von Screening-Guidelines bis zur molekular abgestützten Therapie · 2019. 3. 14. · Ausgedehntere...

Coloncarcinom

von Screening-Guidelines bis zur

molekular abgestützten Therapie

Dr. med. Michaela Sauter

Prof. Dr. med. Georg Linke

Dr. med. Andreas Frenzer

Inhalt

1. Screening, Abklärung

2. Tumorboard, neoadjuvante Therapie

3. Operation

4. Adjuvante Therapie

5. Stomarückverlagerung

6. Nachsorge

7. Palliative Therapie

8. Darmkrebszentrum

Coloncarcinomscreening

Warum?

Wie?

Wer?

Wann?

Dr. med. Andreas Frenzer,

Leitender Arzt Gastroenterologie

Warum ?

Zusammenhang CRC-Stadium und

Überleben

Adenom-Carcinom-Sequenz

10-15 Jahre

Kolonkarzinom Entstehung

Zwei verschiedene Adenom-Ca-Wege

• Verschiedene genetische Mutationen

– Tubulovillöser Weg (2/3)

– Serratierter Weg (1/3)

• Sessile serratierte Adenome

– Fliessender Übergang zu hyperplastischen Polypen

im rechten Colon

– Schwierig zu sehen

– Meist sehr flach, Schleimkappe

– V.a. im rechten Colon

– Inaktivierte Tumorsuppressorgene (BRAF, MLH)

68-jähriger Pat.

Tubuläres Adenom mit HGD

Sessiles serratiertes Adenom

75-jährige Pat.

Tubuläres Adenom

Methoden

• Stuhltests

– Guaiac basierte Tests (fäkaler okkulter Blut Test: FOBT)

– Fäkaler immunochemischer Test (FIT)

– Stuhl DNA Tests,

– Immunologische Tests (Septin-9, Colox)

• Kolonoskopie

• CT Colonoscopie (CTC)

• (Flexible Sigmoidoskopie)

Vergleich verschiedene FIT

und FOBT

Bionexia

FOB plus

Bionexia

Hb/HpPrevent

ID

Immo

Care

FOB

advanc.

Quick

Vue

FOBT

Sens* 52% 71% 49% 25% 27% 56% 9%

Spez** 82% 59% 82% 97% 93% 70% 96%

Hundt S et al, Ann Int Med 2009

• 1‘319 Personen mit durchschnittlichem Risiko

• 50% Männer, durchschnittlich 63 J.

• Eine Stuhlprobe

* für „advanced adenoma“

** keine oder hyperplastische Polypen

FIT Tests Metaanalyse

• 18 Studien mit 120’000 Teilnehmern

• Niedriges bis mässige Risiko eines Bias

• 18 verschiedene Tests. Je ein Test

• Cut-off Werte:

– < 10 mg/kg

– 10.1 - 20 mg/kg

– > 20 mg/kg

Imperiale TF et al, Ann Intern Med 2019


Coloncarcinom



fortgeschrittene Adenome


CT-Colonography (CTC)

Sensitivität der CTC

Rockey DC, GE 2009

Kolonoskopie??

Screening Kolonoskopie und

CRC Inzidenz

Winawer S et al, NEJM, 1993

Screening Kolonoskopie und

CRC Inzidenz

• 715 Pers. mit Screening Colo 1989 - 93

• 7 CRC nach median 8 J. ( 3-16 J.)

• Erwartete Zahl 21 (SEER Daten)

• 3 Pat. starben wegen eines CRC

• Erwartete Zahl 9

Kahi C et al, Clin GE and Hep 2009

CRC Inzidenz nach negativer Kolo:

