Therapie des HER2 positiven metastasierten Mammakarzinoms

DGHO Stuttgart

3.10.2017

Jens Huober

Univ.-Frauenklinik Ulm

Integratives Tumorzentrum des Universitätsklinikums

und der Medizinischen Fakultät

Comprehensive Cancer Center Ulm

erb-b1

EGFR

HER1

neu

Erb-b2

HER2

Erb-b3

HER3 Erb-b4

HER4

HR

G

(NR

G1)

Tyrosin

kinase

Domäne

Liganden

bindende

Domäne

Transmembranärer

Anteil

Die EGFR/ HER Familie

Homodimere Heterodimere

Aktivierung der Signalwege durch Homo- und Heterodimerisierung

HER1:HER1

HER2:HER2 HER3:HER3

HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3

HER1:HER4

HER2:HER4

HER3:HER4

+ + + + +

+

+

+

+

+

HER2:HER3

+

+

+

+

+

+

+ Signalaktivität

Paul Ehrlich Royal Society, London, 1900

"I refer here to the production of "Antikörper" against cells of the higher animal organization, e.g. ciliated epithelium, spermatozoa, kidney cells and leucocytes. These "Antikörper" are also of a complex nature. They obey the already described law of elective absorption, and their origin is in keeping with the side-chain theory. It is to be hoped that such immunizations as these, which are of great theoretical interest, may also come to be available for therapeutic application. The idea has already been mooted by v. Dungern, of attacking epithelial new formations, particularly carcinoma, by means of specific "anti-epithelial" sera,..... But even if in the immediate future no great practical success is attained, we must remember that we are only at the very beginning of a rational investigation of properties of cells which hitherto have been far too

lightly regarded"

OR (%) 49 32

TTP (Mo) 7,4 4,5

OS 25,1* 20,3

Tra + CT

(n = 235)

CT

(n = 234)

Chemotherapie +/- Trastuzumab in der First-line Therapie (HER2 pos)

Slamon DJ,et al. NEJM 2001:344: 783-792 *OS Benefit auch bei cross over in 2nd line

Nr Prior

adjuvant

Tra

Prior

adjuvant

CHT

PFS

(mo)

OAS

(mo)

Ref

CHT

CHT + Tra

234

235

0%

0 %

72%

4,6

7.4

20

25

Slamon et

al NEJM

2001

Doc + Tra 92 0% 71%2 11.7 31 Marty et al

JCO 2005

Doc + Tra

Nav + Tra

143

141

1%

0%

41% 3

50 %

12.4

15.3

35.7

38.8

Andersson

et al

JCO 2011

CHT + Tra 72 3% 47 %4 8.1 31 Huober et al

Oncology

2011

Doc + Tra 406 10% 47 % 12.4 nr Baselga et al

NEJM 2011

First-line Studien Trastuzumab

Proportion of pts with adjuvant taxanes: 1 not reported, 2 0%, 3 0.7% / 2.1%, 4 5%

Slamon DJ, NEJM 2001:344: 783-792; Marty M J Clin Oncol 2005; 23: 4265-4274;

Andersson M J Clin Oncol 2011; 29: 264-271; Huober J Oncology 2011 ;81:160-66; Baselga J 2011 NEJM

T T→C T+C C T T+C C

Hertax 3.9 10.8 9.4 - 50 73 - n = 99 (lt)

Japan 3.7 12.4 14.6 - 15 47 - n=107 (lt)

Vogel 3.8 - - - 26 - -

n= 114 (ct) 4.9* 35*

Slamon ** - - 6.9 3.0 - 41 17 n=188 (ct)

Marty - - 11.7 4.1 - 61 34 n=186 (lt)

Huober 8.1 - 8.1 - - - -

n= 72 (lt)

TTP (months) ORR (%)

* FISH positive, ** only Paclitaxel population, lt: local HER2 testing, ct: central HER2 testing

