecyclin: Tetracyclinderivat

-Ceftobiprol: 5. Gen. Ceph.

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...und Resistenzen (Beispiele)

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Penicillin

Methicillin (MRSA)Vancomycin (VRSA)

Linezolid

Quinupristin/Dalfopristin

Daptomycin

Carbapeneme

-Carbapenemase

-Metallo-b-Lactamase

-Oxacillinasen

-Laktamasen

-Einfache

-ESBL: TEM, SHV

-Oxacillinasen

-AmpC

-Carbapenemase

-Metallo- -Lactamase

-Oxacillinase

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Folgerungen

Grosser Teil der Infektionen immer noch behandelbar

Antibiotika haben grossartige Fortschritte der Medizin ermöglicht Implantate

Immunmodulierende Therapien

Transplantationen

Aber: Keine wirklich neuen Antibiotika

Zunahme resistenter Keime

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Lage CH

Keime Methicillinresistenter staph. aureus (MRSA),

extensive spectrum Betalactamasebildner (ESBL: E. coli und Klebsiellen)

Multiresistente Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp.

Folgen ca. 4000 Fälle/a mit 1000 invasiven Infektionen, 400

Bakteriämien

80 Todesfälle

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Schlussbericht NFP 49, 2007

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Gründe für Resistenz

Entstehung

Natürliches Reservoir

Antibiotikaeinsatz Veterinärmedizin

Humanmedizin

?

Ausbreitung

Hygienische Massnahmen

?

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...verschiedenste Resistenzmechanismen

Mechanismen B-Lactamasen

Mutationen

Effluxpumpen

Genaustausch/-transfer Freie DNA

Plasmidtransfer

Viren

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Beispiele

Staph aureus

Enterobacteriaceae

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Staphylococcus aureus

Gesunde: passageres/ chronisches Trägertum

Erkrankungen: Endokarditis, Bakteriämie/Sepsis,

(Fremdkörperassoziierte postoperative) Wundinfekte, Abszesse, Pneumonie, TSS, etc

Toxine /Entero-, Exo-, Zytolysine, Toxic shocksyndrome Toxin

Panton–Valentin-Leukozidin (PVL) Cytotoxin: Zerstörung Phagozyten und Granulozyten

Methicillinresistenzesistenz mecA-Gen: kodiert PBP, Mutation/Übertragung selten Lokalisation: mobiles gen. Element „Staphylococcal

cassette chromosome mec“ (SCC): 5 Typen I-V

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Staphylococcus MRSAaureus

Penicillin S/R RMethicillin S RClindamycin S/R S/RCiprofloxacin S/R S/RGentamycin S S/RRifampicin S S/RTMP/SMX S/R S/RVancomycin S S

Individuum mit MRSA-Infektion Keine Therapie mit b-Lactamen (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme) Schlechtere Alternativen (Morbidität, Mortalität erhöht)

Population mit hoher MRSA-Prävalenz Empirische Therapie mit Vancomycin Schlechteres Outcome für ALLE mit Staphylococcus aureus Infektion

MRSA

(Methicillinresistenter Staphylococcus aureus)

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MRSA, invasive Isolate: Europa, 2009

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MRSA: CH, Blutkukulturen

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Ambulant vs spitalerworbener MRSA

Ambulant erworben

(caMRSA)

Spital erworben

(haMRSA)

Klinik Haut, Lunge, („Alles“) „Alles“

Risikofaktoren Körperkontakt (Sport,

Gefängnis, Militär, Sex)

„Jung, gesund“

Hospitalisation, Antibiotika, offene

Wunden, Tracheostoma,

Dauerkatheter, Drainagen, Dialyse,

Immunsuppression

„Alt, krank, Spital, gestörte Barriere“

Ausbreitung Kontakt Kontakt

SCC mecA IV, (V) I, (II, III)

Resistenz „nur“ Beta-Lactame

(+ Fucidinsäure)

±Multiresistenz

Panton-Valentine-

Leukozidine +++ +

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CH: ambulant erworbener MRSA

2002-2004: 58 Fälle, Alter 32 j

71% mit Infektion (97% Furunkulosis, Impetigo, Abszess)

69% Panton-Valentine Leukozidine

Risikofaktoren

Nationalität: Nicht-EU/-CH, OR 6.1, 95%-CI 1.1-34.7

Kein Healthcare-Kontakt , OR 0.11, 95%-CI 0.02-0.59

Dekolonisierung

Rund 80% erfolgreich

Aramburu, Eurosurveillance2006

Longtin, Clin Microbiol Inf, 2009

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Cephalosporine und gramnegative

Bakterien:

ESBL

„NDM-Bakterium“

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ESBL: Breitspektrum-Betalaktamase-Bildner

