Aus dem Pharmakologischen Institut tier Universitiit Heidelberg.

l~ber die Steigerung und Abschw~iehung der Krampfwirkung einiger Lokalaniisthetiea.

Von

Werner I(eil und Irma Riihling.

lV~it 3 Textabbildungen.

(~dngegangen am 1. VII. 1935.)

In einer vorausgehenden Arbei~ 1 ist dutch Versuche an der weil3en Ratte der Nae]~weis gebracht worden, dab Lokalanasthetiea dutch den Zusatz yon Adrenalin eine starke Giftigkeitssteigerung erfahren. Diese auBert sieh erstens in Herabsetzung der minimalen Krampfdosis, zweitens in einer Herabsetzung der letalen Dosis and drittens in der Ausbildung eines LungenSdems. Ahnliehe u ]agen bereits friiher vor yon T a u b m a n n und Jung 2, die eine Giftigkeitssteigerung der Novocain- ]Ssung dutch Adrenalin (2,5mg%) bei intravenSser Verabfolgung bei Kaninehen um 100% beobachteten. Diese Giftigkeitssteigerung tritt jedoch nut auf bei intravenSser Inje]~ion; denn bei subkutaner Verab- folgung tritt bekanntlieh nach B r a u n ~ eine weitgehende Entgiftnng der Lokalan~isthetiea irdolge verz5gerter Resorptioa auL Wit haben nunmeM. andere Substanzen -- Corbasil, Ephedrin, Natriumnitrit, Iqitroglyeerin und Adonidin -- untersueht. Wit hoffien dadurch zu entscheiden, ob in den Versuchen yon E i c h h o l t z und H o p p e n ~ eine speziiische Wirknng des Adrenalins zutage trit% oder ob vielmehr ein allgemeines Gesetz zu- grunde liegt, naeh dem blutdrucksteigernde Stoffe zu einer ErhShung der Krampfwirkung, blutdrueksenkende zu einer Absehw~ehung fiihren.

Versuehe mit r

Das neuerdings im Handel erschienene Corbasil (o. Dioxyphenyl- propanolaminhydroehlorid in l~oiger steriler LSsung) wixd in der zahn- arztlichen Yraxis an Stelle des Adrenalins verwandt. Die nach Adrenalin- anwendung manehmal auftretenden unangenehmen Nebenwirkungen -- Herzklopfen, Bl~isse und eventuell leichter Kollaps -- soll dieser neue Stoff nicht besitzen. Allerdings ist auch die GefaBwirkung schwaeher als die des Adrezxalins. Seine Anwendung ist die gleiche wie dig yon Adrenalin: Man setzt yon der handelsiiblichen LSsung (1%) 1--2 Tropfen zu 2 cem der 2%igen NovoeainlSsung kurz vor der Injel~ion zu. Nach seiner An-

i Eiohholtz, F. u. G.I-Ioppe: Arch. f. exper. Path. 173, 687 (1933). -- 2 Taubmann, G. u. O. Jung: ]~benda 156, 18 (1930). -- ~ Braun, H.: Die Lokal- angsthesie, 4. Aufl., 1914; Arch. f. klin. Chit. 69, 54] (1903].

Arehiv f. experiment. Path. n. Pharmakol. Bd. 179. 27

416 W. KJ~II~ und I. R~/2ILING:

wendnng seheint es daher etwa 1/lo der Adrenalinwirkung zu besitzen. Es wurde daher die Konzentrat ion Adrenalin 1 : 40000, Corbasil 1 : 1000 mit Hilfe der Methode vergliehen, die seinerzeit yon E i e h h o l t z und I t o p p e

angewandt worden ist. Hierbei ergab sieh wider 100

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] s<, 5 lO 15 20 25 30mg

Novocwn ,, -Mren~h'z

. . . . . . . . . . . - Corb~sil . . . . . . . . . . - /~e-NiM/ . . . . . . . . . . - H/tro#lycerl~

,, - ~qdonidin

Abb. 1.

Erwarten, dab das Corbasil bei intravenSser An- wendung dieselbe Giftigkeitssteigernng yon NOVOGain zeigte WiG Adrenalin.

