Probiotika, Präbiotika und Synbiotika

Herausgegeben vonStephan C. Bischoff

Mit Beiträgen von

I. B. AutenriethI. BergheimSt. C. BischoffR. BlankM. BlautU. BodeSt. K. BöhmCh. P. BraeggerG. BrevesM. De VreseK. J. DomigA. Donnet-HughesPh. A. EigenmannP. EnckCh. M. A. P. FranzJ.-St. FrickM. GleiF. Gunzer

J. HackerD. HallerA. C. HauerK. J. HellerH. HolstW. H. HolzapfelM. HuchB. C. JohnstonA. KlinderW. KneifelH. KrammerW. KruisH. LochsG. LohM. LoosR. MeierF. NeumerT. A. Ölschläger

O. PabstR. PabstA. ParlesakB. L. Pool-ZobelN. RayesG. ReuterG. T. RijkersE. J. SchiffrinH. SchmidtJ. SchölmerichJ. SchrezenmeirT. SchützL. SteidlerH. M. TimmermanS. VohraTh. WerfelR. WiestTh. Zimmermann

49 Abbildungen36 Tabellen

Georg Thieme VerlagStuttgart · New York

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gesetzt in 3B2, Version 9.1, UnicodeDruck: Grafisches Centrum Cuno, 38240 Calbe

ISBN 978-3-13-144891-0 1 2 3 4 5 6

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizinständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und kli-nische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbeson-dere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-langt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Ap-plikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrau-en, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfaltdarauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissens-stand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applika-tionsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr über-nommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durchsorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Prä-parate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezia-listen festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung fürDosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationengegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine sol-che Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendetenPräparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebrachtworden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt aufeigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellie-ren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkei-ten dem Verlag mitzuteilen.

Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht be-sonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchenHinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sichum einen freien Warennamen handelt.Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrecht-lich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Gren-zen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung desVerlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere fürVervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen unddie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Sys-temen.

IV

Einführung

Zusammenspiel von intestinalem Immunsystem, Darmflora undErnährung als Faktoren für gesundheitliches Wohlbefinden

Die Darmflora war bis vor wenigen Jahren unterMedizinern selten ein Forschungsobjekt. Ihre ge-sundheitliche Bedeutung war unklar, ihre Kompo-sition nur ansatzweise verstanden und als Zielor-gan für therapeutische Interventionen wurde siekaum wahrgenommen.

Inzwischen haben wir gelernt, dass Darmbakte-rien in enger Wechselwirkung mit Komponentendes Darmimmunsystems, des Darmepithels unddes Darmnervensystems stehen, die zusammenmit ihren Sekretionsprodukten eine funktionelleEinheit bilden, welche heutzutage mit dem Begriff„Darmbarriere“ zusammengefasst wird. Darmbar-riere ist somit weit mehr als eine mechanischeWand aus Epithelzellen, die – wie wir heute wis-sen – isoliert kaum überlebensfähig sind. Darm-barriere schließt auch mehr als Darmmukosa ein,denn die Immunzellen und insbesondere das en-terische Nervensystem sind keineswegs nur in derMukosa lokalisiert. Die Darmbarriere ist vielmehrdie funktionelle Einheit, die die Abgrenzung zwi-schen Darmlumen und Körperinnerem sichert.

Die Besonderheit dieser Barriere liegt darin, dasssie gleichzeitig die Flüssigkeits- und Nahrungsauf-nahme gewährleistet und das Eindringen von Bak-terien und Toxinen verhindern muss. Dieser zu-nächst widersprüchlichen Aufgabe wird die Darm-barriere gerecht, indem sie eine komplexe, dabeiaber auch flexible und selektive Einheit bildet, diedifferenziert, wann sie was in welchem Umfangdurchlässt, die registriert, welche Substrate undUmgebungsbedingungen im Darmlumen vorlie-gen, und die protegiert, wenn Warnsignale wahr-genommen werden.