distale vs proximale Carcinome

JahrCRC linkes Colon CRC rechtes Colon

RR 95% CI RR 95% CI

7 0.41 0.28 – 0.45 0.83 0.61 – 1.16

14 0.21 0.05 – 0.36 0.23 0.03 – 0.44

Lakoff J et al, Clin GE & Hep 2008

Cohorten Studie aus Canada

110‘402 Personen 50 – 80 jährig nach negativer Colo

Einmalige flexible

Sigmoidoskopie

Atkin W et al, Lancet 2010

Probleme der Kolonoskopie

• Keine 100% Sensitivität weder für

Adenome noch für CRC

• Darmreinigung

• Invasiv

• Sedation

• Preis

• Qualität der Untersuchung/-er

Inzidenz des CRC

Familie und CRC

CRC Screening

Durchschnittliches Risiko

• Männer und Frauen 50 - 75 Jahre

• Keine Symptome

• Keine Risikofaktoren

– Familienanamnese

– Adenome

– Inflammatorische Darmerkrankungen

• 1.-gradige Verwandte

– 2-jährlicher FIT ab 40 und Kolo ab 50

Was bringt

Screening?

Auswirkungen des

systematischen Screenings

• Kaiser-Permanente Nord Kalifornien

• Retrospektive Kohortenstudie

• 4 Mio Versicherte

• Endpunkte

– CRC Inzidenz von 2000-2015

– CRC Mortalität 2000 – 2015

• Systematisches Screening ab 2007/08

Levin TR et al, Gastroenterology 2018

Auswirkungen des

systematischen Screenings

Levin TR et al, Gastroenterology 2018

Zusammenfassung

• Jede Art von CRC-Screening vermindert

Inzidenz und whs. auch Mortalität des CRC

• 1 FIT zweijährlich

– Cave: Detektionschwelle

– Ziel: Erfassung der CRC im Frühstadium

• Kolonoskpie ist der Goldstandard

– Reduktion der Anzahl Karzinome 50-90%

– Probleme im rechten Hemicolon

• Alternative: CT-Colonographie

• Ab 2020 Screeningprogramm im Kanton Bern

Alle sind besser als

kein Screening,

aber

keines ist perfekt!

Herr U. L. 1949

• Screening, keine Beschwerden

Herr U. L. 1949

• Screening, keine Beschwerden

Dringend karzinomverdächtiger Befund 5 cm ab ano

Endosonographisches Tumorstadium uT2 uN1

Herr U. L. 1949

• CT Thorax/Abdomen/Becken vom 9.8.16:

– Bekanntes Rektumkarzinom, Ausdehnung siehe

MRI. Ganz kleine lokoregionäre Lymphknoten.

Keine Fernmetastasen

• Becken MRI vom 9.8.2016– Exulzerierender Prozess im Rektum infiltriert die

Submukosa und hat an einer Stelle fraglich

Kontakt zur Muscularis propria. Kleine, runde,

suspekte Lymphknoten im Mesorektum.

• CEA 8.8.16: 2.8 U/l (N<5.2)

Herr U. L. 1949

Konzepte: Kurative Therapie des

Rektumkarzinoms

Mittleres und tiefes Rektum

T3 u/o N+

1. Neoadjuvante Radio-/Chemotherapie

2. Operation

3. Adjuvante Systemtherapie

4. Nachsorge

Proximales Rektum T2 N0

1. Operation

2. Ev. adjuvante Radio-

/Chemotherapie

3. Nachsorge

45

Neoadjuvante Therapie des

Rektumkarzinoms

46

Welche Patienten?T3 u/o N+, distale Lokalisation

Zukunft: MRT als Stratifikationskriterium

Warum?

Bessere Verträglichkeit

Sphinktererhalt

Senken der Rezidivrate

Warum neoadjuvante Therapie

im Vergleich zu adjuvant?

47

Sauer, JCO 2012

Neoadjuvante Chemotherapie des

Rektumkarzinoms

48

Substanzen: nichts Neues

Xeloda (Capecitabine) + Radiotherapie

Aflibercept (Antiangiogenesehemmer): höhere pCR bei high-riskPatienten


Rektumkarzinoms

49

Xeloda + Eloxatin: wahrscheinlich keinen Vorteil, Ausnahme < 60 Jahre, schnelles Ansprechen gewünscht

O’Connell J Clin Oncol 2014


Rektumkarzinoms

50

Xeloda (Capecitabine)Dauer 6 Wochen, täglich kontinuierlich während Gesamtdauer Radiotherapie

