Vorlesung SS 2002 FU-Berlin Professor M....

1

Stereochemie

Vorlesung SS 2002FU-Berlin

Professor M. Kalesse

2

Einführung in die Stereochemie1) Molekulare Konnektivität beschreibt, in welcher Reihenfolge die Atome einer Substanz miteinander verbunden sind.

2) Verbindungen mit identischer Summenformel aber unterschiedlicher Konnektivität nennt man Isomere.Z.B. für C2H6O: CH3CH2OH oder CH3OCH3

3) Verbindungen mit identischer Konnektivität aber unterschiedlicher Anordnung der Atome im Raum werdenStereoisomere genannt.

3

Verschiedene IsomereIsomere

Stereoisomere

Enantiomere(Spiegelbilder)

Diastereomere(keine Spiegelbilder)

Konfigurations-Diastereomerecis-trans-Diastereomere

Konstitutions-Isomere

4

Einführung in die Stereochemie1) Zwei Strukturen werden Enantiomere genannt, wenn sie Spiegelbilder von einander darstellen, die nicht zur Deckung gebracht werden können.

H

F BrCl

H

FBrCl

2) Zwei Strukturen werden Diastereomere genannt, wenn es Stereoisomere sind und sie keine nicht-zur-Deckung-gebrachte-Spiegelbilder (Enantiomere) voneinander darstellen.

HOOH

O

O

OH

OHHO

OHO

O

OH

OH

Weinsäure

und

CH3H3CH3C

CH3

und

Buten

5

SymmetrieoperationenWas sind Symmetrieoperationen?

Eine Symmetrieoperation ist eine Manipulation einer Struktur, bei der äquivalente Bereiche ausgetauscht werden. Nach einer Symmetrieoperation ist die Verbindung identisch mit der Verbindung vor der Symmetrieoperation.

H

CH H

H

z

y

x

Drehung um 120°um die z-Achse

H

CH H

H

Wenn man die Augen während einer Symmetrieoperation schließt, lässt sich nicht feststellen, ob überhaupt eine Symmetrieoperation stattgefunden hat.

180° Drehung umdie X-Achse

180° Drehung um die Z-Achse

Symmetrieoperation

keine Symmetrieoperation

6

Symmetrieoperationen

H

CH H

H

H

CH H

H

Achse, um welche die Symmetrieoperation (Rotation um 120°)durchgeführt wurde.

1. Rotation: ≥1, Rotation um eine Achse (von 0 bis 360°)2. Reflektion: Reflektion in einer Ebene, die durch die Struktur verläuft3. Inversion aller Atome durch einen zentralen Punkt:Die Operation verändert alle Punkte (x, y, z) zu (-x, -y, -z)4. Rotation-Reflektion: ≥1Wiederholungen der folgenden Operationen:Rotation um eine Achse, dann Reflektion in einer Ebene senkrecht zur Rotationsachse

Anwendung dieser Operationen auf molekulare Strukturen

Ein Symmetrieelement ist eine geometrische Einheit (Punkt, Linie, Ebene),an welcher die Symmetrieoperation durchgeführt wird.

7

Symmetrieoperationen und Symmetrieelemente

Symmetrieelement Symmetrieoperation1. Drehachse = Cn n Drehungen von (360°/n)

2. Spiegelebene = σ Spiegelung an einer Ebene

3. Inversionszentrum = i Inversion

4. Dreh-Spiegel-Achse = Sn n Wiederholungen von: Drehungen um (360°/n) dann Spiegelung an einer Ebene senkrecht zur Achse

8

Beispiele der Cn-Symmetriez

y

x

H

CH H

HH

CH H

H

1. CH4

4 C3-Achsen(Drehung um 120°) 3 C2 Achsen

(Drehung um 180°)

H

HH

H

z

y

x

2. C2H4

3 C2 AchsenHH

3. C2H2unendliche Zahl C2 Achsen

C∞

9

Beispiele für Spiegelebenen

1. CH4

6 σ-Ebenen (jede mit einem C und zwei H)

H

CH H

H

z

y

x

2. C2H4

3 σ-Ebenen (jeweils senkrecht zueinander)