= Beta-Lactamase mit erweitertem Spektrum

Zerstörung b-Laktamasering

b-Lactamaseinhibitoren unsicher oder nicht wirksam

Erreger: meist Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp etc):

verschiedene Klassen > 300

häufig kombinierte Resistenzen

Therapie eingeschränkt:

Schwere Infekte: Carbapeneme

Leichtere Infekte: Chinolone, Cotrimoxazol

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ESBL: Europa, 2009, invasive Isolate mit

Ceftriaxonresistenz

Ceftriaxonresistenz ESBL

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2005

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

ESBL, E.coli: CH, 2008,

Ceftriaxonresistenz ESBL

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www.anresis.ch

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NDM-Bakterium

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New Delhi Metallo-b-Lactamase 1:

E.coli, Klebsiella pneumoniae, etc.

GB: 32 Isolate von 25 Patienten

17 mit Reise nach Indien/Pakistan

14 Spital: Nieren-/KM-Transplantation, Dialyse, COPD, Schwangerschaft, Verbrennung, Verkehrsunfall, kosmetische Chirurgie

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GB: Carbapenemase-

produzierende

Enterobacteriaceae

Genlokalisation (blaNDM-1):

Asien: Plasmid

GB: Chromosom, Plasmid

Weitverbreitet in Asien, Verbreitung weltweit?

Kumarasamy, 2010, Lancet, Inf Dis

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Neue Antibiotika?

Neue Antibiotika sind Reserveantibiotika (Spital und Praxis)

Wir müssen lernen, die vorhandenen AB sinnvoll einzusetzen!

Sparsamer Einsatz: Indikation überprüfen

Enges Spektrum

Rückbesinnung auf alte Antibiotika

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1) Indikation überprüfen

2) Richtiges Material gewinnen

3) Was für Organismen sind zu erwarten?

4) Welches Antibiotikum hat das beste Spektrum?

5) Ist eine Kombinationstherapie angezeigt?

6) Wirtsfaktoren beachten

7) Administrationsweg

8) Dosierung

9) Modifizierung nach Erhalt der Kulturen

10) Dauer

K.Boggian, Infekttag 2008

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Frage 1

45-jähriger Patient mit Erysipel, keine Begleiterkrankungen, ambulante Therapie möglich. Allerdings: Schwere Penicillinallergie. Welches Antibiotikum geben Sie?

a. Clindamycin

b. Doxycyclin

c. Cotrimoxazol

d. Clarithromycin

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Frage 2

Patientin mit rez. Harnwegsinfekten, erstmalig in Ihrer Praxis, bekNephrolithiasis. Aktuell Dysurie, Leukozyturie, eitriger Urin. Nach Abnahme von U-Bakt Beginn mit Ciprofloxacin. Nun Bericht vom Labor: E.coli mit ESBL-Aktivität, Ciprofloxacin und Cotrimoxazol ebenfalls resistent. Beschwerden nicht gebessert. Wie weiter?

a. Hospitalisation und iv Antibiotikum

b. 071 494 11 22

c. 071 494 11 11 (wie heisst die neue Infektiologie -Nummer schon wieder)

d. Augmentin peroral

e. Nitrofurantoin

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Frage 3

Junger gesunder Patient, Weichtelinfekt am Arm, kein Débridement, Beginn mit Augmentin 3x1gr po. Keine Besserung, eher Verschlechterung, leicht nässend, wenig Eiter. Debridement und

1. Mikrobiologische Probe, Augmentin weiter

2. Augmentin stop und Umstellung auf Ciprofloxacin

3. Mikrobiologische Probe, Umstellung auf Dalacin

4. Tel 071 494 67 67

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Warum enges Spektrum

Wenig Kollateralschaden Haut- und Schleimhautflora

Selektion resistenter Keime

Induktion Resistenzmechanismen

Beispiele C. difficile

Moderne Chinolone

AB mit langer HWZ: Azithromycin

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„Alte Antibiotika“ in der Praxis

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1954: Nitrofurantoin

1942: Penicillin

1961: TMP/SMX (Cotrimoxazol)

1966: Doxycyclin

1968: Clindamycin

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Sta

ph

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-

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mo

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β-Lactame + β-L-Inhibitor

(Amino)penicillin

Breitspektrumpenicillin

Cephalosporin, 1. Gen

Cephalosporin, 2. Gen.

Cephalosporin, 3. Gen.

Cephalosporin, 4. Gen.