0ffensieh~lich sind die verwandten I ta t t en empfindlieher als der Stamm, mit dem seinerzeit E i e h h o l t z und H o p p e gearbeitet haben. Die Krampfdosen sind e~wa 100~ / geringer als in den ffiiheren Versuchen. Solehe Schwankungen der Empfindliehkeit sind bereits vorher be- sehrieben. Die Kurven ergeben eindeutig, dal] bei der angewandten Dosis Corbasil sich ebenso verh~lt wie Adrenalin, so dal3 keine VerbessGrung der toxischen Breite gegentiber Adrenalin er- reieht wird. Das in der Praxis beobaelatete seltenere Auftreten yon Nebenwirkungen finder daher bis heute keine experimentelle ErklSrung.

Wit haben dann welter das Pereain zu unseren Versuehen Corbasil herangezogen, da Percain als stgrkstes 0berfl/ichenangsthetieum 4 grSl]ere Aussehlgge erwarten liel~. Das System

Percain--Adrenalin wurde sehon ffiiher yon K e i 1 und H o p p e (nnverSffent- lieht) untersucht. Dabei wurden die folgenden Werte bereits festgelegt:

Perea in .

Letale Dosis Stelgerung, Niedrigste Letale Dosis Toxisehe Breite mit Adrenalin gemessen an der Krampfdosis in mg/kg in mg/kg iL : 40000 letalon Dosis in 0]0

0,2 4 20 1,0 400

Dazu kamen die jetzt ermittelten Werte yon Percain mit Adrenalin bzw. Corbasil, die aus der nachfolgenden Abbildung ersichtlich sind.

Man sieht also, dab auch bier die Corbasilkurve loraktisch mi t der Adrenalinkurve zusaIrmlenf~llt.

A n m e r k u ng. Da Pereain nicht nur Kr~mpfe, sondern auch Lhhmung~erschei- nungen erzeugt, ist die un~ere Krampfdosis nur sehr schwer zu b3stimmen. So erk]~rt es sieh, wenn frfiher H o p p e und Ke il Werte ermittelten, die einer Steigerung der Krampfwirkung mit Adrenalin yon fiber 2000 % zu entspreehen schienen, eine Angabe, die auoh in einen Vortrag yon Eiehhol tz fibergegangen ist. Auf Grund unserer eigenen Nachprtifung sind wir nunmehr veranlal3t, die 4amMigen ~;Verte

L ipsch i tz , W. u. W. Laubender : Klin. Wschr. 1929, Nr. 31, S. 1438; 1930, Nr. 21, S. 98.

Steigerung und Absehw~ichung der Kl"ampfwirkung einiger Lokalani~sthetiea. 417

zuriiekzunehmen. Es sei aueh ausdrticklich betont, dal3 unsererseits die Steigerung der ToxiziWLt rmr an den Ratten bestimmt worden ist. Nach Mitteilung der her- stellenden Firma (Ciba) wird eine solehe Giftigkeits- steigerung am Hunde vermiBt. Es ist daher fraglich, ob unsere obigen Versuehe sieh am Mensehen auswirken werden. In tier obigen Tabelle, wie aueh in den Kurven, sind unter ,,IKr~mpfen" ausnahmsweise die ersten Ver- giftungserseheinungen gemeint. Sic augern sich bei Percain mit Adrenalin bzw. Corbasil in L~hmungs- erseheinungen mit IZ~rgmpfen, bei Percain allein mehr in Lghmungserscheinungen; erst bei Desert tiber 0,5 mg/kg Ratte treten aueh bei Pertain allein die I<rampfersehei- nungen mit auf. Da bei der 100%igen ,,Krampfdosis" yon Pertain mit C orbasil = ! mg/kg schon einige l~atten zugrunde gingen, diirfte die minimale letale Dosis yon Pereain mit Corbasfl ebenfalls wie beim Percain mit Adrenalin bei I mg/kg liegen.

Um zu sehen, ob aueh Corbasil bei le- galen Desert LungenSdem erzeugt, wurden Vet-

% gO I i 80 'A L / . / 60 i; i

,o /

30

20 i I

'~ I 0 0,5 i 2 3 ~mr

- - Perca/n ,, -~drenalie ,, - Coraasil

Abb. 2.

suehe mig Pangoeain und Corbasil angesegzg. 3 mg Pangoeain mig Corbasil 1 :4000 pro kg Rat te waren legal. Die Tiere gingen bei Zusagz yon Corbasil an Lungen6dem zugrunde.

Versuehe mit Ephedrin.