H

HH

H H

HH

H HH

HH

HH

3. C2H2

1 σ-Ebenen und zusätzlich eine unendliche Anzahl von Spiegelebenen (σ) durch alle 4 Atome des Moleküls

10

Beispiele für Inversionszentren

H

HH

HH

H

H

H

H

H

HH

1. C2H6 2. C2H2

3. C2H2

11

Beispiele für S-SymmetrieH

CH H

H

S4

H

CH H

H90°

H

C H

HH Spiegelung

H

CH H

H

360° Spiegelung

Ha

CHb Hd

Hc

Ha

CHb Hd

Hc

Ha

CHb Hc

Hd

Hb1

Hb2Hb3

Ha2Ha1

Ha3

180° (Y)

Hb1

Hb2Hb3

Ha2 Ha1

Ha3

Spiegelung

Hb1

Hb2Hb3

Ha2Ha1

Ha3

1) CH4 hat 3 S4-Achsen. Drehung um eine 4-zählige Drehachse, dann Spiegelung senkrecht zur Achse.

2) S1 = σ, die erste Rotation ergibt

wieder das Ausgangsmolekül.

3) S2 = i, Eine 2-zählige Drehspiegelachse entspricht einem Inversionszentrum.

12

Wann sind Moleküle chiral ?Generalisierung:1. Moleküle mit einer Spiegelebene (σ) oder einem Inversionszentrum (i) sind achiral! Merke: Das sind Sonderfälle der S1- und S2-Achsen.2. Moleküle mit einer Drehspiegelachse (Sn) sind achiral!3. Moleküle ohne Sn-Achse sind chiral! 4. Chirale Moleküle können Drehachsen (Cn) besitzen!!!!5. Moleküle ohne Symmetrieelement werden asymmetrisch oder chiral genannt.

Br

H

H

Br

achiral(σ- und C2-Symmetrie)

ClF

FClachiral(σ-Symmetrie)

ClF

FClachiral(i-Symmetrie)

HOOH

O

O

OH

OHWeinsäurechiral(C2-Symmetrie)

H

H3C HCH3

chiral(C2-Symmetrie)

H Me

H

Me

13

Was sind chirale Moleküle?1) Moleküle mit einem chiralen Zentrum:Ein Chiralitätszentrum ist ein Atom (meistens ein C-Atom) mit vier verschiedenen Substituenten; auch oft stereogenes Zentrum genannt. Achtung: Jedes Chiralitätszentrum ist auch immer ein stereogenes Zentrum. Aber ein stereogenes Zentrummuss nicht unbedingt ein Chiralitätszentrum sein. Ein streogenes Zentrum ist dadurch definiert, dass der Positionstausch von zwei Substituenten ein Enantiomer oder Diastereomer erzeugt.Beispiele:Chirale Verbindung mit Chiralitätszentren (stereogenen Zentren)

HOOH

OH

OH

O

O

Weinsäure

meso-Weinsäure

21 3

4

HOOH

OH

OH

O

O2

1 34

C2 und C3 sind Chiralitätszentren oder auch stereogene Zentren. Das Molekül ist chiral.

C2 und C3 sind Chiralitätszentren oder auch stereogene Zentren. Aber: Das Molekül ist achiral.Meso-Verbindungen sind achirale-Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum aufgrund der internen Symmetrie. Hier: Ein Beispiel für ein Inversionszentrum (i, bzw. S2) oder eine Spiegelebene nach Rotation.

HOOH

OH

OH

O

O

meso-Weinsäure

i = S2

Rotation

HO OHOH

OOHO

Spiegelebene (S1)

14

Stereogene Zentren

F

Cl

Cl

Stereogenes Zentrum

HF

Cl

ClH

Austausch von 2 Substituenten am stereogenen Zentrum

Ebenfalls keine chirale Verbindung

Achirale Verbindung (Spiegelebene); das stereogene Zentrum ist kein Chiralitätszentrum (zwei Substituenten sind identisch).

Die achirale Verbindung ist ein Diastereomer der ursprünglichenachiralen Verbindung.