Carbapeneme

Aminoglycoside

Vancomycin

Chinolone

Makrolide

TMP/SMX

Clindamycin

Tetracyclin

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neue

MRSA

+ Atypische

+Anaerobier

+Atypische

MRSA

MRSA

MRSA

ESBL

Wirkspektrum

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Penicillin 1928: Fleming: Ferien

12.2.1941: Erster Patient mit Penicillin behandelt (Bakteriämie beim Rasieren)

2. WK: Wundermittel

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400

MIA Units

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Penicillin: Indikationen

Infektionen durch grampositive sensible Keime Streptokokkenangina, Infekte obere Luftwege,

Erysipel: Aber: Resistenzen beachten!

Alle Staph. aureus Infektionen, wenn peni s

Anaerobier: Propionibakterien, Bacteroides, Fusobacterium

Syphilis

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Luftwege: Erreger und Empfindlichkeit

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Pneumokokken* 90.0 88 88 100 88 88.1

Hämophilus influenzae* 85 96.2 78.5 100 78.6 -

Moraxella catharralis 20 100 100 100 100 ? -

Atypische - - ?

S. aureus* 22.9 88.6 84.3 95.4 89.1 98.6 90.2

Gramnegative - z.T. - - z.T. z.T.

Anaerobier /Aspiration ?

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*Pneumokokkenreferenzzentrum, niichtinvasive Pneumokokken, BAG-Bulletin 2010

**www.anresis.ch: % sensibel für CH, alle Proben, 2008

Übrige: Alexander Projekt 1998-2000

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Cotrimoxazol: Indikationen

Harnwegsinfektion: 1. Wahl bei unkomplizierter Zystitis

Obere- und untere Luftwege

Darminfektionen, inklusive Salmonellen/Shigellen

Pneumocystis

Option bei: Nokardien, Bruzellen

Last line bei Osteomyelitis

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Clindamycin

Haut-, Weichteilinfekte, Abszesse, Erysipel

Nekrotisierende Fascitis, TSS: Toxinreduktion

„Erhaltungstherapie“ Osteomyelitis/Arthritis

Alternativen Toxoplasmose: Kombination mit Pyrimethamin

Pneumocyst: Kombination mit Primaquin

Malaria: Kombination mit Chinin

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Caveats Clindamycin

Hohes Risiko C. difficile-Infektion Probiotika

MLSB-Resistenz (Makrolid-Lincosamid-Streptogramin) bei Staph- und Streptokokken Konstitutiv: Resistenz gegen Makrolide, Clindamycin

und Streptogramine

Induzierbar: durch Makrolide, phänotypisch Clindamycin sensibel Wechsel in konstitutive Resistenz möglich (1:106) und

Therapieversagen mit Clindamycin

Nachfragen bei Labor, wenn Makrolid R und Clindamycin S (nicht IKMI): Effluxpumpe vs MLSB

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Doxycyclin: Indikationen

Borrelieninfektionen

Infekte der Weichteile

Rickettsien

Leptospiren

Malaria: Kombination mit Chinin iv bei schwerer Malaria

Alternative Syphilis

Ulcus molle

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Nitrofurantoin

Reservemedikament bei Harnwegsinfektionen mit multiresistenten Keimen (z.B. ESBL +Cotrimoxazolresistenz +Chinolonresistenz)

Cave Kontraindikationen: Niereninsuffizienz (Cl <60): Kumulationsgefahr!

Glu-6-Ph-DHG-Mangel: hämolytische Anämie

3. Trimenon SS und Neugeborene < 3 Mt

Nebenwirkungen! Penie, allerg. Reaktionen (Haut, Lunge), ZNS, Gastrointestinal, usw Langzeiteinsatz: Periphere Polyneuropathie, Pneumopathie

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Alternativen/Ergänzung zu Antibiotika?

Impfung

Phagentherapie

Hygiene

...

Flora

Probiotika

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Wirt

Immunsystem

Bakterien

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Impfungen

Pneumokokken

Staph aureus

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Serotypenabdeckung immer schlechter.....

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7

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V1

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Serotypenumverteilung

Zunahme Nicht-PCV7-Serotyp 3, 7F und 19A

Serotyp 19A V.a. bei <2 jährigen

55% mit Multiresistenz

Selektionsdruck durch PCV7 wahrscheinlich (Andere Gründe, zufällige Schwankungen?)

PCV13 anstelle von PCV7 bei Kindern < 5 Empfehlung BAG, kassenpflichtig

Bereits PCV7-geimpfte: Nachholungimpfung bis zum Alter 59m

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Zukunft?

Herstellung noch polyvalenterer konjugierter Imfstoffe technisch schwierig und:

Impfung erst wirklich erfolgreich, wenn Antigen gefunden wird, das Immunantwort gegen alle Pneumokokken auslöst!

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Impfung Staph aureus

NEJM, 2002

Ineffektiv in Konfirmationsstude

Problem: „Given the multiple and sometimes redundant virulence factors of S aureus that enable it to be such a crafty pathogen, if a vaccine is to prove effective, it will have to be multicomponent, incorporating several surface proteins, toxoids, and surface polysaccharides.”Schaffer, Inf Dis Clin North Am, 2009.

