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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz

Nouri K

SPRMs und Myoma uteri – Neue Überlegungen undTherapieansätze

Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2013; 31 (2)(Ausgabe für Österreich), 10-14

Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2013; 31 (2)(Ausgabe für Schweiz), 12-16

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Thomas Staudinger - Herausgeber

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2. Auflage Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR

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31. Jahrgang, 2/2013

SPRMs und Myoma uteri –Neue Überlegungen und Therapie-

ansätze

K. Nouri

Einleitung

■■■■■ Epidemiologie

Uterusmyome sind die am häufigsten auf-tretenden gutartigen Tumoren des Uterus.20–50 % der Frauen im reproduktionsfähi-gen Alter sind von Myomen betroffen.

■■■■■ Klinik

Fast jede zweite Myom-Patientin weist kli-nische Symptome auf [1].

■■■■■ Pathophysiologie

Der Entstehungsmechanismus der Myomeist unklar. Man geht davon aus, dass aus ei-ner einzelnen physiologischen Muskelzelledurch noch nicht näher bekannte Faktoreneine pathologische Muskelzelle entsteht.Durch Proliferation dieser entarteten Mus-kelzelle entstehen unter dem Einfluss vonHormonen mehrere entartete Muskelzellen.Diesen Vorgang bezeichnet man als klonaleExpansion [2]. Man weiß heute, dass Östro-gene und Progestagene eine wesentlicheRolle bei der Entstehung der Myome spie-len. Vereinfacht dargestellt führen Östroge-ne zu einer Vergrößerung der Myome. Um-gekehrt führt der Östrogenmangel in derMenopause zu einer Verkleinerung der My-ome. Dies ist auch bei ovariektomiertenFrauen der Fall. Wenn ein Östrogenmangelzu einer Verkleinerung der Myome führt,müssten bei Östrogenüberschuss Myomean Größe zunehmen. Dies lässt sich jedochin der täglichen Praxis nicht bestätigen: Inder Schwangerschaft besteht eine „Drittel-regel“; ein Drittel der Myome nimmt anGröße zu, ein Drittel bleibt gleich und einDrittel wird kleiner [3, 4]. Auch beim Ute-rus myomatosus können manche Myomewachsen und gleichzeitig andere an Größe

abnehmen. Dies hat zu der Überlegung ge-führt, dass der Mechanismus der Vergröße-rung oder Verkleinerung der Myome zwarunter dem Einfluss von Hormonen steht,dies jedoch abhängig von lokalen Faktorensein muss, die je nach Rezeptoren und Kon-zentration innerhalb des Myoms oder Ute-rus unterschiedliche Auswirkungen haben.

Durch In-vitro- und In-vivo-Studien konn-te gezeigt werden, dass nicht nur Östroge-ne, sondern auch Progesterone eine we-sentliche Rolle in der Entstehung und Wei-terentwicklung der Myome spielen, daProgesterone genauso wie Östrogene lokaleFaktoren wie „growth factors“ und „apop-tosis-related factors“ beeinflussen. Präkli-nische Studien konnten zeigen, dass dieProgesteron-Rezeptor-A- und -B-Konzentra-tionen innerhalb von Myomen deutlich hö-her sind als im umliegenden myometralenGewebe [5]. Auch sind mitotische Aktivitätensowie die Konzentration von EGF-mRNA inder zweiten Zyklushälfte, d. h. in der Pro-gesterondominanz, deutlich höher als imVergleich zur ersten Zyklushälfte [6, 7].BCI-2-Proteine in Uterus-Leiomyomen wer-den zudem durch Progesterone abreguliert[8].

Die durch die präklinischen Studien auf-gestellte Hypothese, dass Progesteron aufdas Wachstum der Myome eine positiveWirkung hat, wurde durch die darauffol-genden klinischen Studien deutlich belegt.In einer Studie von Friedman et al. [9], inder GnRH-Analoga zur Verkleinerung vonuterinen Myomen eingesetzt wurden unddie dadurch auftretenden „hot flashes“ undweitere menopausale Symptome durch denEinsatz von Progesteron-Derivaten (Medro-geston, Medroxyprogesteronacetat) verhin-dert werden sollten, konnte gezeigt werden,dass der Durchmesser der Myome von je-

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nen Patientinnen, die echte Medikamenteerhalten haben, nicht abgenommen hat.Trotz GnRH-Analoga-Therapie hat der Durch-messer der Myome nicht ab-, sondern sogarzugenommen [9].