15

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - axiale Chiralität

Axiale Chiralität H

H3C HCH3

Allene(C2-Symmetrie)

H

CH3H

H3C

Bestimmung der R/S-Nomenklatur für Allene:

H

Me

H Me

MeH

Me1

23

1)

2)

3)SaoderM

HMe

Me1

32RaoderP

Die Methylgruppe hat eine höhere Priorität als das H-Atom (wie bei der CIP-Nomenklatur). Man schaut entlang der C-C-Achse(Newman-Projektion) und dreht das Molekül derart, dass die Gruppe mit der niedrigsten Priorität nach unten und nach hinten zeigt. Man beginnt mit der vorderen Gruppe (unten) und geht dann zur Gruppe mit der höchsten Priorität am hinteren (oben) C-Atom. Dann zur niedrigeren Priorität. Entsprechen den CIP-Regeln wird mit Ra oder Sa (a für axiale Chiralität) oder M für minus und P für positiv (im Uhrzeigersinn) bezeichnet.

16

Beispiele für axial-chirale Verbindungen in der SyntheseR1

Bu3Sn HCH3

P+

O

H R2

BF3 R2

OHR1

R1

Zn HCH3

P+

O

H R2R2

OHR1R

OMs

Ausgehend von chiralen Allenyl-Metall-Verbindungen können Lewis-Säure-katalysierte Additionen(Aldol-artig) an Aldehyde vorgenommen werden. Die Wahl des Metalls bestimmt den Übergangszustand (chelatisiert oder offenkettig) und damit die Diastereoselektivität der Reaktion (syn/anti).

J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 3812.J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885.

R1

Pd HCH3

OMs

R1

R1

Zn HCH3

R

OMs

OMsL

L

Pd(PPh3)4

Et2Zn

Synthese chiraler Allenyl-Metall-Verbindungen

17

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - axiale Chiralität

Die in diesen Beispielen vorliegende Art der axialen Chiralität, bei der es sich um eine gehinderteDrehbarkeit um eine Einfachbindung handelt, wird auchAtropisomerie (engl. Atropisomerism) genannt. Ein wichtiges Beispiel ist das BINOL, ein Ligand für die enantioselektiveKatalyse.

OHOH

Cl ORORCl

2,6,2',6'-substituierte Biphenyle1',1-Binaphthol (BINOL)

OHOH

(S)-1',1-Binaphthol (BINOL)

OHOH1

23S

Bestimmung der CIP-Nomenklatur: Wie im Fall der Allene wird das Molekül derart gedreht, dass die Achse von oben nach unten verläuft. Dann wird am unteren Zentrum mit der Zählung begonnen. Dann dreht man zur höheren Priorität am oberen Zentrum und schließlich zur niedrigeren Priorität. Ra oder P bzw. Sa oder M

18

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - helikale Chiralität

H

HH

H

Moleküle ohne Chiralitätszentrum - planare Chiralität

Helizität ist die Chiralität aufgrund einer Schrauben-artigenForm des Moleküls. Gezeigt ist (M)-Hexahelicen.Zur Festlegung der Richtung können unsere Hände benutzt werden.Dabei zeigt der Daumen nach unten in die Richtung der Helix-Achse. Die übrigen Finger sollten dann die Drehung in der vomDaumen angegebene Richtung der Helix beschreiben. In dem hier vorliegenden Fall beschreibt nur die linke Hand korrekt die vorliegende Helix.Daher ist es eine M-(minus) Helix; oder auch linkshändigeHelix genannt. Rechtshändige Helix = P (plus).

H

H

H

H(P) (M)

Planare Chiralität ist die Chiralität aufgrund eingeschränkter konformativer Flexibilität in gespannten Ringsystemen und der Anordnung vonSubstituenten außerhalb einer Ebene. Als Beispiel ist (E)-Cyclooctenangeführt. In einem Achtring ist die E-Doppelbindung stabil, die Konformation jedoch bei Raumtemperatur fixiert. Daher können zwei verschiedene Enantiomere isoliert werden. Bestimmung der Chiralität: Die Doppelbindungsebene wird nach oben gelegt und dann bestimmt, in welche Richtungsich die Reste wegdrehen. Im linken Fall im Uhrzeigersinn (P oder Rp), imrechten Fall entgegen des Uhrzeigersinns (M oder Sp).

