Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Tierversuchen

Ulrich Kalinke, Ph.D.TWINCORE, Zentrum für Experimentelleund Klinische Infektionsforschung

Entwicklung neuer Therapeutika

VorklinischeVorklinische EntwicklungEntwicklung

Clinical DevelopmentClinical Development

MarktzulassungMarktzulassung

Seit 2004: Genehmigung klinischer Studien auf Ebene der jeweiligen EU Länder

Für die gesamte EU

Relevante Spezies?

Phase I: Ersterprobung im Menschen

Multizentrische Studien innerhalb der EU

Arzneimittelzulassung: Zwei zuständigeBehörden in Deutschland

BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte)Alle anderen Produkte

PEI (Paul-Ehrlich-Institut)Viele biologische Arzneimittelwie Impfstoffe und mono-klonale Antikörper

Zulassung klinischer Studien in der EU

ZuständigeLänderbehörde

(30-) 60 Tage

90 Tage

(15-) 30 Tage

Fragen

60 Tage(clockstop)

Zulassung klinischer Studien

Ethik Komitee

Fragen

Antworten

Viele biotechnologische Produkte sind spezies-spezifisch

Unter biologischen Systemen sind insbesondere daszentrale Nervensystem und das Immunsystem nochspät in der Entwicklung einem starken evolutionärenDruck ausgesetzt worden

„Späte“ Evolution des Immunsystems

Area of contact

Antigen-presenting cell

T cell

T cell

AntigenMHC

Antigen-presenting cell

CD28T cell

T cell receptor

Signal 1No

activation

Antigen-presenting cell

Activation

Signal 1 Signal 2

CD28

B7

Zwei Signale sind für dieT-Zellaktivierung notwendig

5.11A1

T cell

Antigen-presenting cell

CD28

B7

AktivierungActivation

Signal 1 Signal 2No

activation

7.3B6

T cell T cell

Superagonistische und normaleanti CD28-Antikörper

Superagonistische anti-CD28-Antikörper könnenAutoimmunerkrankungen verhindern!

Behandlung von Autoimmunerkrankungen in Ratten • Kollagen-induzierte Artritis• Adjuvant Arthritis• Experimentelle autoimmune Encephalomyelitis

Surrogat-Antikörper, transgene Mäuse, relevante Spezies

T cellHuman

T cellRat

T cellNon-humanprimate

Stern no. 17, 20.04.2006

Der TGN1412-ZwischenfallDer TGN1412-Zwischenfall

• Behandlung von 8 Freiwilligen (6Verum, 2 Placebo) innerhalb von2 Studen

• Nebenwirkungen (Zytoksturm)manifestierten sich innerhalbweniger Studen nach Behandlung

Regulatorische Aktivitäten nach dem TGN1412Zwischenfall

• April 2006: MHRA publishes interim measures for mAbs (www.mhra.gov.uk)• May 2006: UK Expert Scientific Group on Phase One Clinical Trials (ESGPOCT)

meets for the first time• May 2006: PEI publishes potential criteria for classification of high-risk compounds

(Schneider, Kalinke, Löwer (2006): TGN1412 – A Regulator‘s perspective. Nature Biotechnology 24, 493-6.)

• July 2006: ESGPOCT publishes interim report(www.dh.gov.uk)

• July 2006: French AFSSAPS publishes concept paper(www.afssaps.sante.fr)

• Dec 2006: ESGPOCT publishes Final Report• Dec 2006: PEI starts drafting an internal "high-risk IMP" SOP• Dec 2006: PEI approves first high-risk IMPD according to new SOP• Jan 2007: EMEA announces• CHMP guideline on First-in-Man Clinical Trials for Potential High-

Risk Medicinal Products• March 2007: PEI formally implements internal SOP• Sept 2007: Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-

Human Clinical Trails with Investigational Medicinal Products

Schneider, Kalinke, Löwer (2006) Nature Biotechnology, 24: 493-496.

Ursachenforschung

TGN1412

Species-specifischeCD28 Sequenz?

FC Rezeptor-vermittelte Effekte?

Signalweiterleitung?

Rezeptorbesetzung?II

I

III

IV

CD28

Sequenzvergleich von CD28 im Menschenund in M. fascicularis und M. mulatta

Macaca mulattaMacaca fascicularisHomo sapiens

T-Zell Aktivierung funktioniert im Affen anders als im Menschen

Human TGN1412

TGN1412

TGN1412

Waibler et al., PLoSONE 2008

In der Kulturschale hat TGN1412 alleine keine Wirkung!

TT

Stebbings et al. 2007

Proliferation

TT

Sollte man „die Finger“ von potenten Produkten lassen?

CD25 (IL-2R)Humanized IgG2aZenapaxDaclizumab

CD25 (IL-2R)Chimeric IgG1SimulectBasiliximab

CD28Humanized IgG4-TGN 1412

CD152 (CTLA-4)Fully human IgG1-MDX-010

CD152 (CTLA-4)Fully human IgG1-Ticilimumab

CD80/CD86 (B7.1/B7.2)Fusion protein withextracellular CTLA-4domain

OrenicaAbatacept(CTLA-4-Ig, BMS-188667)

CD80/CD86 (B7.1/B7.2)Higher affinity mutant ofAbalacept

-Belatacept(BMS-224818)

CD3Mouse IgG2aOKT3Muronomab

CD4Humanized IgG4-TNX-355

IL-2CyclopeptidCyclosporin-

IL-2MacrolideTacrolimus-

IL-2RMakrozyklisches PeptidRapamycin-

Generic Name Trade Name Structure Target

Konsequenzen und Herausforderungen

• Die Relevanz eines vorklinischen Tiermodells muss intensiv hinterfragt werden.

• Nicht-humane Primaten sind nicht mehr als der “goldene Standard” anzusehen→ Gibt es ein anderes Tiermodell, das grundsätzlich eingesetzt werden kann,sind “humanisierte Mäuse” dafür geeignet?

• Die Kultruschale ist kein Ersatz für Tierexperimente!

• Falls die Relevanz eines Vorklinischen Tiermodells nicht belegt werden kann,ist es möglich, auch mit gering dosierten Produkten zu arbeiten → Auf welcherBasis soll eine Dosiseskalation vorgenommen werden?

DanksagungDivision of Immunology

3/0 ResearchZoe WaiblerLinda Sender

3/1 Immune ChemistrySiegfried Giess Stefan Christians

3/2 Monoclonal and Polyclonal AntibodiesChristian Schneider Jan Müller-BerghausBernd Liedert

Johannes Löwer (Präsident PEI)

Burkhard SchravenOtto-von-Guericke-UniversitätMagdeburgGermany

Hartmut HengelHeinrich Heine UniversitätDüsseldorfGermany