Wissenschaftliches Symposium der Sächsischen ... Inhalte/PDF/koehler.pdf · CF 3. Therapie beim...

Therapie beim metastasierten

Mammakarzinom

Klinikum St. Georg gGmbH / Prof. Köhler / Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

Leiter des Nordwestsächsischen Brustzentrums

Wissenschaftliches Symposium

der Sächsischen Krebsgesellschaft e.V., Machern

14.11.2009

U. Köhler

Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

Leiter des Brustzentrums

Klinikum St. Georg gGmbH Leipzig

Palliative Therapie des Mammakarzinoms


Mammakarzinom




Mammakarzinom



Metastasiertes Mammakarzinom

Behandlungsstrategie beim metastasierten Mammakarzinom*

*Heinemann 2006


Mammakarzinom




Mammakarzinom



1. Überlebensvorteil durch komplette Exzision des

Primärtumors?

2. Hormontherapie

3. Chemotherapie

4. Bisphosphonate

5. Targeted Therapy / Neue Substanzen



Mammakarzinom



Überlebensvorteil durch komplette Exzision des Primärtumors?

n = 16.023

(NCDB)

3-JÜR (%) 5-JÜR (%) Medianes Überleben

(Monate)

keine OP (n = 6861) 17,3 6,7 11,9

*OP mit freien

Schnitträndern

BET

Mastektomie

34,7

35,7

16,6

18,4

22,9

25,3

*OP mit positiven

Schnitträndern

BET

Mastektomie

26,4

26,1

11,3

11,5

17,6

20,6

Khan SA, Stewart AK, Morrow M. 2002

Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer?

Surgery 132: 620 - 627

* n = 9162, davon BET = 3513 und Mastektomie 5649

n. s.

n. s.



Mammakarzinom



Überlebensvorteil durch komplette Exzision des Primärtumors?

Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G, et al. 2006: Complete exzision of primary breast tumor

improves survival of patients with metastatic breast cancer diagnosis.

J. Clin Oncol 24: 2743 - 2749

Anteil der Stadium-IV-Brustkrebs-Patientinnen –

gesondert nach lokaler Therapie – die nach der

Diagnose metastasiertes Mammakarzinom bis

zu fünf Jahre überlebten.



Mammakarzinom



Hormontherapie


Mammakarzinom



Endokrine palliative Therapie in der Prämenopause:

Metaanalyse (4 Studien, n=506)

Endpunkt

Objektives Ansprechen

Progressionsfreies

Überleben (median,

Monate)

Gesamtüberleben

(median, Jahre)

GnRH

Agonist

allein

(n=256)

29.7%

5.4

2.5

GnRH

Agonist und

Tamoxifen

(n=250)

38.8%

8.7

2.9

Hazard

Ratio/ Odds

Ratio

(95% CI)

0.67

(0.46, 0.96)

0.70

(0.58, 0.85)

0.78

(0.63, 0.96)

Log

rank

p Wert

0.03

0.0003

0.02

Klijn et al. J Clin Oncol 2001;19:343-353


Mammakarzinom



Aromatasehemmer sind beim metastasierten

MCa signifikant besser als Tamoxifen

Mediane TTP: Arimidex 10.7 Monate

Tamoxifen 6.4 Monate

p=0.022 (2-seitig)

Ante

il P

at. o

hne P

rogre

ssio

n (

%) Arimidex (n=305)

Tamoxifen (n=306)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42

Monate

(Arimidex® Zulassungsstudien 27+30 „First Line“)TTP für Patientinnen mit positivem Rezeptorstatus

nach Buzdar et al., #609D, ASCO 2000


Mammakarzinom



n RR KB TTP OS Tox

6681 ns ns ns

3532,3 ns ns

Anastrozol

2384 ns ?

Letrozol 9165,6 ns ns

Exemestan* 3827,8 ns ns

*>6 Monate nach adj. Tamoxifen Therapie, erneut 1st line Tamoxifen möglich

1Bonneterre et al. J Clin Oncol 18: 3748-57, 2000; 2Nabholtz et al. J Clin Oncol 18: 3758-67, 2000; 3Nabholtz et al.

Eur J Cancer 39: 1684-9, 2003; 4Milla-Santos et al. Am J Clin Oncol 26: 317-22, 2003; 5Mouridsen et al. J Clin

Oncol 19: 2596-606, 2001; 6Mouridsen et al. J Clin Oncol 21: 2101-9, 2003; 7Paridaens et al. Ann Oncol 14: 1391-

8, 2003, (8)ASCO2004 #515.

Endokrine palliative Therapie in der Postmenopause:

Übersicht - 1st Line, AH vs Tamoxifen


Mammakarzinom



Therapiealgorithmus

Anhang 5


Mammakarzinom



OH

HO (CH2)9SO(CH2)3CF2CF3

Estradiol

Chemische Struktur :

FulvestrantEffektive Therapieoption bei HR+ MCa mit neuartigem

Wirkmechanismus


Mammakarzinom



OH

HO (CH2)9SO(CH2)3CF2CF3


Mammakarzinom




Mammakarzinom



Wo geht die Reise hin?

