Urtikaria–

Pathogenese und Labordiagnostik

Mittwoch 30. Mai, 15.00 Uhr

Dr. med. Volker von Baehr

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin �+49 3077001-220, info@inflammatio.de

Oberflächliche Quaddeln

oft mit umgebendem Erythem

oberflächlich,

oft nur wenige

Stunden anhaltend

Fakten

Juckreiz

Angioödeme

(tiefe Hautschwellungen)

tiefere Dermis und

Subkutis betroffen,

meist wenige Tage

anhaltend

brennender

Schmerz

Urtikaria =Krankhafte Reaktion der Haut auf äußere oder innere Reize

Lebenszeitprävalenz 20% !!!

Heterogene Erkrankung, typisch sind aber:

Die Phänotypen der Urtikaria

http://www.medizin-telegramm.com/mediapool

Quelle: UK Essen, Klinik für Dermatologie

Cholinergische Urtikaria

In der Regel

lokalisiert, d.h. dort, wo der

äußere Reiz

einwirkt

Anstrengungs-induzierte Urtikaria

Kontakturtikaria

Aquagene Urtikaria

B. AndereUrtikariaformen

Urticaria factitia

Wärmeurtikaria

Lichturtikaria

Röntgenurtikaria

Kälteurtikaria

Druckurtikaria

A. Physikalische Urtikaria

Chronische Spontane UrtikariaGeneralisiert

Akute Spontane UrtikariaSpontaneUrtikaria

Generalisiert

Gruppen und Formen der Urtikaria

Induzierte Formen

Mediatoren

Mastzellaktivierung

Chemotaxis fürweitere Entzündungs-zellen

Aktivierung von Nervenfasern

Vasodilation ⇒⇒⇒⇒ Ödeme

Die Pathophysiologie

⇒⇒⇒⇒ Juckreiz, Schmerz

⇒⇒⇒⇒ Entzündung

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-αααα, MIPs, GM-CSF, TGF-ββββ, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF,

Histamin, Serotonin,ECPHeparin,Chondroitinsulfat,Chymase, Tryptase, Cathepsin G

Allergene bei Bindung an

Mastzell-gebundenes IgE

Mastzellen enthalten mehr als 60 präformierte Entzündungsmediatoren

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-αααα, MIPs, GM-CSF, TGF-ββββ, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF,

Histamin, Serotonin,ECPHeparin,Chondroitinsulfat,Chymase, Tryptase, Cathepsin G

Allergene bei Bindung an Mastzell-

gebundenes IgE

Bakterien

LPSKomplementAnaphylatoxineNeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-αααα, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosinHistaminliberatoren(Kontrastmittel, ASS, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.v.a.)

Der IgE-vermittelte Weg ist nicht der einzige Aktivierungsweg für Mastzellen

Nur 9 % der Urtikaria-Fälle sind allergisch bedingt

Infekt-Urtikaria

Autoreaktive Urtikaria

Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte(allergische) Urtikaria

Sonstige undidiopathischeFormen

9 %

16 %

34 %

28 %

13 %

Die Auslöser der Urtikaria

Allergie vom Typ I als Auslöser

Allergenz.B. Schimmelpilze, MilbenCandida, Nahrungsmittel>>>Pollen

Mastzelle

Histamin

Chemotaxis fürweitere Entzündungs-zellen

Aktivierung von Nervenfasern

Vasodilation ⇒⇒⇒⇒ Ödeme

⇒⇒⇒⇒ Juckreiz, Schmerz

⇒⇒⇒⇒ Entzündung

Am ECP und Histamin sehe ich, ob eine allergische Ursache wahrscheinlich ist

ABER: Die Suche nach dem verantwortlichen spezifischem IgE bleibt in 91 % erfolglos

Warum sind Gesamt-IgE und Eosiophilie oft auch bei nicht-allergischen Urtikariafällen erhöht?

TH2-Lymphozyt

IL-4(IL-5)

ReifungGranula-Bildung

… weil die Reifung der Mastzellen TH2-getriggert ist.

Abb.2 modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic

Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War

Syndrome and Others, ISBN 078902389X

silent

Inflammation

IL-1, TNF-ααααIL-6, IL-8IFN-γγγγ

NFkB ↑↑↑↑

Oxidativer Stressz.B. Malondialdehyd ↑

Nitrosativer StressStickstoffmonoxid ↑

Peroxynitrit ↑

iNOS ↑Superoxid ↑

MitochondriopathieATP ↓

Stressoren wie z.B. bakterielle und virale Antigene, Pilze, Umweltallergene,

Xenobiotika (Pestizide, Lösungsmittel), physische Traumata,

schwerer psychologischer Stress

TH2-Dominanz

Verlust vonTreg-Zellen

GestörteImmuntoleranz

Der Circulus vitiosus bei chronischen Entzündungserkrankungen

Schimmelpilzallergien sind oft nur im Basophilen-Degranulationstest und nicht im CAP-RAST erkennbar

