Umweltfaktoren in Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen: … · 2013-07-15 · Donnerstag ten27...
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Donnerstag 27 ten Juni 2013 Fortbildung UVCM BHH D 142 , Bibliothek Source: MGH Crohn’s and colitis center Umweltfaktoren in Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen: Auswirkungen auf die Prävention, Behandlung und Prognose Dr. med. P. Juillerat, M.Sc.
Transcript of Umweltfaktoren in Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen: … · 2013-07-15 · Donnerstag ten27...
Donnerstag 27ten Juni 2013
Fortbildung UVCM
BHH D 142 , Bibliothek
Source: MGH Crohn’s
and colitis center
Umweltfaktoren in Chronisch Entzündlichen
Darmerkrankungen: Auswirkungen auf die
Prävention, Behandlung und Prognose
Dr. med. P. Juillerat, M.Sc.
2
Aufbau
• Pathogenese und Diagnose
• Verlauf, Komplikationen
Umweltfaktoren
Umweltfaktoren
3
Pathogenese von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen.
Vor 10 Jahren
The Th1/Th2 paradigm.
from Romagnani S. TH1/TH2 Cells. Inflamm Bowel Dis 1999;5:285–294.
4
Pathogenese von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen.
Neue Hypothese : (1) Immundefekt !
Schölmerich. J. Dig Dis 2010;28:472–477 , Cho J, Gastroenterology 2011 Vol. 140, No. 6
Genetik (GWAS)
NOD2 / Card15
IRGM
ATG16L1
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Pathogenese von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen.
Neue Hypothesen : (1) Immundefekt !
(2) extreme Reaktion ! - TH1/TH17
Mc Donalds et al, GASTROENTEROLOGY Vol. 140, No. 6. Special Issue
Monteleone, et al, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 291–295
Dendritic cells
6
Pathogenese von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen.
Neue Hypothesen : (1) Immundefekt !
(2) extreme Reaktion ! - TH1/TH17
(3) Dysbiosis
↑Bacteroides und↓Firmicutes
(Clostridien) in IBD Patienten.
- gewisse Bakterien können
die Homeostase im Darm
verändern (T reg Induktion).
Monteleone, et al, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 291–295, Atarashi Science 2011. Sokol CurrOpGastro2010
Danese S, Fiocchi C. N Engl J Med 2011 vol. 365:1713-1725
7
Epidemiologische Studien
Randomisierte Studie Kohorten Studie
Person-Zeit Person-Zeit
Personen Personen
EXPOSITION vs. KEINE
Ereignis
Source: Harvard School of Public Health.
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Letzte Studie
Risikofaktoren bei 267 CED Pat.
vs. 267 Kontrollen
• Rauchen : ↑ Crohn , aber ↓ Colitis ulcerosa
,sowie Appendektomie
Umstritten :
Risikofaktoren • Impfung gegen Keuchhusten / Polio.
• Impfung gegen Masern (nur CU).
• Wenig Fasern, viel Zucker
Protective
• Gestillt werden > 6 Mo.
• Tonsillectomie
Hansen, et al Journal of Crohn's and Colitis (2011) 5, 577–584
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1
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3
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6
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Letzte Studie
Risikofactoren bei 118 CED Patienten:
• Verwandter ersten Grades mit IBD
OR (odds ratio): 6.1 (95%CI: 2.5–15.0)
Umstritten:
• Gleiches Zimmer
• Viel Zucker in der Nahrung
• Vorherige Hospitalisationen
für Darminfektionen
• Stressereignisse
Protective
• Täglich Gemüse und
Vollkornbrot essen
• gestillt werden
Mehr Morbus Crohn Patienten in der Stadt
0
5
10
15
20
25
Jakobsen, et al Journal of Crohn's and Colitis (2013) 7, 79–88
10
• Eher eine polygene Ätiologie mit additivem Effekt multipler Krankheitsgene wahrscheinlich:
• ca. 10 % der Patienten haben eine positive Familienanamnese
• Risiko 2 - 10 % bei Erkrankung von Verwandten 1. Grades
• bis 50-facher Prävalenzanstieg unter Geschwistern
• bis 100-facher Prävalenzanstieg bei Kindern erkrankter Eltern
Yang H, Rotter JI. In: Inflammatory Bowel Disease. From Bench to Bedside. 1993:32-64.