Die Epithelzellen stehen als Grenzschicht zumLumen in unmittelbarem Kontakt mit dem lumi-nalen Milieu. Sie exprimieren zahlreiche bakteri-elle Erkennungsstrukturen (z.B. Toll-like-Rezep-toren) und bilden robuste Zell-Zell-Interaktionen,

die das Eindringen von Pathogenen erschweren.Darüber hinaus sind spezialisierte Epithelzellenan vielfältigen Aufgaben des Gastrointestinaltrak-tes beteiligt. Beispielsweise registrieren sogenann-te „M-Zellen“ luminale Antigene und präsentierendiese den in kleinen, in der Schleimhaut gelegenenLymphfollikeln organisierten Lymphozyten. Pa-neth’sche Körnerzellen sezernieren Schleim undPeptide mit antibakteriellen Eigenschaften, wo-durch das Anheften von luminalen Bakterien anEpithelzellen erschwert wird. EnterochromaffineZellen bilden auf Dehnung und andere mecha-nische Reize hin Serotonin, dem Hauptbotenstofffür Darmnervenzellen und andere hormonartigeSubstanzen. Neueste Forschungsergebnisse deutendarauf hin, dass spezielle Epithelzellen im Gastro-intestinaltrakt chemosensorische Eigenschaftenbesitzen und somit Nahrungs- und Duftstoffe re-gistrieren können, wodurch bislang nur ansatz-weise aufgeklärte Regulationsmechanismen ini-tiiert werden. Die Darmflora, Nahrungsstoffe undandere luminale Inhalte entpuppen sich als wich-tige Regulatoren dieser Darmepithelien.

Das Darmimmunsystem hat in den letzten Jah-ren zunehmende Aufmerksamkeit erfahren. Zu-nächst war es die vorwiegend im Tiermodellbeschriebene orale bzw. intestinale Toleranz, dieGegenstand zahlreicher Forschungsbemühungenwar und mit den Besonderheiten des spezifischenmukosalen Immunsystems in Zusammenhanggebracht wurde. Dann wurde klar, dass auch dieangeborene Immunität, die durch Epithelzellen,Makrophagen, Mastzellen und Granulozyten ver-mittelt wird, eine entscheidende Rolle spielt. Kürz-liche Studien zeigten, dass angeborenes und spezi-fisches Immunsystem eng miteinander verzahntsind, dass Immuntoleranz und regulatorische Me-chanismen sowohl durch antigenspezifische Lym-phozyten als auch durch Mastzellen und Makro-

V

Einführung

phagen vermittelt werden, und dass dieselbenZelltypen an der Abwehr bakterieller Invasionenbeteiligt sind. Das Darmimmunsystem ist nichtnur abhängig von antigenpräsentierenden Mittler-zellen, sondern es streckt mit Ausläufern dendriti-scher Zellen seine Fühler direkt ins Darmlumenaus. Es steht in enger Wechselwirkung mit dementerischen Nervensystem durch komplexe Neu-roimmuninteraktion, deren molekulare BasisSchritt für Schritt aufgeklärt wird. Schließlichkontrolliert das mukosale Immunsystem Wachs-tum und Entartung intestinaler Epithelzellen. Fürdie normale Entwicklung und Funktion des Darm-immunsystems ist die Interaktion mit Bakteriender Darmflora unverzichtbar. Wenn man sich diezahlreichen Aufgaben des Darmimmunsystemsvergegenwärtigt, wird nachvollziehbar, warumschätzungsweise zwei Drittel der Lymphozytenunseres Körpers im Gastrointestinaltrakt lokal-isiert sind.

Das Darmnervensystem wurde manchmal„Bauchhirn“ bezeichnet, weil es aus 100 MillionenNeuronen besteht, der mit Abstand größten An-sammlung in unserem Körper außerhalb des zent-ralen Nervensystems, welches 100 Milliarden ent-hält. Auffällig ist, dass dieses enterische Nerven-system (ENS), welches in zwei Plexi (Plexus sub-mucosus und Plexus myentericus) gegliedert ist,interneuronale Vernetzungen aufweist, wie wirsie sonst nur im Gehirn oder Rückenmark kennenund dort als Voraussetzung für autonome und hö-here Funktionen betrachten.

Tatsächlich bestätigten neurophysiologische Ex-perimente, dass das ENS weitgehend ohne Inputaus dem Zentralnervensystem (ZNS) funktioniertund nur wenige Efferenzen aufweist. Andererseitsbestehen die Verbindungen zum ZNS zu 90% ausAfferenzen, wobei die Art der Informationen, dievom ENS in die Zentrale gemeldet werden, weit-gehend unbekannt ist und diese unter normalenUmständen höchstwahrscheinlich großenteils un-bewusst verarbeitet werden. Neuere Daten bele-gen zahlreiche Schnittstellen zwischen ENS undZellen des Darmimmunsystems. Beispielsweise in-teragieren intestinale Axone mit Mastzellen überFreisetzung von Transmittern und über anato-misch sowie funktionell nachweisbare Synapsen.