ToxizitätHand-Fuss-Syndrom

-> Uridinhaltige Cremes

DiarrhoeThrombozytopenie

Wikipedia

Radiotherapie

Standard 50.4 Gy (oder 5x5 Gy)

Dauer 6 Wochen

Toxizität

Hautreaktion Anusbereich

Brennen beim Wasserlassen, Cystitis

Diarrhoe, Übelkeit, Bauschmerzen/

Krämpfe

Darmschädigung mit Fistelbildung

Neoadjuvante Therapie des

Rektumkarzinoms

52

Wer braucht keine Op?

pCR-Rate zwischen 10 und 15 %

Alternative transanale endoskopische Mikrochirurgie?

Kumulative Lokalrezidivrate ist T-stadiumabhängig

Salvagechirurgie bei 90% der Pat möglich

Operation

Stadium 5-Jahres-Überleben

Kolon Rektum

I 76-89 % 68-80 %

II 36-89 % 56-68 %

III 27-54 % 35-45 %

Variation des 5-Jahres-

Überlebens nach Krankenhaus

Hermanek et al., Chirurg 1994

Hermanek et al., Tumori 1995

Radikalität Funktionalität

Coecumkarzinom

Park et al., Ann Surg Oncol 2009; 16:1501-1506

IC: ileocolic artery

RC: right colic artery

MC: middle colic artery

1: epicolic node

2: along artery

3: origin of artery

Ascendenskarzinom

1996 – 2007: 419 rechtsseitige Kolonkarzinome

Rosenberg et al., Ann Surg 2008; 248:968-978

1982 – 2006: 1763 Colon cancer; 1263 rectal cancer

Lymph node ratio (LNR) =

Rosenberg et al., Ann Surg 2008; 248:968-978

Lymph node ratio

Überleben

Statements

Überleben hängt mit steigender Anzahl an untersuchten LK`s

zusammen

Ausgedehntere LK-Dissektion verbessert Überleben in den

Stadien UICC II / III

Ansteigende Anzahl neg. LK`s ist mit verbessertem

Langzeitüberleben assoziiert (LK-Ratio)

Voyer et al. J Clin Oncol 2003; 21:2912-2919

Chen et al. Ann Surg 2006; 244:602-610

Johnson et al. J Clin Oncol 2006; 24:3570-3575

1

2

3

≥ 12 LK`s notwendig für adequates

Staging

Complete mesocolic excision (CME)

Hohenberger et al., Colorectal Disease 2009; 11:354-365

1978 – 2002: 1329 Kolonkarzinome mit Ro-Resektion

Hohenberger et al., Colorectal Disease 2009; 11:354-365

Complete mesocolic excision

CME - Ergebnisse

Killeen S et al. , Complete mesocolic resection and extended lymphadenectomy

for colon cancer: a systematic review Colorectal Dis. 2014 Mar 22

• 21 (v.a. retrospektive) Studien

• 5246 Patienten

• 1950 bis 2012

• CME vs. “standard resection”

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Complete+mesocolic+resection+and+extended+lymphadenectomy+for+colon+cancer:+a+systematic+review

Killeen S et al. , Complete mesocolic resection and extended lymphadenectomy for

colon cancer: a systematic review Colorectal Dis. 2014 Mar 22

CME Standard

Operationszeit 151 min 137 min

Krankenhausaufenthalt 10 Tage 8 Tage

Morbidität 21,5 % 18,8 %

Anastomoseninsuffizienz 4 % 6,5 %

Lokalrezidiv 4,5 % 7,8 %

Krankheitsfreies Überleben 77,4 % 66,7 %

Gesamtüberleben 58,7 % 53,5 %

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Complete+mesocolic+resection+and+extended+lymphadenectomy+for+colon+cancer:+a+systematic+review