Progesteron-Antagonisten alskonservativer Therapieansatzbei Myoma uteri

Wenn Progesteron Myome in ihrem Wachs-tum fördern kann, bewirken Antiproges-terone das Gegenteil; sie führen zu einerVerkleinerung von Myomen. Der erste Pro-gesteron-Antagonist, der entdeckt wurde,war RU 486 bzw. Mifepriston. Der erfolgrei-che Einsatz von RU 486 für die Therapievon Myomen konnte schon sehr bald ge-zeigt werden [10].

Trotz vielversprechender Ergebnisse ver-zögerte sich die Forschung an dieser inte-ressanten Substanz-Gruppe für diese Indi-kation aus 3 Gründen:1. Die Indikation des Schwangerschaftsab-

bruchs führte zu politischen Widerstän-den, vornehmlich in den USA [11].

2. Wechselbeschwerden bei 55 % der An-wenderinnen nach 6-monatiger Thera-pie [12].

3. Endometrium-Hyperplasie bei 28 % derAnwenderinnen [12].

Die weitergehende Forschung konzen-trierte sich auf Substanzen, die sowohl dieVorteile von Progesteron sowie von Anti-progesteron besitzen, mit einem Minimuman negativen Nebenwirkungen. Dies wardie Geburtsstunde der SPRMs.

SPRMs

SPRMs („selective progesterone receptormodulators“) sind eine neue Substanzklas-se, die sowohl antagonistische als auch ge-ringe agonistische Wirkungen auf die Pro-gesteron-Rezeptoren ausübt. SPRMs bin-den an Progesteron-Rezeptoren und führenzur Aktivierung von Ko-Aktivatoren undKo-Repressoren.

SPRMs und Myoma uteri

■■■■■ Asoprisnil

Von der Gruppe der SPRMs wurde Asopris-nil (J867) zur Therapie von Uterusmyomen

eingesetzt. Es handelte sich dabei um einePhase-II-Studie, bei der 129 Frauen mit symp-tomatischen Myomen mit Asoprisnil mit einerDosierung von 5, 10 oder 25 mg bzw. mitPlacebo für 12 Wochen therapiert wurden.Die Gruppen mit Asoprisnil zeigten eineReduktion der Blutung bei 28 %, 64 % und83 % der Patientinnen. Dabei kam es auchzu einer deutlichen Reduktion der Myom-volumina (bis zu 36 %). Die Östrogen-Kon-zentrationen lagen bei der Asoprisnil-Grup-pe bei Werten in der Höhe der Follikelphase.Aufgrund von Nebenwirkungen (Hepato-toxizität) erreichte Asoprisnil nicht den Zu-lassungsstatus.

■■■■■ Ulipristalacetat

Ulipristalacetat, der zweite Wirkstoff der Grup-pe der SPRMs, ist bereits in einer 30-mg-Dosierung (Handelsname EllaOne®) undin einer 5-mg-Dosierung (HandelsnameEsmya®) auf dem europäischen Markt zuge-lassen. Ulipristalacetat unterscheidet sich vonMifepriston durch eine geringere antiglu-kokortikoide Wirkung. Ulipristalacetat wurdein zahlreichen klinischen Studien zur Be-handlung von Uterusmyomen, dysfunktio-nellen Blutungen, Endometriose und zur Not-fallkontrazeption eingesetzt.

Pharmakologie von UlipristalacetatUlipristalacetat ist nach der oralen Einnah-me innerhalb von 15 Minuten im Blutnachweisbar. Die höchste Konzentrationerreicht Ulipristalacetat innerhalb von 60–90 Minuten. Die Halbwertszeit von Ulipris-talacetat ist mit 38 Stunden bemessen unddie Ausscheidung erfolgt hauptsächlich überden Stuhl.