CIP, Angew. Chem. 1966,78, 413-447; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 1966, 5, 385-415.

19

Homotope Gruppen

HO OHHabH

2

Im 1,3-Propandiol betrachten wir die beiden H-Atome an C2.Werden beide H-Atome jeweils durch ein Deuterium ersetzt,entstehen zwei neue Moleküle, die jedoch beide achiral sind unddie ihre gegenseitigen Spiegelbilder darstellen. Man sagt, dieseAtome sind homotopisch (engl. homotopic).

HO OHHaD

HO OHDbH

identische Moleküle

Zwei Gruppen (hier H-Atome) sind homotopisch, wenn siedurch eine Cn-Drehachse ineinander überführbar sind. Hier überführt eine C2-Achse die beiden H-Atome ineinander.

20

Heterotope Gruppen

HO

HabH

OH

Die beiden H-Atome sind NICHT durch eine Rotation um eine Cn-Achse austauschbar. D.h.: sie sind heterotopisch.Falls die beiden H-Atome durch eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eineDrehspiegelung ineinander überführbar sind, werden sie enantiotopisch genannt.

Anders: Wird jeweils ein H-Atom gegen ein Deuterium ausgetauscht, handelt es sich umEnantiomere.Prochiralität: Wenn der Austausch einer Gruppe an einem C-Atom in einer achiralenVerbindung zu einer chiralen Verbindung führt, wird das betreffende C-Atom alsprochirales C-Atom bezeichnet.

EnantiomereHO

DbH

OH HO

HaD

OH

21

Diastereotope Gruppen

HO

HabH

OH

Ha und Hb sind heterotopisch und können NICHT durch eine Spiegelung, Inversion, Drehspiegelung oder Drehung ineinanderüberführt werden. Man nennt sie daher: Diastereotop

Oder anders: Der Austausch eines H-Atoms führt zu Diastereomeren.

DiastereomereHO

DbH

OH HO

HaD

OH

22

Prochirale FlächenO

R H

Nu-H

R H

R Nu

R H

Nu R+

Enantiomere

Ein trigonal planares Molekül hat zwei prochirale Flächen,wenn die Addition eines vierten Liganden ein chirales Molekül erzeugt.

Die beiden Flächen sind enantiotope Flächen.

O

R H

O

RH

NuNu

1

2 3

1

23

Gegen den Uhrzeigersinn= si Fläche (engl. si face)

Im Uhrzeigersinn= re Fläche (engl. re face)

23

Dynamische StereochemieMoleküle sind NICHT statisch. Sie unterliegen Rotationen und Streckungen. Eine Konformation beschreibt die exakte Anordnung der Atome im Raum.Verschiedene Konformationen können durch Drehungen um Einfachbindungen ineinander überführt werden. Unter Konformationsanalyse versteht man dieAbschätzung der relativen Energie-Werte verschiedener Konformationen einesMoleküls und deren Einfluss auf die chemischen Eigenschaften.

Konformationsanalyse von Ethan:Jede ekliptische-Anordnung (engl. eclipsed) zweier benachbarter H-Atome führt zu einem Anstieg der relativen Energie um 1 kcal/mol. Daher hat die ekliptische-Konformationeine um 3 kcal/mol höher Energie als die gestaffelte Konformation (engl. staggered).

H

H H

H

H

H

HH

H

H

H

H

Gestaffelte Konformation

Ekliptische Konformation

Erel = 0 (kcal/mol) Erel = 3 (kcal/mol)

24

Ethan Konformation

H

H H

H

H

H

HH

H

H

H

H

0°60°

gestaffelt: Erel = 0 (kcal/mol)

ekliptisch: Erel = 3 (kcal/mol)

Jede der drei ekliptischen H-H-Interaktionen trägt 1 kcal/mol zur Gesamtenergie bei.