Aber die Prävalenz in der Schweiz ist 0.002 (0.2%) = 1 auf 500 Einwohner !
12 000 Leute in CH
Juillerat P. Prevalence of Inflammatory Bowel Disease in the Canton of Vaud (Switzerland): A population-based cohort
study, Journal of Crohn's and Colitis 2008; 2 (2):131–141.
Familienanamnese - Genetische Prädisposition
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Anstieg der Prävalenz
• In Europa und Nord Amerika (57 Studien)
P. Juillerat, et al. Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 131–141
12
Landschaft Stadt Gradient
50% - 60% mehr Risiko in den Städen.
P. Juillerat, et al. Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, 131–141
« Umweltverschmutzung ? »
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Nurse Health Study
• Seit 1971 - Prospektive Kohorten Studie
• 121 700 Krankenschwester (30-55 Jahre alt) in Amerika
• Detaillierter Gesundheitsquestionnaire
Neue Diagnosen !
Keine IBD Neue Diagnose
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Nicht Steroidal AntiRheumatika (NSAR)
• Veränderung der Darmbarriere ↑ Interaktion Darmflora
(Prostaglandine & Schleim) mit Immun Zellen.
• ↓ Plättchen Aggregation
• ↑ inflammatorische Zytokine
Schlechte Funktion der Darmwand und Gefässe
Ananthakrishnan, et al . Ann Intern Med. 2012;156:350-359. Abraham and Cho N Engl J Med 2009;361:2066-78.
Microvaskuläre
Stressantwort
15
Länge des Darmes…
Adapted from Prof. Neurath, Erlangen
16
und… die riesige Darmoberfläche !
That’s Wimbledon !
Haut 2 m2
Darm 300 - 500m2 Lunge 100 m2
Image source: Wikipedia
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x 2.4
x 0.54
Depression = Stress wirkt auf das Immunsystem !
Immer noch bei der „Nurse Health“ Studie
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Aufbau
• Pathogenese und Diagnose
• Verlauf, Komplikationen
Umweltfaktoren
Umweltfaktoren
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Verlauf, Komplikationen
• Rauchen : ↑ Crohn , aber ↓ Colitis ulcerosa
• NSAIDS
Frolkis et al, Can J Gastro, 2013: 27 (3) e18-e24
- Cosnes J, et al. Smoking cessation and the course of CD: Gastroenterology 2001;120:1093–9.
- Rubin DT, Hanauer SB. Smoking and inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:855– 62.
- Bernstein et al, A prospective population-based study of triggers of symptomatic flares in IBD.
Am. J Gastroenterol 2010; 105:1994-2002
- Berg DJ, Zhang J, Weinstock JV, Ismail HF, Earle KA, Alila H, et al. Rapid development of colitis in NSAID-treated
IL- 10-deficient mice. Gastroenterology 2002;123:1527 –42.
( )
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Die Pille
• John Hopkins
University
« Kein Erhöhtes Risiko von Schüben »
Absorption: Kein Unterschied zwischen Pat. mit :
Colitis ulcerosa – Morbus Crohn (ilealer Befall) - Kontrolle
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Darmflora
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Darmflora
Adapted from Wouters Dig Dis 2012;30(suppl 3):33–39 and Martins dos Santos Current Opinion in Biotechnology 2010, 21:539–550
= als ein zusätzliches «Organ»
angesehen.
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New H2-Receptor Antagonist use may increase
risk of surgery or hospitalization in Crohn’s
disease while PPI use may be associated with
Ulcerative Colitis flares.
« Drugs can impact on the disease course »
Differential effects of acid suppressing agents in IBD
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(3):239-47.
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• Die am häufigsten verschriebenen Medikamenten auf der Welt.