• Kombination von endokrinen Therapien

• Kombination der endokrinen Therapie

mit „Targeted Therapies“

• Dosissteigerungen


Mammakarzinom



Chemotherapie


Mammakarzinom




Mammakarzinom



Knochenmetastasen

und

Bisphosphonate


Mammakarzinom



Diffuse Metastasierung durch ein Mammakarzinom mit

multiplen Tumorherden in Humerus, Skapula, Clavicula

und Rippen


48-jährige Patientin mit diffusem Skelettbefall und Hyperkalzämie

Knochenmetastasen beim Mammakarzinom

Lokalisation von Knochenmetastasen

sehr häufig

häufig

selten



Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen

TumorzelleOsteoklast

TGF-,

IL-6

PTHrP,

Prostaglandin E

4

1

3

2

Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren

Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix Lakunen entstehen

Im Rahmen der Knochen-resorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen

Ein Circulus vitiosus von Tumorprogredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt

1

2

3

4



Häufigkeit der Komplikationen bei

Knochenmetastasen

Knochenschmerzen 50 – 90%

pathologische Frakturen 10 – 40%

spinale Kompressionssyndrome < 10%

Knochenmarkkarzinose < 10%

Hyperkalzämie 10 – 20%



Therapie ossärer Metastasen

operative Stabilisierung

Strahlentherapie

Bisphosphonate




Operative Therapie

1. Absolute Operationsindikationen

- pathologische Frakturen von Femur, Tibia oder Acetabulum

- instabile pathologische Wirbelfrakturen

- progrediente spinale oder radikuläre Kompressionen

2. Relative Operationsindikationen

- drohende Frakturen

- Spinalkanalstenosen ohne neurologische Symptomatik

- Metastasenprogredienz nach Strahlentherapie


Humerusdiaphysenprothese



71-jährige Patientin mit pathologischer 2-Etagen-Fraktur des linken Femur;

30 Monate zuvor Versorgung einer pathologischen subtrochantären

Femurfraktur kontralateral durch Verbundosteosynthese mit Kondylenplatte


Relative Potenz verschiedener

BisphosphonateR

ela

tive

in

hib

ito

risch

e P

ote

nz in

vitro

,

Ma

us-K

alv

arie

n-K

noche

nkulture

n

100 101 102 103 104 105 106

104

103

102

101

100Etidronat

Neridronat

Pamidronat

Alendronat

Risedronat

Clodronat

Olpadronat

Ibandronat

Zoledronat

Relative inhibitorische Potenz in vivo, hyperkalzämische Ratte



Zoledronat wirkt nachweislich bei

osteoblastischen Knochenmetastasen4

osteolytisch osteoblastisch

ZOLDimopopoulus et al., 20062

Lipton et al., 20033

Saad et al., 20024

PAMBerenson et al., 19965 Nicht wirksam

Small et al., 20036

IbanFür skelettale Komplikationen zugelassen beim

Mammakarzinom, kein Beleg zur Wirkpotenz bei rein

osteolytischen oder osteoblastischen Knochenmetastasen.7

Knochenmetastasen beim Mammakarzinom1

Belege für die Wirksamkeit bei den unterschiedlichen Knochenmetastasen

1 Quattrocchi et al., Radiol Med 2007, 112:1049-59; 2 Dimopopoulos et al., Abstract-Präsentation ASCO Annual-Meeting, Atlanta/USA 02.-06. Juni 2006; 3 Lipton et al., Cancer 2003, 98:962-69;

4 Saad et al., J Natl Cancer Inst 2002, 94:1458-68; 5 Berenson et al., N Engl J Med 1996, 334:488-93; 6 Small et al., 2003, J Clin Oncol 21:4277-84; 7 Body et al., Breast 2003, 12: 37-44



Bisphosphonate – Unerwünschte Ereignisse

grippeähnliches Syndrom Akute-Phase-Reaktion (10-20 %) bei

den ersten Infusionen

Renale Nebenwirkungen Anstieg der Kreatinin-Clearance

(bis zu 10%)

Empfehlungen Kreatinin-Clearance vor jeder Infusion

kontrollieren

Beim Anstieg der K-Cl Dosisanpassung

notwendig

Infusionsdauer und –volumen einhalten

oder erhöhen

Am Infusionstag 1-2 l Wasser trinken

Hypokalzämie Abfall des Serum-Kalzium-Spiegels(ca. 3 %)

Gastrointestinale Nebenwirkungen Übelkeit (ca. 6%), Erbrechen (ca. 3%),

Appetitlosigkeit (1,5%) …

Kieferosteonekrose – freiliegender Knochen





Zahnmedizinische Präventivmaßnahmen

• präventive zahnärztliche Untersuchung vor der

Bisphosphonattherapie

Überprüfung des Zahnstatus, Mundhygiene etc.