3 kcal/mol

0° 60° 120° 180° 240°

25

Butan Konformationen

CH3

H H

CH3

H

H

HH

H3C

H

H

CH3CH3

H H

H

CH3

H

CH3

H H

H

H

H3C

HH

H3C

H

CH3

H

H3CH

H3C

H

H

H

180°

Me/Me anti(0)

120°

Me/H ekliptisch(+3,4), chiral, C2

Gauche(+0,9), chiral, C2

Me/H ekliptisch(+3,4), chiral, C2

Gauche(+0,9), chiral, C2

Me/Me ekliptisch(+6)

60°

0°

300°240°

Die beiden gauche- und Me/H-ekliptischen Konformationen sind Spiegelbilder voneinander.

26

Beiträge der sterischen Spannung

1RR2R1 R2 Beitrag zur EnergieH H 1,0 kcal/molCH3 H 1,4 kcal/molCH3 CH3 3,0 kcal/mol

CH3

CH3

H

H

CH3 H

CH3

H

CH3

CH3

+ 4 kcal/mol 0 kcal/mol

CH3

H

H

H

CH3 H

H

H

CH3

CH3

+ 0,7 kcal/mol 0 kcal/mol

Konformation in Lösung

Hoffmann, R. W.; Angew. Chem. 1992, 104, 1147-1157; Angew. Chem. Int. Ed.1992, 31, 1124-1134; Hoffmann, R. W.; Angew. Chem. 2000, 112, 2134-2150; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2054-2070.

27

Konformationsanalyse beim Cyclohexan

H

H

R

H

H

H

H

R

3

6 6

3

anti

äquatorial R

gaucheaxial R

H

R

H

R

R = äquatorial R = axial

1

234

5 61

23

4 56

Man schaut in Richtung der C1-C2-Bindung. Die gleiche Sichtweise ist ebenfalls in der Newman-Projektiondargestellt. Im äquatorialen Fall steht die R-Gruppe zubeiden Hälften des Ringes anti. Im axialen Fall kommt eszu zwei gauche-Interaktionen und damit zu einer Erhöhung der Energie um zweimal 0,9 kcal/mol.Daher ist die axiale Position gegenüber der äquatorialen Position destabilisiert. Für R = Me wären das 1,8 kcal/mol.

28

Die A-Werte für Cyclohexane

H

R

H

R∆G°

Der A-Wert = - ∆G°

Für den Fall, dass R vorzugsweise äquatorial liegt, ist A positiv und somit ∆G° negativ.Je größer der Rest ist, um so größer ist der A-Wert.

R A-Werte (kcal/mol)-CCH 0,45-CH3 1,7-CH2CH3 1,8-CH(CH3)2 2,2-Si(CH3)3 2,5-C6H5 2,8-C(CH3)3 4,8

29

Der Zusammenhang zwischen Energie und Selektivität

B oder CABetrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.

Thermodynamische Kontrolle:Selektivität = B/C = e (-∆∆G°/RT) R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)

T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25°C, 298 K)

Ein ∆∆G+ von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 10:1 für B/C.Ein ∆∆G+ von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 100:1 für B/C.

Kinetische Kontrolle:Selektivität = B/C = e (-∆∆G+/RT) R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)

T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25°C, 298 K)

Ein ∆∆G° von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 10:1 für B/C.Ein ∆∆G° von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 100:1 für B/C.

30

Thermodynamische oder kinetische Kontrolle 1) B und C sind Diastereomere

A

B

C

E

Reaktionskoordinate

∆G+B ∆G+

C

∆G+B - ∆G+

C = ∆∆G+

C wird schneller generiert.∆∆G+ bestimmt die kinetische Selektivität der Reaktion.

∆G°C - ∆G°B = ∆∆G°

∆∆G° bestimmt die thermodynamische Selektivität. Β ist dasthermodynamische Loch.

In diesem Beispiel ist C das kinetische Produkt und B das Produkt thermodynamischer Kontrolle.Beide Wege können für die stereoselektiveSynthese benutzt werden.

A

B C

E

Reaktionskoordinate

∆G+B ∆G+

C

∆G+B - ∆G+

C = ∆∆G+

C wird schneller generiert.∆∆G+ bestimmt die kinetische Selektivität der Reaktion.