Die klinische Bedeutung solcher Interaktionenist noch weitgehend unklar. Allerdings zeigten ex-perimentelle Untersuchungen, dass bei Reizdarm-syndrom Mastzellen und Mastzell-Nerven-Synap-sen akkumulieren und dass diese Veränderungen

mit der klinischen Symptomatik korrelieren.Grundlegende Störungen im ENS führen dagegenzu einem Verlust der Barriere. Insofern trägt auchdas ENS zur Bildung der Darmbarriere undschließlich zur Erhaltung der Darmgesundheit bei.

Das Thema „Darmgesundheit“ ist in der moder-nen wissenschaftlichen Medizin noch kaum aner-kannt. Dabei beschäftigt es große Teile der Bevöl-kerung, in der etwa 10% an Reizdarm, 15% anNahrungsmittelunverträglichkeiten und 20% anchronischer Obstipation leiden. Für viele dieserKrankheitsbilder konnte inzwischen in klinischenStudien zweifelsfrei gezeigt werden, dass Probioti-ka, Präbiotika oder Synbiotika präventiv oder the-rapeutisch wirksam sind. Dabei ist klar, dass einfunktionierendes Zusammenspiel zwischen Darm-flora und Darmbarriere mit ihren KomponentenEpithel, Darmimmunsystem und Darmnervensys-tem für die Darmgesundheit, d.h. die regelrechteFlüssigkeits- und Nahrungsaufnahme sowie diegleichzeitig erfolgreiche und schmerzfreie Protek-tion des Organismus, von essenzieller Bedeutungist.

Leider sind die genannten Volksleiden, die imVergleich zu anderen Erkrankungen zunächsteher harmlos wirken, aber bereits eindeutig feh-lende Darmgesundheit anzeigen, bei vielen Ärztenund Betroffenen noch immer tabuisiert, sie kom-men im Praxisalltag kaum zur Sprache und wer-den von der universitären Medizin wenig be-forscht. Ursachen sind der vermeintlich geringeSchweregrad dieser Erkrankungen, was bezogenauf die Mortalität, nicht aber bezogen auf die Mor-bidität zutrifft und damit zusammenhängend dieeher geringe Konsultation der Betroffenen vonUniversitätskliniken.

Ganz anders sieht es für das Kolonkarzinom aus,ebenfalls eine Manifestation fehlender Darmge-sundheit, welches inzwischen zum häufigstenTumor in der Gesamtbevölkerung der Industrie-länder wurde und maßgeblich durch Ernährungund andere Umweltfaktoren begünstigt wird.Zentrale Aufgaben sind hier die Aufklärung überRisikofaktoren und wirksame Screening-Maßnah-men, aber auch die Weiterentwicklung der wis-senschaftlichen Definition und der Erfassungsme-thoden von Darmgesundheit, die das Wohlbefin-den, aber auch die Leistungsfähigkeit einer Bevöl-kerung wie kaum ein anderer Bereich betrifft.

VI

Einführung

Inzwischen gibt es keine Zweifel mehr, dass Er-nährung und Darmflora mit dem Darmimmunsys-tem bzw. der Darmbarriere in enger Wechselwir-kung stehen, dies wird durch klinische Beobach-tungen gestützt: Die sogenannte „Immunonutri-tion“, das sind zum Beispiel mit ausgewähltenAminosäuren Omega-3-Fettsäuren, aber auch mitAntioxidanzien oder sekundären Pflanzenstoffenangereicherte Nahrungsprodukte, kann das Im-munsystem positiv beeinflussen.

Probiotika können durch Modulation von Darm-flora und Darmbarrierefunktionen vor Infektenschützen. Andererseits behindert eine fehlendeoder gestörte Darmflora die Entwicklung bzw.Funktion des Darmimmunsystems. Diese Beobach-tungen haben Implikationen für zahlreiche chroni-sche Erkrankungen, darunter Morbus Crohn, Coli-tis ulcerosa, Reizdarmsyndrom, Krebs, Allergie undrheumatische Erkrankungen. Aber auch akuteKrankheitsbilder wie Infektionen bis hin zurschweren Sepsis des Intensivpatienten könntenvon solchen Interaktionen abhängen und mögli-cherweise durch Probiotika positiv beeinflusstwerden.

Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit vonProbiotika als modulierende Agenzien in der Prä-vention oder Therapie von Erkrankungen hat in

den letzten ein bis zwei Jahrzehnten exponentiellzugenommen. Dadurch ist es schwierig geworden,den Überblick zu behalten und zwischen gesicher-ten Erkenntnissen und Spekulationen zu differen-zieren. Ziel des vorliegenden Lehrbuchs ist es, demLeser die derzeit bekannten und wissenschaftlichbelegten Effekte von Probiotika in der Humanme-dizin nahezubringen und auf die angeschnittenenThematiken gezielt und präzise einzugehen. Einweiteres Anliegen ist es darzulegen, welcheMecha-nismen den Effekten von Pro-, Prä- und Synbiotikazugrunde liegen und welche Probiotika-Stämmewir kennen (Buchteil I und II des Buches), umdann auf die einzelnen Krankheitsbilder einzuge-hen, die durch Einsatz von Probiotika verhindertoder günstig beeinflusst werden können (BuchteilIII des Buches). Ausführungen zur Sicherheit desprobiotischen Konzeptes runden das Werk ab. Zu-sammen mit meinen Mitautoren, denen ich zu gro-ßem Dank für die hervorragenden Beiträge ver-pflichtet bin, lade ich Sie ein zum Weiterlesenüber ein neues, spannendes und höchst praxisrele-vantes Gebiet in derMedizin: Probiotika, Präbiotikaund Synbiotika!

Stephan C. BischoffStuttgart, Juni 2009

VII

Einführung

Anschriften

Prof. Dr. med. Ingo B. AutenriethInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneUniversitätsklinikum TübingenElfriede-Aulhorn-Straße 672076 Tübingen

Dr. rer. nat. Ina BergheimInstitut für Ernährungsmedizin (180)Universität HohenheimFruwirthstraße 1270593 Stuttgart

Prof. Dr. med. Stephan C. BischoffInstitut für Ernährungsmedizin (180)Universität HohenheimFruwirthstraße 1270599 Stuttgart

Dr. Ricardo BlankNestlé HealthCare NutritionNestec Ltd.Grand Atrium30, route des Avouillons1196 Gland, Schweiz

Prof. Dr. rer. nat Michael BlautAbteilung für Gastrointestinale MikrobiologieDeutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal

Dr. rer. nat. Ulrike BodeInstitut für Funktionelle undAngewandte AnatomieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130625 Hannover

Priv.- Doz. Dr. med. Stephan K. BöhmKlinik für Allgemeine Innere Medizinund GastroenterologieKatholische Kliniken RuhrhalbinselHeidbergweg 22–2445257 Essen

Prof. Dr. med. Christian P. BraeggerAbteilung für Gastroenterologie und ErnährungKinderspital ZürichSteinwiesstraße 758032 Zürich, Schweiz

Prof. Dr. med. vet. Gerhard BrevesPhysiologisches Institut der StiftungTierärztliche Hochschule HannoverBischofsholer Damm 15, Geb. 10230173 Hannover

Dr. rer. nat. Michael De VreseBundesforschungsanstalt für Ernährungund LebensmittelHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel

Dipl.- Ing. Dr. nat. techn. Konrad J. DomigDepartment für Lebensmittelwissenschaftenund -technologieUniversität für Bodenkultur WienMuthgasse 181190 Wien, Österreich

Dr. Anne Donnet-HughesNestec Ltd.Nestlé Research CenterPO Box 44, Vers-chez-les-Blanc1000 Lausanne 26, Schweiz

Dr. med. Philippe A. EigenmannHUGAllergologie PédiatriqueHôpital des Enfants6, rue Willy-Donze1211 Genève 14, Schweiz

VIII

Anschriften

Prof. Dr. Dipl.- Psych. Paul EnckPsychosomatische Medizin und PsychotherapieMedizinische Universitätsklinik TübingenFrondsbergstraße 2372076 Tübingen