Um zu sehen, ob aueh andere blugdrueksgeigernde Mitgel der Adrenalin- gruppe die Krampfwirkung der Lokalangsthegiea sgeigern, ~mrden Ver- suehe mit Ephedrin angesgellg. Da es uns daran lag, zugleieh zu entscheiden, ob die fOS d-Form und die 1-Form des Ephedrins sieh % g0 in ihrer Wirkung unterseheiden, nahmen 80 wit in diesem Falle nieht Novoeain, son- dern Coeain. Legzteres zeigte bei den 70 Versuehen yon E i c h h o l t z und I t o p p e 60 die st~rksten Aussehlgge in der Giftigkeits- 5o sgeigerung durch Adrenalin. Diese Vet- 4o suche waren recht iiberraschend. Es 30 konnte n~mlieh einwandfrei gezeigt wer- #

den, dal3 sowohl 1-Ephedrin, wie d, 1- 20 ,,'/

Ephedrin und d-Ephedrin dieselbe Giftig- ~o , / , keitssteigerung zeigen. Dies steht im vollen o - 2

Einklang mig den Ergebnissen yon K r e i g m a i r a, der nachwies, dab 1-Ephe- drin und d, 1-Ephedrin dieselbe Wirkung

|

a Xre i tma i r , H.: Arch. f. exper. Path. [] 143, 358 (1929).

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t i I

# 6 8 10 f2 ~xr gocxk ,, -l#phedrin Knoll <.'~60

-l@hedr/n Ro~e r d Ephedrin 1.'250

dZ #phedrin 1:;50

Abb. B.

418 W. XEU~ und I. BtHLrNG:

zeigen. Im Gegensatz zu S e h a u m a n n s, der die 1-Form fiir starker wirk- sam hglt. Synthetisehes 1-Ephedrin Knoll verhglt sieh, wie zu erwarten, genau wie natftrliches 1-Ephedrin Roche. Die Abb. 3 zeigt die Giftigkeits- steigerung yon nattirliehem d, y>Coeainehlorhydrat mit natiirliehem 1-Ephe- drin und synthetisehem 1-Ephedrin.

Aus der Abbildung geht hervor, dab nattirliehes 1-Ephedrin Roche und synthetisehes 1-Ephedrin Knoll genau dieselbe Wirkung ausiiben. Yon d-Ephedrin und d, 1-Ephedrin wnrde nut jeweilig ein Punkt bestimmt, doeh ist hierdurch schon zu ersehen, dab kein Unterschied zwisehen diesen und 1-Ephedrin besteht.

Versuche mit Natriumnitrit und Nitroglycerin.

Den blutdruckstdgernden Stoffen gegeniiber, die sgmtlich eine Steigerung der Giftwh'kung zur Folge batten, wurden nunmehr blutdruck- senkende 8toffe untersucht. Hier soil nut abet die Nitritwirkung berichtet werden. Bekanntlich lindern Amylnitritd/impfe Cocainkr/impfe. Wit haben versucht, ob dutch Natriumnitrit oder Nitroglycerin Novocain- krgmpfe zu unterdriieken sin& Die Tiere wurden mit 1/s der letalen Dosis (2 mg/kg Ratte) subkutan verab{otgten Natriumnitrits bzw. Nitroglycerins (5 mg/kg) vorbereitet. Naeh etwa 10 Minuten wurde das Lokalangstheticum intravenSs gegeben. Aus der Abb. 1 sind die Werte zu ersehen. Man sieht, dab beide zwar geeignet sind, leichte Novocainkrgmpfe zu sehwaehen, dal~ sie indessen bei schwereren Novoeainkrgmpfen nicht wirksam sin& Die Wirkung des Natriumnitrits ist etwas starker als die des Nitroglycerins. Auch diese Versuche bestgtigen die Rege], dab Vergnderung des B]utdrucks die Krampfwirkung der Lokalaniisthetica beeinfluBt. Es bleibt die Frage ellen, wie sieh andere blutdrucksteigernde und blutdrucksenkende Stoffe verhalVen und ob veto Standpunkt der Praxis aus gesehen auch krankhafte Blutdrucksteigerung oder aueh Blut&ucksenkung die zentrale Wirkung der Lokalan/isthetica zu beeinfiussen vermag. Auf diese wichtige Frage sollte yon der Klinik geachtet werden.

Versuche mit Adonidin.