– Wirkung auf das Endometrium: Wie an-dere SPRMs kann auch Ulipristalacetatbei einer Dosierung von 5 mg eine Di-ckenzunahme des Endometriums bewir-ken. Das histologische Bild dieser Verän-derung, die teilweise als Ödembildungdes Stromas und teilweise als Kompak-tierung imponiert und durch wenige Mi-tosen innerhalb der endometrialen Drü-sen zustande kommt, darf nicht mit ei-ner Hyperplasie verwechselt werden. Diesebei rund 60 % der Frauen vorkommen-den Veränderungen sind reversibel undbilden sich spätestens 3–6 Monate nachBeendigung der Therapie zurück.

– Wirkung auf die Menstruation: Währendder Therapie mit Ulipristalacetat 5 mgkommt es bei der Mehrzahl der Patien-

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tinnen zu einer Amenorrhö. Bei > 95 %der Patientinnen stellt sich die normaleMenstruation innerhalb von 4 Wochennach Therapieende wieder ein.

– Wirkung auf die Knochendichte: Wäh-rend der Therapie mit Ulipristalacetat5 mg bleibt der Östrogenspiegel auf demNiveau der mittleren Follikulärphase.Durch den konstanten Östrogenspiegelkommt es, im Gegensatz zur Therapiemit GnRH-Analoga, zu keiner Verände-rung im Bereich der Knochen.

– Wirkung auf die Leber: In den bereitsdurchgeführten präklinischen und kli-nischen Studien mit Ulipristalacetatsind keine toxischen Wirkungen auf dieLeber angeführt.

Ulipristalacetat bei der Behandlung vonUterusmyomenDie Wirkung von Ulipristalacetat auf Uterus-myome wurde durch zwei randomisierte unddoppelt verblindete Phase-III-Studien nach-gewiesen. Bei der ersten Studie (PEARL I)wurde die Wirksamkeit von Ulipristalacetatgegenüber Placebo, bei der zweiten Studie(PEARL II, einer Nichtunterlegenheitsstu-die) gegenüber dem GnRH-Analogon Leupro-relinacetat 3,75 mg evaluiert. Das primäreZiel beider Studien bestand darin, die Wirk-samkeit von Ulipristalacetat auf die Symp-tome der uterinen Myome, vor allem Meno-

metrorrhagie, zu überprüfen. Um die Meno-metrorrhagie zu objektivieren, wurde derPBAC-Score herangezogen (PBAC = „pic-torial bleeding assessment chart“). BeimPBAC handelt es sich um einen semi-quantitativen Fragebogen. Dabei wird dieStärke der Menometrorrhagie anhand einesScores beschrieben. Ein Score von > 100 inden ersten Tagen der Regelblutung ist füreine Menometrorrhagie kennzeichnend.Im Gegensatz dazu entspricht ein Scorevon ≤ 2 einer Amenorrhö, wobei ein PBAC-Score von 10 einem komplett mit Blut ge-tränkten Tampon entspricht. Bei beidenStudien kam es bei > 90 % aller Patientin-nen im Zuge der Therapie mit Ulipristal-acetat zum Erreichen eines PBAC-Scoresvon < 75, was einer Kontrolle der Blutun-gen entspricht. Dies stellt bei der PEARL-I-Studie gegenüber Placebo einen signifikan-ten Unterschied dar (p < 0,001). Bei derPEARL-II-Studie konnte gezeigt werden,dass die Amenorrhö unter Ulipristalacetatim Schnitt innerhalb von einer Woche er-reicht wurde. Dies war beim GnRH-Analo-gon aufgrund des „Flare-up“-Effekts erstnach 21 Tagen der Fall (Abb. 1).