CME - Lymphadenektomie1

0cm

10

cm

Hemikolektomie rechts Erw. Hemikolektomie rechts

Hemikolektomie links Erw. Hemikolektomie links

Transversumresektion

Rektumkarzinom

Rektumkarzinom

Heald et al. Br. J. Surg 2004;91:121-3

Rektumkarzinom

Rektumkarzinom

Köckerling et al. J Clin Oncol 1998; 16: 324-329

Zeitraum: 1974 – 1991

N = 1581

TME seit 1985

1991 1974 P-Wert

LR (%) 9,8 39,6 <0.0001

5-J-ÜLR (%) 71 50 <0.0001

Rektumkarzinom

Plexus hypogastricus superior (L1-2)

N. hypogastricus

Plexus hypogastricus inferior

(Plexus pelvicus)

Nn. splanchnici pelvici (S2-4)

Rektumkarzinom

Sicherheitsabstand

Rektumkarzinom

CRM

Bernstein et al. Br J Surg 2009;96:1348–57

Rektumkarzinom

Sicherheitsabstand

RektumkarzinomSphinktererhalt

• Kontinenzerhaltende Verfahren sind unter Abwägung der zu erwartenden späteren Lebensqualität zu bevorzugen

• Bei schlechter Sphinkterfunktion permanente Kolostomie

Rektumkarzinom

Laparoskopisch?

Rektumkarzinom

Adjuvante Therapie des

Rektumkarzinoms

84

Frage 1: Wer benötigt eine adjuvante Chemotherapie?

Initiales Stadium entscheidend

Patient ohne neoadjuvante Radio-/Chemotherapie a la Kolonkarzinom

Patient mit neoadjuvanter Radio-Chemotherapie bei Stadium ypII und

III


Rektumkarzinoms

85

Frage 1: Wer benötigt eine adjuvante Chemotherapie?

pCR nach neoadjuvanter Radio-/Chemotherapie?

• Keine randomisierten Daten

• Es ist eine lokoregionale pCR, Mikrometastasen

nicht ausgeschlossen

• Diskussion mit Patient, cave bei inital N+

Adjuvante Chemotherapie des

Rektumkarzinoms

86

Frage 2: Welche Chemotherapie?

Xeloda = Standard (Tag 1-14, qw3)

Intensivierung mit Oxaliplatin?

Bei Stadium ypII und ypIII uo fehlender Regression (cave Alter)


Rektumkarzinoms

87

Adore trial Hong Lancet Oncol 2014; 15: 1245

Pathologisch Stadium II (ypT3 und 4 ypN0) oderIII (ypT any ypN1–2)

Subgruppenanalyse: Muzinos, Siegelring, G3Minimale Regression


Rektumkarzinoms

88

Adore trial Hong Lancet Oncol 2014; 15: 1245

Frage 3: Therapiedauer?

Neoadjuvant und adjuvant gesamt

6Mt

Ausnahme: direkt Op oder

neoadjuvant 5x5 (ohne Chemo) und

TME: 3 Mt bei Stadium III low risk

(T1-3 N1)


Kolonkarzinoms

89

Fragen zur adjuvanten Systemtherapie

1. Wem sollte eine adjuvante Chemotherapie empfohlen werden?

2. Stadium II: Mikrosatelliten-Status: prognostische und prädiktive Bedeutung

3. Dauer der Chemotherapie: 3 oder 6 Monate

90

Adjuvante Systemtherapie des

Kolonkarzinoms

Wem sollte eine adjuvante Chemotherapie empfohlen werden?


Kolonkarzinoms5 Jahres-Überleben nur chirurgische Therapie

Stadium I: 85%–95%,

Stadium II: 60%–80%,

Stadium III: 30%–60%.

Stadium II (T 3, T4 nodal negativ):

grundsätzlich keine adjuvante Chemotherapie

Ausser ggf. bei Risikofaktoren für höheres Rezidivrisiko:

T4, Gefässinvasion (V1, L1), Obstruktion/Perforation, LK <12

91


KolonkarzinomsStadium II (T 3, T4 nodal negativ):

grundsätzlich keine adjuvante Chemotherapie

Ausser ggf. bei Risikofaktoren für höheres Rezidivrisiko:T4, Gefässinvasion (V1, L1), Obstruktion/Perforation, LK <12

Substanzen: 5FU (plus Oxaliplatin)

6y OS Benefit 2% mit 5FU/Oxaliplatin (85 vs. 83%)

5y DFS bei Risikofaktoren 8% (82vs 74) ohne 4% (83 vs. 79%)

CAVE: Toxizität Oxaliplatin!