Auf Grund der meist hohen Titer an neutralisierenden IgG-Antikörpern, die denCAP-Test stören, ist der Nachweis des spezifischen IgE oft falsch negativ

Infekt-Urtikaria

Autoreaktive Urtikaria

Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte(allergische) Urtikaria

Sonstige undidiopathischeFormen

9 %

16 %

34 %

28 %

13 %

Intoleranz bedeutet, dass das IgE nicht verantwortlich ist

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-αααα, MIPs, GM-CSF, TGF-ββββ, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF,

Histamin, Serotonin,ECPHeparin,Chondroitinsulfat,Chymase, Tryptase, Cathepsin G

Allergene bei Bindung an Mastzell-

gebundenes IgE

Bakterien

LPSKomplementAnaphylatoxineNeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-αααα, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosin

Histaminliberatoren(Kontrastmittel, ASS, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.v.a.)

Nahrungsmitteladditiva als Trigger

Folgeuntersuchung

Ruhende Mastzelle

Das Problem der „unspezifischen Trigger“ bei der Intoleranz-Urtikaria

ReifungGranula-Bildung

VerzögerterHistaminabbau(z.B. beiDAO-Mangel)

Pseudoallergene verändern die Reizschwelle von Mastzellenz.B. Medikamente, Nahrungsmittelzusätze, Metalle, Acrylate, Chemikalien uva.

Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum

2587656

Eingang 28.04.10 Ausgang 04.05.10

Lymphozytentransformationstest Metalle

SI SI

Chrom 1,0 1,0

Gold 1,2 Aluminium 1,0

Kobalt 13,2 Molybdän 1,0

Nickel 13,6 Zinn 1,0

Palladium 1,0 Platin 1,0

Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0

Silber 1,0 Cadmium 1,0

Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm

Antigenkontrolle 42338 cpm 38,5

Mitogenkontrolle (PWM) 61314 cpm 55,8

Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung.

Befund:Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und

Nickel.

Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien !) gedacht

werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine

immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.

Ethyl-

quecksilber

Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind

Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn.

Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben).

Ärztlicher Befundbericht

Institut für Medizinische Diagnostik BerlinNicolaistraße 22, 12247 Berlin

Tel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236

Sensibilisierungen auf Dentalmetalle als Trigger

Sensibilisierung auf Acrylate

Infekt-Urtikaria

Autoreaktive Urtikaria

Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte(allergische) Urtikaria

Sonstige undidiopathischeFormen

9 %

16 %

34 %

28 %

13 %

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-αααα, MIPs, GM-CSF, TGF-ββββ, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF,

Histamin, Serotonin,ECPHeparin,Chondroitinsulfat,Chymase, Tryptase, Cathepsin G

Allergene bei Bindung an Mastzell-

gebundenes IgE

Bakterien

LPS KomplementAnaphylatoxineNeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-αααα, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosinHistaminliberatoren(Kontrastmittel, ASS, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.v.a.)

Erreger triggern über 4 Wege eine Urtikaria

Allergenz.B. Candida, Bakterielle Antigene,Schimmelpilze

InfektionsherdTNF-αααα, , , , IL-1Anaphylatoxine

BakterienVirenPilze

Zytokin-

rezeptoren

LPS-

Rezeptoren

Infektionsherd/Bakterienquelle(z.B. Darm)

Toll-like

Rezeptoren

oft unsymptomatischNasennebenhöhlenZähneMandelnBronchien & Lungen

Magen

DarmBlase

Infekt-Urtikaria

meist chronische Infekte

mit serologischer Labor-diagnostik kaum zu erfassen

Bestimmung von Entzündungsparametern im Blut

•••• hsCRP, TNF-αααα, IP-10

Fokussuche HNO, Zähne, Magen-Darm-Trakt, Leber, Blase

•••• Konsil HNO (Röntgen/CT)

•••• Konsil Zahnarzt (Röntgen/CT/Materialunverträglichkeit,

Mercaptane/Thioether)

•••• Helicobacter pylori (Atemtest, evtl. Gastroskopie)

•••• Streptokokken, Staphylokokken, Yersinen, Giardia lamblia

•••• andere Parasiten (Stuhlanalyen, LTT-Giardia lamblia)

•••• Testung Darmpermeabilität (Zonulin im Serum, Candida?)

•••• Bestimmung von Antikörpern gegen die Hepatitisviren A, B und C

•••• Untersuchung des Urins auf Blut, Eiweiß und Entzündungszeichen

•••• Konsil Gyn/Uro bei Bedarf

Diagnostik bei V.a. Infekt-Urtikaria (nicht vollständig)

⇒⇒⇒⇒ v.a. bei chronisch spontaner Urtikaria

Bei erhöhter Darmpermeabilität steigt die Trans-lokation von Erregerantigenen, Candia und LPS

B-Zelle

Darmlumen

Candida-Hyphen

E.coli-AntigeneLipopolysaccharide (LPS)

IntakteNahrungsmittelproteine

Ausschüttung von Entzündungs-mediatoren

Lokale und systemische Entzündung

Intestinale

Submukosa Mastzellaktivierung

Zonulin im Serum quantifiziert die Darmpermeabilität (leaky gut).