Priv.-Doz. Dr. D. Charles M. A. P. FranzMax Rubner-InstitutBundesforschungsinstitut für Ernährungund LebensmittelHaid-und-Neu-Straße 976131 Karlsruhe

Dr. med. Julia-Stefanie FrickInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneUniversitätsklinikum TübingenElfriede-Aulhorn-Straße 672076 Tübingen

Priv.- Doz. Dr. Michael GleiInstitut für ErnährungswissenschaftenFriedrich-Schiller-Universität JenaDornburger Straße 2407743 Jena

Prof. Dr. med. Florian GunzerInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneInstitut für VirologieMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusTechnische Universität DresdenFiedlerstraße 4201307 Dresden

Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Jörg HackerRobert-Koch-InstitutNordufer 2013353 Berlin

Prof. Dr. rer. nat. Dirk HallerLehrstuhl für Biofunktionalität der LebensmittelTechnische Universität MünchenAm Forum 585350 Freising-Weihenstephan

Prof. Dr. med. Almuthe C. Hauer0191 Klinische Abteilung für allgemeine PädiatrieUniv.-Klinik für Kinder – und JugendlicheMedizinische Universität GrazAuenbruggerplatz 308036 Graz, Österreich

Prof. Dr. rer. nat. Knut J. HellerInstitut für Mikrobiologie und BiotechnologieMax Rubner-InstitutHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel

Dr. rer. nat. Hasso HolstLife Sciences ConsultingIn den Gärten 1259348 Lüdighausen

Prof. Dr. Wilhelm H. HolzapfelInsheimer Straße 2776865 Rohrbach

Dr. rer. nat. Melanie HuchMax Rubner-InstitutBundesforschungsinstitut fürErnährung und LebensmittelHaid-und-Neu-Straße976131 Karlsruhe

Bradley C. Johnston, ND PhD (cand)1047 Research Transition Facility CARE Programm,Departement of PediatricsUniversity of Alberta8308–114 StreetEdmonton, Alberta T6G 2E1, Kanada

Dr. rer. nat. Annett KlinderResearch FelllowDepartment of Food BiosciencesSchool of Chemistry, Food Bioscience andPharmacy University of ReadingWhiteknights, PO Box 226Reading RG6 6AP, Großbritannien

Prof. Dr. Wolfgang KneifelAbteilung für LM-QualitätssicherungDepartment für Lebensmittelwissenschaftenund -technologieUniversität für Bodenkultur WienMuthgasse 181190 Wien, Österreich

Prof. Dr. med. Heiner KrammerGastroenterologie und Ernährungsmedizin amEnd- und Dickdarmzentrum MannheimBismarckplatz 168165 Mannheim

IX

Anschriften

Prof. Dr. med. Wolfgang KruisAbteilung für Innere MedizinEvangelisches Krankenhaus KalkBuchforststraße 251103 Köln

Prof. Dr. med. Herbert LochsMedizinische Klinik mit SchwerpunktGastroenterologie, Hepatologie undEndokrinologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 Berlin

Dr. med. vet. Gunnar LohDeutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal

Michaela LoosDepartement for MolecularBiomedical ResearchVIBResearch Fund of the Ghent UniversityB-9052 Ghent, Belgien

Prof. Dr. med. Rémy MeierAbteilung für Gastroenterologie,Hepatologie und ErnährungKantonsspital LiestalMedizinische UniversitätsklinikRheinstraße 264410 Liestal, Schweiz

Dr. sc. hum. Franka NeumerMozartstraße 17 a67061 Ludwigshafen

Dr. Tobias A. ÖlschlägerInstitut für Molekulare InfektionsbiologieUniversität WürzburgRöntgenring 1197070 Würzburg

Prof. Dr. rer. nat. Oliver PabstInstitut für ImmunologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130623 Hannover

Prof. Dr. med. Reinhard PabstInstitut für Funktionelle undAngewandte AnatomieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130625 Hannover

Associate Prof. Dr. rer. nat. habil.Alexsandr ParlesakNutritional Immunology Group (NIG)Center for Biological Sequence Analysis (CBS)Department of Systems BiologySøltofts Plads Bygning 2242800 Kgs. Lyngby, Dänemark

Prof. Dr. habil. Beatrice L. Pool-Zobel †Abteilung für ErnährungstoxikologieInstitut für ErnährungswissenschaftenFriedrich-Schiller-Universität JenaDornburgerstraße 2407743 Jena