©Wikipedia

92


Kolonkarzinoms

93

Mikrosatellitenstatus als prognostischer und prädiktiver

Faktor im Stadium II?

15-20% der sporadischen CRC und praktisch alle mit HNPCC

(Lynchsyndrom) haben einen Defekt der DNA mismatch repair

(dMMR)

dMMR kann als Mikrosatelliteninstabilität MSI oder als Verlust der

Proteinprodukte der in DNA mismach repair involvierten Gene

(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) gemessen werden


Kolonkarzinoms

94

Wie ist der prognostische Wert des Mikrosatelliten-Status?

Sargent J Clin Oncol 2010; 28: 3219

Mikrosatelliten-instabilität

= prognostisch günstig


Kolonkarzinoms

95

Wie ist der prognostische Wert des Mikrosatelliten-Status?

MSI = prognostisch günstig

-> aber keine Wirkung von 5-FU

Stadium II MSI:

keine adjuvante Chemotherapie

Sargent J Clin Oncol 2010; 28: 3219


Kolonkarzinoms

96

Wer sollte im Stadium III (mit LK-Befall) adjuvant

chemotherapiert werden?

ALLE

Therapie mit was?

Oxaliplatin mit 5-FU/Capecitabin

Kein Oxaliplatin bei Alter> 70

HR für 6y OS 0.80

HR für 5y DFS 0.84André J Clin Oncol 2015;

33: 4176


KolonkarzinomsDauer der Chemotherapie 3 oder 6 Monate?

Low Risk = T1-3 N1:

3 Monate Capox

-> reduzierte

Langzeittoxizität

High Risk: 6 Monate Folfox

97

Idea Trial, Grothey NEJM

2018

Stoma?Ja/nein?

Welches?

Wie lange?

Ann Surg 2007;246: 207–214

Ileostoma Kolostoma

Sepsis

Prolaps

Parastomale Hernie

Wundkomplikationen

Narbenhernie

Passagestörung

Dehydratation

Stomarückverlegung

• Nach ca 3 Monaten (delayed)

• Innerhalb 2 Wochen (early)

Nachsorge

Tumornachsorge

http://www.sggssg.ch/empfehlungen/

Polypen Nachsorge

http://www.sggssg.ch/empfehlungen/

Palliative Systemtherapie:

Overview

106

• Gestern – Heute – Morgen

• Substanzen, prognostische und prädiktive Faktoren

• Rechtes und linkes Kolonkarzinom

• Oligometastasen

• Substanzen weiterer Therapielinien

Palliative Systemtherapie

107

Metastastasiertes Kolorektaleskarzinom : Gestern – Heute –

Morgen

Vor 20 Jahren ~ 8 Monate

Heute > 30 Monate

In 20 Jahren Langzeitüberleben?

Palliative Systemtherapie des

Kolonkarzinoms

108


Kolonkarzinoms

109

Basis Chemotherapie: Oxaliplatin oder Irinotecan (Folfox vs. Folfiri)