Integration neuer Substanzen

Pertuzumab und Lapatinib

HER2

Dimerisierungs- domäne

Pertuzumab

HER3

Trastuzumab

Subdomäne IV

Lapatinib Pertuzumab

PFS OS RR

Cap 4,3 15,3 14%

Cap/Lap 6,2 15,6 24%

Cap 5,6 20,6 27%

Cap/Tra 8,2 24,9 48%

Geyer et al

NEJM 2006

Minckwitz et al

JCO 2009

Lapatinib und Capecitabine oder TBP mit Trastuzumab nach Vortherapie mit

Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab

C - capecitabine; L - lapatinib; PPE – palmar plantar erythodysesthesia

• 6% of patients in each group experienced at least one grade 4 adverse event.

Lapatinib und Capecitabine nach Vortherapie mit Anthrazyklinen Taxanen und Trastuzumab

Cleopatra - Studie

Patients with HER2-positive

MBC centrally

confirmed (N = 808)

Placebo + trastuzumab n=406

• Study dosing q3w: Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance

Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance

Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated

1:1

n=402

Docetaxel* ≥6 cycles recommended

PD

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel* ≥6 cycles recommended

PD

* <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

Doc + Tra Doc+Tra+Per

PFS (Mo) 12,6 18,7

OS (Mo) 40,8 56,5

OR (%) 69 80

Ergebnisse Cleopatra Studie

Baselga et al., NEJM 2011

Swain et al. NEJM 2014

Pro

gressio

nsfr

eie

s Ü

berle

ben

Monate Docetaxel Paclitaxel

nab-Paclitaxel

775 589 65

751 574 63

721 557 60

672 524 55

603 473 47

544 429 43

485 395 40

439 365 36

406 338 34

373 315 32

327 290 28

280 264 27

235 222 26

204 184 24

161 149 23

118 124 19

87 93 15

67 75 10

39 41 3

18 27 2

12 11 1

8 1 1

3 0 0

0 0 0

ITT Kohorte nach Taxan

Ges. Zensiert Ereignisse Median (95% CI)

Docetaxel 775 333 (43,0%)

442 19,71 (17.45, 22,87)

Paclitaxel 589 261 (44,3%)

328 24,67 (20,67, 26,25)

nab-Paclitaxel 65 25 (38,5%) 40 18,07 (12,22, 34,23)

Docetaxel Paclitaxel nab-Paclitaxel

I Censored

PERUSE Studie - Progressionsfreies Überleben

Bachelot T. et al., SABCS, 2016

© AGO e. V. in der DGGG e.V.

sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

Erstlinientherapie beim HER2-pos.

metastasierten Mammakarzinom

Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 1b A ++

Paclitaxel (wk) + Trastuzumab + Pertuzumab 2b B ++

nab-Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 3ba C +

Vinorelbin + Trastuzumab + Pertuzumab 3b B +

T-DM 1 (Rückfall innerhalb von 6 Monaten

und nach Taxan und Trastuzumab) 2b B +

1st line Chemotherapie* + Trastuzumab 1b B +

Trastuzumab mono 2b B +/-

Taxan + Lapatinib 1b B +/-

Taxanes + Trastuzumab + Everolimus 1b B -

Trastuzumab + Aromatase-Inhibitoren (ER+) 2b B +/-**

Lapatinib + Aromatase-Inhibitoren (ER+) 2b B +/-**

*Taxane; Vinorelbine; Paclitaxel/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel, **siehe Kapitel „Endokrine +/- targeted

Therapie“

Oxford / AGO

LoE / GR

T: - behält anti-HER2 Wirkung

DM1: - Hemmt Tubulin Polymerisation und Microtubulindynamik

- ist in zytotoxischen Assays bis zu 500-fach wirksamer als ein

Taxan

T-DM1: Konjugat von Trastuzumab und DM1

Emtansine

Freisetzung

Internalisation

HER2

T-DM1

Lysosomen

Nucleus

P P

P

T-DM1

(n=495)