In beiden Studien kam es unter Ulipris-talacetat zu einer signifikanten Reduzie-rung des Myomvolumens. In der PEARL-I-Studie betrug diese 21 % bei einer Dosie-rung von UPA 5 mg und 12 % bei einer Do-sierung von UPA 10 mg, im Vergleich zu ei-

1. PEARL II: Individuelles tägliches Blutungsprofil (Tag 1 bis 28). Zum Startzeitpunkt der Studie hattenalle Patientinnen PBAC > 100, was einer Menorrhagie entspricht. PBAC: „pictorial blood loss assessmentchart“; PBAC-Score von 10 entspricht einem komplett mit Blut getränkten Tampon. Daten aus [15].

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ner Zunahme des Myomvolumens in derKontrollgruppe von 3 %. In der PEARL-II-Studie betrug die Reduktion 45,5 % (UPA5 mg) und 62,5 % (UPA 10 mg), im Ver-gleich zu 55,7 % bei GnRH-Analoga (Abb. 2).Der Unterschied zwischen der Volumen-reduzierung bei den Studien PEARL I undII (PEARL I: ca. 21 %, Pearl II: ca. 52 %) istdurch folgende Umstände erklärbar:1. Bei der PEARL-I-Studie erfolgte die Mes-

sung durch MR-Untersuchungen, beiPEARL II durch Vaginalsonographie.

2. Bei PEARL I wurde das Volumen sämt-licher Uterusmyome gemessen, beiPEARL II nur die 3 größten Myome.

Bei jenen Patientinnen, die im Rahmender Studie Ulipristalacetat erhielten, per-sistierte die Reduktion des Myomvolumensauch noch 6 Monate nach Therapieende. ImGegensatz dazu hatten bei den Patien-tinnen, die das GnRH-Analogon erhielten,die Myome 6 Monate nach Therapieende bei-nahe die ursprüngliche Größe erreicht.

Lebensqualität und VerträglichkeitDer Effekt der Therapie mit Ulipristalacetatauf die Lebensqualität wurde anhand einesmyomspezifischen Fragebogens (UFS-QUL)abgefragt. Die Lebensqualität der Patien-tinnen unter Ulipristalacetat-Therapie wur-de deutlich verbessert. Im Unterschied zu

einer Therapie mit einem GnRH-Analogonbleiben bei der Therapie mit Ulipristalace-tat die Östrogenspiegel auf physiologi-schem Niveau, wodurch menopausale Symp-tome wie Hitzewallungen kaum vorkom-men. Ulipristalacetat wurde von den Patien-tinnen der PEARL-I- und -II-Studien gutvertragen; die überwiegende Mehrzahl derNebenwirkungen waren leicht oder mittel-gradig, klangen spontan wieder ab und führ-ten nicht zum Absetzen des Arzneimittels.

Konklusion

Der Einsatz von Ulipristalacetat aus derGruppe der SPRMs als präoperative Vorbe-reitung für symptomatische Uterusmyomehat 3 wesentliche Vorteile: Es kommt zu ei-ner deutlichen Reduktion der durch dieMyome bedingten Blutung innerhalb von 7Tagen. Dies führt zu einer Stabilisierungdes roten Blutbildes und damit zu einerbesseren Vorbereitung der Patientin auf dieOperation. Durch eine Verminderung desMyomvolumens bei einem Großteil der Fäl-le können weniger invasive Operations-methoden wie Laparoskopie und Hystero-skopie bevorzugt werden. Ulipristalacetatkann durch die Reduktion der Symptome zueiner deutlichen Verbesserung der Lebens-qualität der Patientinnen führen.

2. PEARL II: Veränderung (Median in %) des Myomvolumens der 3 größten Myome (während der Nach-beobachtungsperiode ohne Therapie). Untersuchung an Subpopulationen von Patientinnen ohne nach-folgende OP: Größenveränderungen ab Behandlungsende (= Woche 13) bis 3 bzw. 6 Monte nach Therapie-ende (jeweils Ultraschallmessung). Adaptiert von: Supplementary Table 5 [15].

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Korrespondenzadresse:Ass.-Prof. Dr. med. Kazem NouriAbteilung für Gynäkologische Endokrino-logie und ReproduktionsmedizinUniversitätsklinik für FrauenheilkundeMedizinische Universität WienA-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20E-Mail: kazem.nouri@meduniwien.ac.at

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