• Hemmt die Magensäure = Verlust eines Abwehrmechanismus gegen
Bakterien und Pilze
Vermutlich erhöhtes Infektionsrisiko 1
• PPIs können das Mikrobiom ändern 2,3
Alle diese Effekte können den CED Verlauf beeinflussen
1 Dalton et al, APT 2009
2 Thorens et al, Gut 1996
3 Kanno T et al, Bioch. Biophys. Res. Com. 2009
Protonpumpenhemmer (PPI)
& Histamine Antagonisten (H2RA)
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Effekt auf das immun System
• PPIs können die innate Immunität stören
• Störung der Neutrophilen Funktionen: Chemotaxis, und Degranulation 1
• Vermindert Superoxid Produktion, und vermindert somit Lysozyme und anti-bakterielle Aktivität 2,3
• H2Ra können das Immunsystem stimulieren
• Hemmung der H2-Rezeptoren auf den T-lymphozyten, assoziert mit Immunsuppression 4,5
1 Wandal l et al, Gut 1992.
2 Suzuki M, et al Biology and Medicine 1996.
3 Zedtwitz-Liebenstein K, et al Crit Care Med 2002.
4 Jutel M et al. Clin Exp Allergy 2009.
5 Nielsen HJ et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1991.
Protonpumpenhemmer (PPI)
& Histamine 2 Antagonisten (H2RA)
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British Columbia Linked Health Databases ~ 4 mio. Indiv.
Morbus Crohn’s oder Colitis ulcerosa :1996 to 2006.
• New users design – das beste design um eine “reiner” Effekt zu haben
t0 (index date )
Exposition : New PPI / H2 Ra use vs non exposed IBD patients
Study design - prospective cohort study
«SCHWERER SCHUB»
Hospitalisationen
Chirurgie
«LEICHTER SCHUB»
Neue oder Umstellung
der Therapie
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Resultate: Zusammenfassung
• Initiale H2Ra Exposition bei Morbus Crohn Patienten :
Steigerung ~ 2x - Hospitalisationen und Chirurgie
• Initial PPI Exposition bei Colitis ulcerosa Patienten :
Steigerung ~ 1.5x – Medikamenten Umstellung innerhalb
von 6 Monaten
Verlängerung des follow-up auf 1 Jahr zeigt :
persistierende aber attenuierte Effekte
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Betrachtungen
• Wir haben eine bekannte Assoziation bestätigt
(PPIs ↑ UC flares) und mit einem neuen Design einen stärkeren Effekt identifiziert
bei Morbus Crohn (H2Ra)
• Es gibt einen unterschiedlichen Effekt der Medikamente
(PPIs-UC, H2Ra-CD)
• Kein deutlicher Zusammenhang mit der Stärke der Säurehemmung
(Magensäurehemmung : H2Ra < PPIs)
Der Hauptmechanismus ist nicht durch Magensäure- Hemmung bedingt, sondern
durch eine Modulation des Immunsystems.
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COMPLIANCE !
Faktoren assoziert mit verminderte «Adherence»
• Ediger JP , Bernstein CN et al Am J Gastroenterol 2007
– 326 Patienten, von einer population-based Gruppe vom Manitoba,
Canada, haben einen Fragebogen ausgefüllt.
verminderte «Adherence» (OR) bei 1/3 der Patienten !
Männern - Colitis ulcerosa 4.42 (1.66-11.75)
- Arbeiten11.27 (2.05-62.08)
Women - < 30 J.alt 3.64 (1.41-9.43)
- keine IS 4.49 (1.58-12.67)
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Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen
Source : National Council on patient information and education
0.00%
20.00%
40.00%
60.00%
80.00%
100.00%
NON
Adherers
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Andere häufige Faktoren, die mit Compliance
assoziert sind :
• Junge Männer,
• Viele Medikamente, 3x pro Tag
• Hohe Aktivität und kurze Dauer der Erkrakung
BESTE Kriterien :
• Patienten – Arzt Beziehung
• psychiatrische Komorbiditäten.
• Inadequate und unangenehme
medikamentöse Verabreichung
Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, et al
Am J Gastroenterol 2001;96:2929–33.
Nigro G, Angelini G, Brosso SB, et al.
J Clin Gastroenterol 2001;32:66–8.
Shale MJ, Riley A. APT 2003;18:191–8.
Kane SV, APT 2006; 23: 577-85
Nguyen GC et al Inflamm Bowel Dis 2007
Viele VARIABILITÄT !
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CAVEAT : Diese Umweltfaktoren können eine gewisse Rolle spielen, aber
(ausser für Rauchen und NSAIDS) gibt es keine Empfehlungen die zu
vermeiden.
Das Immunsystem und die Prädisposition (Genetik) sind auch wichtig.
Der Einfluss auf CED ist MULTIFAKTORIEL, nicht universell.
Danese et al,
Autoimmmunity Rev. 2004