2) B und C sind Enantiomere

Lediglich die kinetische Kontrollegibt Produktselektivität.

31

Thermodynamische Kontrolle oder kinetische Kontrolle


Die Produktverteilung wird von einem der folgenden zwei Faktoren beeinflusst: 1. Thermodynamische Kontrolle: Die Reaktionszusammensetzung und Produktverteilung wird durchdie relative Energie der Produkte bestimmt.Um eine Reaktion unter thermodynamischer Kontrolle durchzuführen, müssen entwedera) die Produkte B und C reversibel A wiederherstellen können, oder b) B und C müssen in einem direkten Gleichgewicht stehen, welches nicht notwendiger Weise über A gehen muss.

2. Kinetische Kontrolle: Die Reaktions- und Produktverteilung wird von der Geschwindigkeit bestimmt, mit der B und C gebildet werden. Das Produkt, welches schneller gebildet wird, entstehtim Überschuß.

Merke:1) Diastereomere haben unterschiedliche Bildungsenthalpien. Wenn B und C Diastereomere sind, dann kann sowohl die kinetische Kontrolle als auch die thermodynamische Kontrolle zu Stereoselektivitäten führen.2) Enantiomere haben identische Bildungsenthalpien: Wenn B und C Enantiomere sind, dann kann lediglich die kinetische Kontrolle zur stereoselektiven Bildung eines Enantiomeren führen.

32

Zusammenhang zwischen Temperatur und Selektivität

∆∆G° oder ∆∆G+ Temperatur Selektivität1,4 kcal/mol 25 °C 10:11,4 kcal/mol -25 °C 17:11,4 kcal/mol -78 °C 37:1

1,4 kcal/mol 25 °C 10:11,1 kcal/mol -25 °C 10:10,9 kcal/mol -78 °C 10:1

Eine Temperaturerniedrigung erhöht die Selektivität einer Reaktion.

33

Es gibt verschiedene Formen, eine Reaktion zu beschreiben


Wir nehmen an, dass B und C Diastereomere sind und in einem Verhältnis von 3: 1 für B:Centstehen.Die Selektivität kann dann wie folgt wiedergegeben werden.

a) Diastereomeren Verhältnis oder kurz er (engl. diastereomer ratio).Selektivität = B/C = 3:1 oder auch 75 : 25

b) Diastereoselektivität oder kurz ds (engl. diastereoselectivity)Hier würde man von 75% Diastereoselektivität sprechen.

c) % Diastereomerenüberschuss oder kurz %de (engl. diastereomeric excess)Hier wären es 50%de%de = %Hauptprodukt - %Unterschussisomer = 75% - 25% =50%

Für Enantiomere gelten die analogen Ausdrücke: Enantiomerenverhältnis, kurz er (engl.Enantiomeric ratio; Enantioselektivität, kurz es (engl. Enantioselectivity);Enantiomerenüberschuss oder %ee (engl. enantiomeric excess).

34

Stereochemische Kontrolle

1) Substrat-Kontrolle oder auch chirale Induktion: Die in einem Substrat vorhandenen chiralenZentren können zum selektiven Aufbau neuer chiraler Zentren genutzt werden.

Me B O

OMeMe

MeMe

OHC OTBS+ OTBSMe

OH

MeOTBS

Me

OH

Me+

61:39 Diastereoselektivität

Roush et al. „Acyclic Diastereoselective Synthesis Using Tartrate Ester Modified Crotylboronates.Double Asymmetric Reactions with a-Methyl Chiral Aldehydes and Synthesis of the C(19)-C(29) Segment of Rifamycin S,“ J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6348-6359.

2) Reagenz-Kontrolle: Hier wird eine chirale Hilfsgruppe eingeführt, und das so erzeugte chirale Enolatkann selektiv alkyliert werden.

PhN

OH

Me O

Me

PhN

OH

Me O

Me R1

PhNH

OH

Me O

Me R1HO+

Meyers et al. „Pseudoephedrine as a Practical Chiral Auxiliary for the Synthesis of HighlyEnantiomerically Enriched Carboxylic Acid, Alcohols, Aldehydes and Ketones.“ J. Am.. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511.