Priv.- Doz. Dr. med. Nada RayesKlinik für Allgemein-, Viszeral- undTransplantationschirurgie (CVK)Charité Campus Virchow KlinikumUniversitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 113353 Berlin

Prof. em. Dr. Dr. h.c. Gerhard ReuterDamsdorfer Weg 1514109 Berlin

Dr. Ger T. RijkersDepartment of PediatricImmunology and SurgeryUniversity Medical Center UtrechtP.O.Box 850903508 AB Utrecht, Niederlande

Dr. med. Eduardo J. SchiffrinNestlé HealthCare NutritionNestec Ltd.Grand Atrium30, route des Avouillons1196 Gland, Schweiz

X

Anschriften

Prof. Dr. rer. nat. Herbert SchmidtFG Lebensmittelmikrobiologie 150AInstitut für Lebensmittelwissenschaftund BiotechnologieUniversität HohenheimGarbenstraße 2870599 Stuttgart

Prof. Dr. med. Jürgen SchölmerichKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IKlinikum der Universität Regensburg93042 Regensburg

Prof. Dr. med. Jürgen SchrezenmeirInstitut für Physiologie undBiochemie der Ernährung – PBEBundesforschungsanstalt für Ernährung undLebensmittelHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel

Dr. rer. nat. Tatjana SchützMedizinische Klinik mitSchwerpunkt GastroenterologieHepatologie und EndokrinologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 Berlin

Prof. Dr. Lothar SteidlerTechnology DevelopmentActoGeniX NVTechnologiepark 49052 Zwijnaarde, Belgien

Dr. Harro M. TimmermanDepartment of PediatricImmunology and SurgeryUniversity Medical Center UtrechtP.O.Box 850903508 AB Utrecht, Niederlande

Prof. Dr. Sunita VohraDepartment of PediatricsUniversity of Alberta8308 – 114 StreetEdmonton Alberta T6G 2E1, Kanada

Prof. Dr. med. Thomas WerfelAbteilung Immundermatologie undexperimentelle AllergologieMedizinische Hochschule HannoverRicklinger Straße 530449 Hannover

Priv.- Doz. Dr. med. R. WiestKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IKlinikum der Universität Regensburg93042 Regensburg

Prof. Dr. med. Theodor ZimmermannSchwerpunkt KinderpneumologieKinder- und JugendklinikUniversitätsklinikum ErlangenLoschgestraße 1591054 Erlangen

XI

Anschriften

Inhaltsverzeichnis

I Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem

1 Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen . . . . . . . 2

M. Blaut, G. Loh

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Methoden zur Untersuchung der intestinalenMikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Entwicklung und Zusammensetzung derintestinalen Mikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Die intestinale Mikrobiota des Säuglings . . 5Die intestinale Mikrobiota desErwachsenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Bakterieller Stoffwechsel im Darm . . . . . . . . . 7Substrate für die mikrobielle Fermentationim Kolon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Gärungstypen und wichtige Fermenta-tionsprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Milchsäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Gemischte Säuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . 13Propionsäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Buttersäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Vergärung von Aminosäuren . . . . . . . . . . . . 14

Interaktionen zwischen Mikrobiota und Wirt 15Metaboliten des bakteriellen Stoffwechsels 15Gallensäuremetabolismus . . . . . . . . . . . . . . 16Polyphenole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Arbutin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf dieMorphologie des Verdauungstraktes . . . . . 18

Darmpathogene Mikroorganismen . . . . . . . . . 19Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2 Aufbau und Funktion des Darmimmunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

U. Bode, R. Pabst

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Der Darm als Ort der Induktion und Funktionvon IgA-Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Induktive Seite des Darmimmunsystems . . . . 26

Peyer’sche Platten (PP) . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Membranöse Epithelialzellen (M-Zellen) . . 27Appendix vermiformis (Wurmfortsatz) . . . 27Lymphozytengefüllte Villi (LFV) . . . . . . . . . 27

„Cryptopatches“ (CP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Isolierte Lymphfollikel (ILF) . . . . . . . . . . . . . 28Mesenteriale Lymphknoten (mLN) . . . . . . . 28Intra- und subepitheliale dendritischeZellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Ausführender Arm des Darmimmunsystems . 30Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) . . . . . . . 30Lamina propria (LP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