Nach Trastuzumabversagen: T-DM1 vs Laptinib und Capecitabine

1:1 HER2-

positives

Met MACA

(N=991)

Lapatinib

+ Capecitabine

(n=496)

31 6.4 25,1

44 9.6 30,9

Mit T-DM1: Weniger: Diarrhoe, Hand-Fuss-Syndrom, Schleimhauttoxizität, Neutropenie

Mehr: Thrombozytopenien, Erhöhung ALT, AST

OR PFS OS

(%) (Mo) (Mo)

Blackwell K et al. NEJM 2012

• ≥ 6 Regime bei 30% der Pat

• Median 3 T-basierte Regime zuvor

Trastuzumab und Lapatinib bei MBC

Lap +Tra vs Lap

OS: Lap +Tra Lap ER+: 12 Mo 11,2 Mo, HR 0,85, CI 0,57-1,26, p= 0,404

ER-: 16,5 Mo 8,9 Mo, HR 0,68 CI 0,47-0,89 p= 0,012

© AGO e. V. in der DGGG e.V.

sowie

in der DKG e.V.

Guidelines Breast

Version 2017.1D

www.ago-online.de

2nd line Therapie bei HER2-pos. mBC

(nach Vorbehandlung mit Trastuzumab)

T-DM 1 1b A ++

TBP: 2nd line Chemotherapie + Trastuzumab 2b B +

TBP: 2nd line Chemotherapie + Trastuzumab 5 D +/-

+ Pertuzumab

2nd line Chemotherapie* + Trastuzumab +

+ Pertuzumab (falls noch nicht gegeben) 5 D +/-

Taxane + Trastuzumab + Pertuzumab 5 D +

Capecitabine + Trastuzumab + Pertuzumab 1ba B +/-

Capecitabine + Lapatinib 1b B +

Trastuzumab + Lapatinib (HR neg. tumor) 2b B +

*e.g. Vinorelbine; Taxane/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel (Toxizität!)

Oxford / AGO

LoE / GR

T-DM1 nach Pertuzumab und Trastuzumab Retrospektive Analyse

• 1/2 line 32%

• 3-4 line 20%

• > 4 line 48%

• Mediane Zeit unter Therapie 4 Monate

• Zeit unter Therapie ≥ 6 Monate 31%

• Ansprechrate 18%

Dzimitrowicz et al JCO 2016

Duale HER2

Blockade

Brauchen wir

noch

Chemotherapie?

NeoSphere Studie – pCR Rate (Neoadjuvante Therapie über 12 Wochen)

0

10

20

30

40

50

60

70

DT DTP TP DP

ER or PR pos ER and PR neg

20.0 26.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pC

R,

%

95%

CI 29%

46%

17% 24%

D: Docetaxel, T:Trastuzumab, P:Pertuzumab

Gianni L et al. Lancet Oncol 2012;13: 25-32

SABCS 2014

Met MACA – Deeskalation Duale Blockade des HER2 Rezeptors ohne CHT

Pernetta – Detect 5

* Wenn ER/PgR +: endokrine Therapie

HER2+

ER+

ER-

HER2+

ER+

Duale Blockade mit Pertuzumab Trastuzumab EORTC - Phase 2 elderly

Pertuzumab

Trastuzumab

Pertuzumab

Trastuzumab

+ Metronomische CHT (Cyclophosphamid 50mg/die)

• MBC /LABC

• HER2 +

• Adj anti-HER2

erlaubt

• > 70 / 60 Jahre

1 Linie anti HER2

+ endokrin

bei MBC erlaubt

• Kein Pertuzumab

zuvor erlaubt

T-DM1 PD

Primärer Endpunkt: PFS (nach 6 Mo),

n= 80, Rekrutierung beendet

Wenn ER und HER2 positiv endokrine Therapie und anti-HER2 Therapie

Studie Regime No. of pat.