Wir haben anschliel3end auch den Adonidineinflult untersucht, der nach den Versuchen yon Masslow ~ CocMnkrgmpfe beim Kaninchen zu unterdriieken vermag. Adonidin ist wesentlich dadureh ausgezeichnet, dag es in der Digitalisgruppe, abgesehen yon der Herzwirkung, eine be- sorlders auifallende zentral liihmende Wirkung besitzt s. Dag zentral l~hmende Stoffe zur Absehwgchung yon CocMnkrgmpfen fiihren, ist dutch

6 Schaumann, O.: Arch. Pharm. 138, 208 (1928). -- 7 IViasslow, ~.: Arch. f. exper. Pharm. 111,114 (1926). -- s B echt erew u. Penzner : iVLiinch, reed. \Vschr. 1935, S. ll06;Fromherz,I4.: Ebenda 1928, S. 818.

Steigerung und Absehwgchung der Xrampfwirkung einiger Lokalangsthetica. 4~19

Versuehe yon Nosso 9 mit 2~_ther, Chloroform und Chloralhydrat seit ]angem bekannt. Besonders wirksam ist naeh H o f v e n d a h l 1~ die anta- gonistisehe Wirkung yon Veronal, die besonders yon T a t u m und Col l ins ~1 an Allen und anderen Versuehstieren besti~tigt wurde. Diese vertragen naeh Veronalvorbereitung die dreifaeh letale Coeaindosis. Aueh bei unseren Versuehen konnten wit mit Adonidin (5 mg/kg) eine Mildertmg yon Novo- eainkrgmpfen erzielen, die sogar die der Nitrite iibertraf, doeh wurden ebenfalls sehwere Novoeainkrgmpfe dutch Adonidin nieht unterdrttekt. Dies steht in [dbereinstimmung mit J u n g ~2, der ebenfalls die Krampf- sfillung dutch Adonidin bei Coeainkrgmpfen fests~ellt, abet welter beob- aehten konnte, dal] letale Coeaindosen dutch Adonidin nieht entgif~et werden. J u n g stellte aueh eine starke Steigerung der Oberflgehen- ani~sthesie des Coeains sowohl beim Kaninehen wie aueh beim Mensehen dutch Adonidin lest. Bei unseren Rattenversuehen fanden wit als giinstigste Dosis 5 mg/kg, die 10 Ninuten vor dem Lokalan~sthe~ieum intraven6s verabfolgt wurde. I-I6here Dosen Ms 5 mg/kg erzeugten selbst Kr~mpfe. Diese Ergebnisse sind aus Abb. 1 zu ersehen.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

1. Corbasil bewirk~ ebenso wie Adrenalin e ine Gifsigkeitssteigerung des Novoeains, wenn es bei weil3en Bat ten intravenSs verabfolgt wird.

2. Adrenalin und Corbasil erhShen bei intravenSser Injektion aueh die Giftigkeit des Pereains, die um 370% gesteigert wird, wenn man als Test die minimale Krampfdosis nimmt, und um 400 ~o bei Bestimmung der ietalen Dosis. Das entsprieht etwa dell Werten, die far Coeain vorliegen.

3. Ephedrin steigert in Dosen yon ~ rag pro 100 g die Krampfwirkung des Coeains um 200--250~

Setzt man zu Coeain die linksdrehende, reehtsdrehende oder racemisehe Form, sowie das synthetiseh .dargestellte l-Ephedrin der Firma Knoll, so ergeben sieh keine Untersehiede.

4. Leiehte Novoeainkr~mpfe werden yon Na~riumnitrit in Dosen yon 2 mg pro 100 g, Nitroglycerin in Dosen yon 5 mg pro 100 g abgesehwgeht.

5. Adonidin verhindert den Ausbrueh leichter Novoeainkrgmpfe. Sehwere Krgmpfe werden auch dutch hohe Adonidindosen nicht unterdrtiekL

9 Mosso, U.: Arch. f. exper. Path. 23, 153 (1887). - - ~o Hofvendghl , A.: Z. f. Hals-, Nasen- u. Ohren-Heilkde. 1, 233 (1922). - - 11 Tatum, A. L. u. K. I-I. Collins: Arch. of intern, reed. 38, Nr. 3, 405 (1926). - - 12 Jung: Z. f. Ha.Is-, Nasen- u. Ohren-Heilkde. 18, 267 (1927).