• falls erforderlich: Zahnsanierung vor Beginn der Therapie

• Recall der Patienten alle 6 Monate

Kontrolle des Zahnstatus, Untersuchung auf Ulzerationen,

Druckschmerz etc.

Präventivmaßnahmen reduzieren effektiv die Inzidenz

der Kieferosteonekrose (Ripamonti et al., SABCS 2007)


Mammakarzinom



Targeted Therapy / Neue

Substanzen


Mammakarzinom




Mammakarzinom



Ist die ErbB2-Suppression nach

Progression unter Trastuzumab

weiterhin ein sinnvolles

Vorgehen??


Mammakarzinom



2000

1500

1000

500

00 10 20 30 40 50 60 70

Control

Herceptin

Behandlungstage

Tum

our

Volu

men

(mm

3)

Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:2235–49

Trastuzumab Entzug bedingt

erneutes Wachstum

Trastuzumab

Control

Kontinuierliche Suppression des HER2-

Signals kontrolliert das Tumorwachstum


Mammakarzinom



GBG26: Trastuzumab + Capecitabine

vs Capecitabine nach Trastuzumab

Eligibility criteria• Her2 +, locally/advanced/

metastatic BC

• PD during trastuzumab tx– Trastuzumab has to be given

– previously (>=12 wks)

– Tx free interval: maximum 6 wks

• No more than 1 palliative ctx– Taxanes/trastuzumab as 1st

line

– Trastuzumab alone or in combi w other 1st L ctx

– Taxane/trastuzumab as adj tx

• LVEF >=50

Capecitabine

2500 mg/m² d 1 – 14 q 22

Capecitabine 2500 mg/m2/day,

days 1-14 q 21 days

Continuation of Trastuzumab

6 mg/kg q22

N=482 (TTP from 4 to 5.1 mon)


Mammakarzinom



Clinical Response (RECIST)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

X XH

% o

f p

ts

54

(42.1-65.7)

75.3%

(64.2-84.4)

27.0

(17.3-38.6)

48.0

(36.5-59.7)

2-sided p:

OR: 0.011

CB: 0.0068

CR+PR

NC

>24wks

OR = Overall response = CR+PR

CB = Clinical benefit = CR+PR+NC>24wks

CR: 7.7%

PR: 40.3%

CR: 2.7%

PR: 24.3%


Mammakarzinom



P<0.0467

X : 5.6 (4.2 - 6.3) mos

XH : 8.2 (7.3 - 11.2) mos

HR=0.69 (two-sided p=0.034;

one-sided p=0.015)

median follow-up: 15.6 mos

Time To Progression


Mammakarzinom



X : 20.4 (17.8 – 24.7) mos

XH : 25.5 (19.0 – 30.7) mos

HR=0.76 (two-sided p=0.26;

one-sided p=0.13)

Overall Survival


Mammakarzinom




Mammakarzinom




1. Targeted Therapy (Trastuzumab, Lapatinib,

Bevacizumab)

- Lapatinib-Therapie bei Hirnmetastasierung

2. Optimierung der Hormon- und Chemotherapie

3. Neue Substanzen (z. B. Sunitinib)

Zusammenfassung


Palliative Brustkrebstherapie1980 – 2005 „Vernichtung der Krebszellen um jeden

Preis“

Piccart-Gebhart,M. J.: St. Gallen 2007, oral presentation # S3


Palliative Brustkrebstherapieab 2005 „Ausrichtung auf das Ziel“

Piccart-Gebhart,M. J.: St. Gallen 2007, oral presentation # S3



Zulassung neuer Substanzen in der Therapie des

metastasierten Mammakarzinoms seit 2000

Therapie Medikament Jahr der Zulassung in

Deutschland

Endokrine Therapie

Fulvestrant Faslodex 2004

Exemestan Aromasin 2000

Chemotherapie

Capecitabin Xeloda 2000

Gemcitabin (in Kombination mit Paclitaxel) Gemzar 2003

Vinorelbin Navelbine 2005

Liposomales Doxorubicin Caelyx 2001

Immuntherapie

Trastuzumab Herceptin 2000

Bevacizumab Avastin 2007

Lapatinib Tykerb 2008


“Before I came here, I was confused, having listened

this lecture, I am still confused, but on a higher

level” Enrico Fermi, 1938 Nobelpreis für Physik

Wissenschaftliches Symposium der Sächsischen ... Inhalte/PDF/koehler.pdf · CF 3. Therapie beim...

Documents

Transcript of Wissenschaftliches Symposium der Sächsischen ... Inhalte/PDF/koehler.pdf · CF 3. Therapie beim...