XII

Inhaltsverzeichnis

3 Wechselwirkung zwischen Darmflora und intestinalemImmunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

J.-St. Frick, I. B. Autenrieth

Funktionen der Darmflora . . . . . . . . . . . . . . . . 33Erkennung von Mikroorganismen durch dasImmunsystem des Darmes . . . . . . . . . . . . . . . 33Das angeborene Immunsystem . . . . . . . . . . . . 34Pattern recognition receptors (PRR) und derenFunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Unterscheidung zwischen MAMPs und PAMPskommensaler und pathogener Bakterien . . . . 36Intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Tight Junctions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Antimikrobielle Peptide (Defensine) . . . . . . 38

Antigensampling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Transport durch Enterozyten . . . . . . . . . . . . 39Transport über M-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . 39Transport durch dendritische Zellen . . . . . . 40

Antigenspezifische Antwort . . . . . . . . . . . . . . 40B-Zell-Antworten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40T-Zell-Antworten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Orale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Gnotobiotische Tiermodelle . . . . . . . . . . . . . . 41Tiermodelle zu chronisch entzündlichenDarmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4 Darmepithelzellen als interaktive Schnittstelle zwischen Bakterienund Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

D. Haller

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Intestinale Epithelzellen als integralerBestandteil der Barriere- und Immunfunktionim Darm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Darm als Kommunikationsorgan zwischenBakterien und Signalen des Immunsystems:Regulation von Entzündungsprozessen . . . . . 47

Bedeutung von Mustererkennungs-rezeptoren auf Entzündungsprozesse . . . . . 47

Einfluss von Immunmediatoren auf dieFunktion von Darmepithelzellen . . . . . . . . . 48Regulation zellulärer Stressmechanismen . 48

Mikrobielle Wechselwirkungen im Darm:Epithelzellen als Zielzellen probiotischerEffekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

5 Der Einfluss der kommensalen Flora auf die intestinale Toleranz . . . . . . . . 55

O. Pabst

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55Zentrale und periphere Toleranz . . . . . . . . . . . 55Orale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Effektor-Mechanismen der oralen Toleranz 57Antigenaufnahme, -transport und-präsentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Toleranz gegenüber der Darmflora . . . . . . . . . 58Die Funktion von Interleukin-10 undTransforming Growth Factor-β . . . . . . . . . . 59

Die Unterscheidung zwischen harmlos undgefährlich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

XIII

Inhaltsverzeichnis

6 Bakterielle Erkennungsstrukturen und intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . 62

A. Parlesak

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62Bakterielle Erkennungsstrukturen (PAMPs)und zugehörige Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . 63

Endotoxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Lipoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64Peptidoglykan/Muramyldipeptid . . . . . . . . . 64(Lipo-)Teichonsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65Hypomethylierte CpG-DNA . . . . . . . . . . . . . 65Flagellin und andere PAMPs(dsRNA, fMLP, Zymosan) . . . . . . . . . . . . . . . 65

Intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Sekrete und Motilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Mukus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Tight Junctions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Antimikrobielle Peptide . . . . . . . . . . . . . . . . 66Sekretorisches IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Galle und ihre Bestandteile . . . . . . . . . . . . . 67

Krankheits- und ernährungsbedingteEinschränkungen der Darmbarriere . . . . . . . . 67

7 Rolle von Darmflora und Darmbarriere in der Entstehungchronischer Lebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

I. Bergheim

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69Alkoholbedingte Fettlebererkrankungen . . . . 69

Nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung . . 70Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 72

II Taxonomie und Funktion von Probiotika,Präbiotika und Synbiotika

8 Definition und Wirkmechanismen der Probiotika, Präbiotikaund Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

T. A. Ölschläger, J. Hacker

Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Wirkmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Immunmodulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Wirkung auf andere Mikroorganismen . . . 79Antikarzinogene Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

9 „Pharmakokinetik“ und Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

K. J. Heller

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Gesetzliche Regelungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 89„Pharmakokinetik“ von Probiotika . . . . . . . . 90

Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit . . . . . 91Spezifische Eigenschaften der Stämme . . . . 91Wechselwirkungen mit dem Wirt . . . . . . . . 92

QPS-Konzept – Qualified Presumption ofSafety . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

XIV

Inhaltsverzeichnis