Median PFS / TTP /(Monate)

Overall Response Rate (ORR)

Clinical Benefit Rate (CBR)

Endo-crine

therapy alone

Endo-crine

therapy + anti-HER2

Endo-crine

therapy alone

Endoc-rine

therapy + anti-HER2

Endo-crine

therapy alone

Endo-crine

therapy + anti-HER2

TAnDEM Anastrozol +/-

Trastuzumab

208 2.4 4.8 7% 20% 28% 43%

EGF 30008

Letrozol +/- Lapatinib

219 3.0 8.2 15% 28% 29% 48%

eLEcTRA Letrozol +/- Trastuzumab

92 3.3 14.1 13% 27% 39% 65%

Wenn ER und HER2 positiv – duale Blockade

Cleopatrastudie: Doc + Tra 12,6 Mo

Doc + Tra + Per 18,7 Mo

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

MB-175

ZR75

-30

CAMA-1

MB13

4

HCC20

2

UACC-893

EFM

19

SUM19

0

EFM

192A

MB-361

HCC15

00

HCC14

19

HCC38

MB-415

MCF-

10A

UACC-812

HCC22

18

ZR75

-1

MDAMB45

3

184A

1

T47D

MCF7

BT-

20

MDAMB43

5

BT4

74

SKBR3

KPL-

1

HCC11

43

MDAMB23

1

HCC13

95

SUM-225

HS57

8T

184B

5

UACC73

2

CAL-51

BT5

49

COLO

824

DU44

75

HCC11

87

HCC15

69

HCC18

06

HCC19

37

HCC19

54

HCC70

MB-436

MB15

7

MDAMB46

8

Subtype

Luminal Non-luminal/post EMT

HER2 amplified Non-luminal

Immortalized

Palbociclib: CDK 4/6 Inhibitor – Breast Panel

Finn RS, et al. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.

Wenn ER und HER2 positiv: NA-PHER2

Gianni et al SABCS 2016

NW: Neutropenie, Diarrhoe

In vitro synergistische Effekte von Palbociclib und Trastuzumab / T-DM1

Met MACA HER2 positiv

HR positiv 1st-3rd line

Endokrin* + Trastuzumab / Pertuzumab + Ribociclib

Chemotherapie** + Trastuzumab/Pertuzumab

* AI, Fulvestrant, Tam

** (Nab)Paclitaxel; Docetaxel, Navelbine, Capecitabine, Eribulin

Wenn ER und HER2 positiv – Detect 5

Endokrin + Trastuzumab/Pertuzumab + Ribociclib

- Erhaltungstherapie -

HER2 Therapie

Neue

Substanzen

Neratinib

• Oraler Tyrosinkinasehemmer

• Target: EGFR, HER2 und HER4

• Dosis 240 mg / die

• Diarrhoe Hauptnebenwirkung

• Wirksam auch bei HER2 Mutation

Neratinib - NEfERT-T Studie First line Therapie HER2 Met MACA

Variable

Neratinib + paclitaxel

(n=242)

Trastuzumab +

paclitaxel (n=237)

Difference

(95% CI)

Hazard ratio

(95% CI)

P-value

Primary endpoint

Median PFS (95% CI), months 12.9 (11.1–14.9) 12.9 (11.1–14.8) 1.02 (0.81–1.27) 0.89

Secondary endpoints

ORR, n1 181 (74.8%) 184 (77.6%) –2.8% (–10.5–4.8%) 0.52

CR 4 (1.7%) 9 (3.8%)

PR 177 (73.1%) 175 (73.8%)

CBR, n2 214 (88.4%) 202 (85.2%) 3.2% (–2.9–9.3%) 0.24

Median DoR (95% CI), months3 13·4 (11.4–16.8) 12.9 (11.0–15.9) 1.01 (0.78–1.32) 0.92

Incidence of symptomatic or progressive

CNS events, n 20 (8.3%) 41 (17.3%) 0.48 (0.29–0.79)4 0.002

Time to CNS events, 25% (95% CI), months Not reached 18.3 (12.3‒41.3)