und dann wird’s kompliziert: molekularpathologische Analysen

Antikörpertherapie je nach RAS-status, BRAF-status und

Tumorlokalisation

Prognostische Faktoren: RAS, BRAF, MSS

Prädiktive Faktoren: BRAF, MSS, RAS


Kolonkarzinoms

110

Hintergrundwissen

EGF-Rezeptor

• via Signaltransduktion

Zellwachstum stimulieren, Apoptose

hemmen

• EGFR verschiedenen Tumorarten

sind hochreguliert und/oder in

mutierter Form vorgefunden

-> unkontrolliertes Wachstum und

Vermehrung der Tumorzellen


Kolonkarzinoms

111




Tumorlokalisation




prognostische Faktoren

112

Sinicrope JAMA Oncol 2016


prognostische Faktoren

113

Taieb JAMA Oncol 2016


Kolonkarzinoms

114




Tumorlokalisation




Kolonkarzinoms

115

Hintergrundwissen

EGF-Rezeptor

• via Signaltransduktion

Zellwachstum stimulieren, Apoptose

hemmen

• EGFR verschiedenen Tumorarten

sind hochreguliert und/oder in

mutierter Form vorgefunden

-> unkontrolliertes Wachstum und

Vermehrung der Tumorzellen


prädiktive Faktoren

116

Van Cutsem J Clin Oncol 2015; 33: 692

RASwt RASmut


prädiktive Faktoren

117Van Cutsem J Clin Oncol 2011; 29: 2011


rechtes/linkes Kolonkarzinom

118

Tejpar JAMA Oncol 2016


rechtes/linkes Kolonkarzinom

119

Karzinom des rechten Hemikolon

– Prognostisch schlechter

– Spricht trotz RASwt nicht auf EGFR-Mab an

-> Daher zu Beginn anti-VEGF-Therapie

– Der (molekular-)biologische Mechanismus ist noch nicht verstanden

Kolorektale Karzinome sind heterogene Tumore


Zusammenfassung

120

Rechte Colonseite

BRAFwt: Douplet (Folfox) und Avastin

BRAF mt: Triplet (Folfoxiri) und Avastin

Linke Colonseite

RAS wt, BRAF wt: Douplet und EGFR-ak

RAS mt, BRAF mt: Triplet und EGFR-ak

MSI: in 2. Linie: Immun-Checkpoint-inhibitor


Praxis relevante Toxizitäten

121

Oxaliplatin: Neuropathie, cave bei Kälte

Irinotecan: Diarrhoe, Alopezie

EGFR-Ak: Panitumumab (Vectibix) und

Cetuximab (Erbitux): Aknehartige

Hautläsionen

- > Standard Doxyclin 2x100, topisch

Bevacizumab (Avastin): Blutungen,

Thrombogene Ereignisse, Proteinurie

Palliative Systemtherapie bei

Oligometastasen

122

Grosszügig Tumorboard

Ziel

Ablation (Entfernung) aller Metastasen mittels Op +/- Lokal ablative Methoden; 20-50% mit Lanzzeitüberleben nach R0 Resektion der Metastasen

Kontraindikation Lebermetastasenchirurgie:

Technisch(Restlebergewebe <30%, R1 Resektion, beide Leberlappen)

Onkologisch: extrahep Metastasen (nicht resezierbar), >5 Leberläsionen, Progress)

Lokal Ablative Methoden: Radiofrequenz(RFA), Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT), Selektive Interne Radiotherapie(SIRT) Chemoembolisation(TACE), HIPEC

Palliative Systemtherapie

123

Substanzen für weitere Therapielinien

Irinotecan- oder Oxaliplatin-basierte Chemotherapie, je nach

Einsatz in der ersten Linie plus/min EGRF-Ak oder anti VEGF)

Aflibercept (anti-VEGF) in Kombination mit FOLFIRI

Regorafenib (Multikinase-

inhibitor)

Grothey Lancet 2013; 381: 303

50% ≥ 4 Linien

Palliative Systemtherapie: Second

line and beyond

124

SubstanzenIrinotecan- oder Oxaliplatin-basierte Chemotherapie, je nach Einsatz in der ersten Linie

Aflibercept (anti-VEGF) in Kombination mit FOLFIRI

EGFR-ak als Monotherapie

Regorafenib (Multikinaseinhibitor)

Trifluridin/Tipiracil (Thymidin-basiertes Nukleosid Analogon kombiniert mit Inhibitor der Thymidin-Phoshorylase)

BRAF-inhibitoren

StudienImmuncheckpointblocker (PD-1-Antikörper Pembrolizumab )

Kombinationen von EGFR-Mab mit BRAF- und MEK-Inhibitoren

u.v.a.m.

Darmkrebszentrum Thun Berner-Oberland

Wir bedanken uns bei den Firmen:

- Bayer (Schweiz) AG

- Sanofi-Aventis (Schweiz) AG

für die Unterstützung der Fortbildung!

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