Ein verminderter Abbau des Histamins in derDarmwand bei Mangel an Diaminooxidase (DAO) verstärkt die lokale und systemische Entzündung

Infekt-Urtikaria

Autoreaktive Urtikaria

Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte(allergische) Urtikaria

Sonstige undidiopathischeFormen

9 %

16 %

28 %

13 %

Die häufigste Ursache sind Autoimmunphänomene

34 %

Zwei Typen der autoreaktiven Urtikaria

Anti-IgE-Rezeptor-Autoantikörper

Anti-IgE-Autoantikörper

Auto-Antigen

IgE-Auto-AK

IgE-Rezeptor

IgE-AK

Allergenz.B. Schimmelpilze, MilbenCandida, Nahrungsmittel >>> Pollen

1. Autoallergie

2. Autoimmunität

Autologer Serumtest nach Greaves(Intrakutantest auf eine ‚Sofortreaktion‘ auf eigenes Serum)

Bestimmung der Autoantikörper gegen IgE und IgE-Rezeptor

Abklärung Autoimmun-Syndrom1. Bestimmung der Schilddrüsenhormone & TSH

2. Bestimmung von Schilddrüsen-Autoantikörpern

3. Bestimmung der ANAs

4. Rheumaserologie

Bestimmung der Diaminooxidase im Serum

Bei Angioödemen C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität zur DD des hereditärenAngioödems

Diagnostik bei V.a. autoreaktive Urtikaria(nicht vollständig)

Infekt-Urtikaria

Autoreaktive Urtikaria

Intoleranz-Urtikaria

IgE-vermittelte(allergische) Urtikaria

Sonstige undidiopathischeFormen 9 %

16 %

28 %

13 %13 %

34 %

Bei 13 % bleibt die Ursache unbekannt !

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-αααα, MIPs, GM-CSF, TGF-ββββ, bFGF, VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF,

Histamin, Serotonin,ECPHeparin,Chondroitinsulfat,Chymase, Tryptase, Cathepsin G

Allergene bei Bindung an Mastzell-

gebundenes IgE

Bakterien

LPSKomplementAnaphylatoxineNeuropeptideSubstanz PEndothelin-1 TNF-αααα, IL-1 u.a.OxytocinLeukotrieneProtaglandineCannabinoideAdenosin

Histaminliberatoren(Kontrastmittel, ASS, Chemikalien, Nahrungsmittelzusatz- und Farbstoffe, Lektine (Erdbeeren, u.v.a.)

Mastzellen halten sich bevorzugt in unmittelbarer Nachbarschaft von Nervenendigungen auf.

Substanz P

TNF-ααααIL-1TGF-ββββTryptaseHistaminLTC4u.v.a.

d.h., Stress kann über eine lokale Freisetzung von Neuropeptiden Mastzellen aktivieren ⇒ Induktion einer Urtikaria⇒ Exazerbation chronischer Entzündungserkrankungen

ins Gewebe reichendeNervenfasern

Urtikaria anderer Genese

Autoimmunerkrankungen

Erkrankungen des blutbildenden Systems(DD: Mastozytose TRYPTASE bestimmen !!!)

Histaminabbau-Defekte (Diaminooxidase-Mangel)

Malignome (paraneoplastisch)

Vitamin B6-Mangel

Labordiagnostik mit Bedeutung bei Urtikaria

Allergie/Intoleranz: • ECP, Histamin, IgE• spezifisches IgE (Schimmelpilz, Candida, Tierepithel,

Milben, Weizen+Gliadin, Latex

+ nach Anamnese)

• BDT (v.a. Nahrungsmittelzusätze- + -farben)

• LTT (Metalle, Acrylate, evtl. Nahrungsmittel)

Autoreaktive Urtikaria

Infekturtikaria

Sonstige

ANA, ENA, Schilddrüsen-AK

Anti-IgE-AaK, Anri-IgE-Rezeptor-AaK

Die Labordiagnostik richtet sich nach der Anamnese

DAO im Serum, Vitamin B6, Tryptase

C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität

Helicobacter pylori, Hepatitis A,B; C, CMV,

Streptokokken, Staphylokoggen, Yersinien

⇒ LTT-Erregerantigene

Zusammenfassung

Mastzellaktivierung ⇒⇒⇒⇒ Urtikaria

ViraleInfekte

Typ-I-Allergien

Pilz-infektionen Grunderkrankungen

Pse

udoa

llerg

ene

Bakterielle Infekte

Arzneim

ittel

Wurmerkrankungen Hormone

Streß

Auto-

antikörper Neuropeptide

Entzündungszytokine

(TNF-a, IL-1 u.a.)