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Phagentherapie

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 201117.02.2011

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Bakteriophagentherapie

Deresinski S Clin Infect Dis. 2009;48:1096-1101; Grafik GangaGen, Bangalore, India

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Phagen: Geschichte

1915/17: Entdeckung

1923: Institut für Phagenforschung, Tiflis

1940: Eli Lilly&Co: Kommerzielles Produkt

2.WK: UdSSR: Phagentherapiebei Soldaten (Dysenterie/Gangrän)

Heute:

Weitverbreitete Therapie in Georgien

Westen: Konstruktion von Breitbandphagen (z.B. MRSA, Pseudomonas, etc)

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Werbung, D, ca 1930

Hänggi, Inauguraldissertation, Phil-naturw. Inauguraldissertation, Universität Bern, 2004

Deresinski S Clin Infect Dis. 2009;48:1096-1101

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Phagen: Vorteile

Spezifisch

Wenig Nebenwirkungen

Hohe therapeutische Breite

Vermehrung in vivo, kleine effektive Dosis

Erfolgreich bei Biofilm, Transfer Blut-Hirnschranke

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Phagen: Nachteile

Art des Bakteriums muss bekannt sein

Mischinfektionen

Vorgängig Testung im Labor

Resistenz möglich (Mutationen)

Antikörperbildung: Einmalanwendung

Endotoxinfreisetzung (Herxheimer-Reaktion, toxisches Schocksyndrom)

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Phagen: Herstellung und Einnahme

Gewinnung: Abwasserproben:

Bakterien- und Phagengemisch

Anwendung auf Bakterien

Zentrifugierung Mixtur, Phagensammlung

Vertrieb

Einnahme Peroral

Topisch

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Phage in Aktion bei Bacillus anthracis

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Phagenth: Studien

Pseudomonas, otitis media: Phase1/2-Studie Chron. Otitis media mit mr

psae, randomisiert, doppelblind

12 Phagenth, 12 Placebo

Outcome: Beschwerden, Klinik: Besserung im Vgl zu Placebo und vor Beginn (Wright,

Clin Otolaryngology, 2009)

Venöse Ulcera: Phase 1-Studie (Safety) Keine sign. Adverse events

Wirksamkeitsstudie geplant (Rhoads, J Wound Care, 2009)

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Hygiene

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Übertragung: Wichtigste Quellen/Übertragung

Wichtigste Quelle für Infektionen Patient

Kontaktübertragung Direkt: Hände Indirekt: BD-Apparate, Stethoskop, Instrumente,

Flächen

Tröpfchen (selten) Kolonisation des Respirationstrakts Hustender Patient

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Wichtigste Massnahme

1.Händedesinfektion

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2.Händedesinfektion

3.Händedesinfektion

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Wichtigste Massnahmen

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Händedesinfektion

HUG

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

1994 1997

Händehygieneadhärenz

Nosokomiale Infektrate

MRSA-Übertragungsrate Pittet; Lancet: 2000.

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Händedesinfektion

Geeignetes Mittel Verträglichkeit

Spektrum (Noroviren!)

Verfügbarkeit Spender am richtigen Ort

Kittelflasche

Korrekter Einsatz 30 sec, alle Oberflächen

benetzt

Richtige Indikationen

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WHO,2008: Händehygienekampagne, z.B. Pakistan

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Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Weitere Massnahmen

Handschuhe bei Kontakt mit Körperflüssigkeit Anschliessend Händedesinfektion

Chirurgische Maske bei Kontakt mit respiratorischem Sekret

Infektion der Luftwege

Impfung/Immunität des Spital-/Praxispersonals Hepatitis B, MMR, Varizellen, saisonale Grippe

Korrekte Aufbereitung/Reinigung/Desinfektion Instrumente

Flächen

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Umgang mit Patienten mit multiresistenten

Keimen

Handschuhe bei Körperkontakt mit anschliessenderHändedesinfektion

Wischdesinfektion der vom Patienten benutzen Flächen

Merkblätter/Empfehlungen Kanton St. Gallen (www.infekt.ch: Lehre/Forschung: Guidelines: MRSA ausserhalb Spital)

Information durch Spitalhygiene:

071 494 22 99

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1.Händedesinfektion

2.Händedesinfektion

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Schallgrenze Antibiotika

Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene: Infekttag 2011

Zusammenfassung

Antibiotika

„Schallgrenze“ erreicht

Massnahmen Resistenz

Entstehung Antibiotikaeinsatz

Warum nicht „alte“ verwenden?

Ausbreitung Hygiene:

Händedesinfektion

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