35 Awada et al. JAMA Oncology 2016

30% Grad 3 Diarrhoe mit Neratinib und Paclitaxel

HER2 Aktivierung durch HER2 Mutationen

• HER2 Mutationen bei 2-5% der primären MACA (ohne HER2 Amplifikation)

• Anreicherung von HER2 Mutationen beim HER2 neg ER + Subtyp

• HER2 Mutationen ggf auch Resistenzursache bei HER2 pos. vorbehandeltem met MACA

SUMMIT Studie

Tucatinib – HER2 Climb Studie

Tyrosinkinasehemmer selektiv für den HER2 Rezeptor mit

fehlendem/geringen Effekt auf den EGF Rezeptor

Patientenkollektiv

• Metastasiertes HER2+ Mammakarzinom mit Progress nach Vortherapie mit Pertuzumab, Trastuzumab, Taxan und T-DM1

• Patienten mit und ohne Hirnmetastasen

Capecitabin + Trastuzumab + Tucatinib

2:1 N=480

Capecitabin + Trastuzumab

+ Placebo

Primärer Endpunkt

Progression-Free Survival (PFS)

Erhoben durch RECIST 1.1 und zentrale Analyse

Trastuzumab + Pembrolizumab

• Der Nachweis des HER2 Rezeptors und die Entwicklung der

anti HER2 Therapie haben das HER2 positive MACA als

separaten Subtyp etabliert und die Therapie fundamental

geändert

• Eine Vielzahl neuer Substanzen und Kombinationen

(mit CDK4/6 Inhibitoren/Checkointinhibitoren) sind

vielversprechende Ansätze

• Deeskalation mit Verzicht auf CHT bei effektiver „targeted“ Therapie

• Ggf. mehr ZNS Kontrolle durch neue Substanzen?

Zusammenfassung

Neratinib – Phase 2 Studie bei HER2 Mutation

Duale Blockade mit Pertuzumab Trastuzumab 1303 GCC – Phase 2

Pertuzumab

Trastuzumab

• MBC /LABC

• HER2 +

• > 60 Jahre

• 3 Linien CHT

bei MBC erlaubt

• Tra und Lap neo/adj

erlaubt

• Kein Pertuzumab

zuvor erlaubt

PD ER/PgR+

Primärer Endpunkt: ORR (nach 6 Mo)

n= ?, Rekrutierung beendet

Pertuzumab

Trastuzumab

+ Anastrozol/

Fulvestrant

Pertuzumab

Trastuzumab

+ Eribulin PD ER/PgR -

Mediane Anzahl vorheriger Therapien: 4 (1-19) SABCS 2015

*Hazard ratio adjusted for prognostic factors (p-values 1-sided by design at significance of 0.04)

Nach Trastuzumabversagen: T-DM1 vs Laptinib und Capecitabine

ZNS Met bei Baseline (n= 95):

TDM1 45

XL 50

►PD ZNS:

TDM1 10/45 (22.2%)

XL 8/50 (16.0%)

Keine ZNS Met bei Baseline (n=896):

►PD ZNS:

TDM1 9/450 (2.0%)

XL 3/446 (0.7%)

Krop, Lin, Huober et al Ann Oncol 2015

Überleben:

T-DM1 vs XL

HR = 0.38; P=0.008

Median 26.8 vs 12.9 Mo

Lapatinib + Capecitabine

(n=198)

Capecitabine (n=201)

Komplette Remission 1 (< 1%) 0 (0%)

Partielle Remission 46 (23%) 28 (14%)

Gesamtansprechen (95% CI)

23.7% (18.0 – 30.3)

13.9% (9.5 - 19.5)

Odds ratio 1.9 (1.1, 3.4; p = 0.017)

Capecitabine +/- Lapatinib nach Anthrazyklinen Taxanen und Trastuzumab

Capecitabine und Lapatinib nach Anthrazyklinen Taxanen und Trastuzumab

TTP: 6,2 Monate OAS: 15.6 Monate

Cameron et al.: BCRT 2008; 112:533-543