35

Enzymatische kinetische Racematspaltung

R1 R2

OHenantioselektive Veresterung

R1 R2

OH

R1 R2

OAc+

R1 R2

OAcenantioselektive Hydrolyse

R1 R2 Biokatalysator ee%a: Alkyl Me ANL, CRL, 70-95

MHL, PPLb: CH2CH=CMe2 Me PPL, PFL 90-100c: 4-MeC6H4 Me PFL, SAMII 100d: PhCH=CH Me Penicillin 85

acylase

Andere Substrate, die über eine enzymatische Racematspaltung erhalten werden können.

OCOR4R3

R2 R1 O OAcylOH

Ph

OH

O

O OH

Boland et al. Esterolytic and Lipolytic Enzymes in Organic Synthesis. Synthesis, 1991, 1049-1072

36

Kinetische Racematspaltung: Chemische Methoden

• Zwei Enantiomere, hier R+S genannt, werden mit einem chiralen Reagenz umgesetzt.

R + S

Chirales Reagenz R-D +(S-D)

S (+R)Trennung R-D

derivatisiertesProdukt

Sisolierte Ausgangsverbindung

+

Dabei werden die beiden Enantiomere mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten umgesetzt.

R R-D S S-DkR

Reagenz

kS

Reagenz

Das Verhältnis der beiden Geschwindigkeitskonstanten wird S genannt: S = kR/kS

ln[(1-C)(1-ee)]

ln[(1-C)(1-ee)]S =

C = Konversionee = Enantiomeren-Überschußdes reisolierten Eduktes

Verhältnis zwischen S und C (%) für eine kinetische Razemattrennung mit 99% ee.S C S C1.5 99.999 5.0 86.6 1.9 99.86 7.0 79.22.4 98.9 10.0 72.13.0 96.44.0 91.3

37

Kinetische Racematspaltung durch Sharpless Epoxidierung

OH OH

(R)

OH

O

OH

O

Ti(OiPr)4, L-(+)-DIPT

(CH3)3COOH, CH2Cl2, -20°C+

racemisch

+

erythro- threo-97:3

C = 0.55, S = 104, (R) wurde in > 96% ee isoliert. Die Epoxide wurden in einem 97:3 erythro/threo Verhältnis erhalten.

Die Sharpless Epoxidierung war eine der ersten generell einsetzbaren Reaktionen für die kinetische Racematspaltung. Die Reaktion kann unter katalytischen Bedingungen durchgeführt werden. Beste Ergebnisse ergeben Verbindungen mit großen Substituenten in der β-Position.

OHOH

TMS

S = 330 S = 700 S = 300

Sharpless et al. JACS 1981, 103, 6237-6240; JACS 1988, 110, 2978-2979

38

Kinetische Racematspaltung: Katalytische Acylierung„Chirales DMAP“

N

Me2N

RRR

R RFe Ph Me

OH

Ph t-Bu

OH

Me

OH

Ph

OHCl

Me

OH

Me

OH

nicht umgesetzter Alkohol

t-Amylalkohol1% Kat. 0°C

99% ee bei55 % Umsatz






Fu et al. JACS 1997, 119, 1492-1493;JOC 1998, 63, 2794-2795;Somfai et al. ACIEE 1998, 36, 2731-2733.

39

Kinetische Racematspaltung durch Epoxid-Öffnung

RO

+ H2O(S,S)-Kat

RO

+R

OHOH

NN

O O

HH

Co

OAc-

+

R Konz. Zeit (h) Epoxid DiolKat. (mol%) H2O ee (%), Ausbeute ee (%), Ausbeute

CH3 0.2 0.55 12 >98 44 98 50CH2Cl 0.3 0.55 8 98 44 86 38(CH2)3CH3 0.42 0.55 5 98 46 98 48(CH2)5CH3 0.42 0.55 6 99 45 97 47Ph 0.8 0.70 44 98 38 98 39CH=CH2 0.64 0.50 20 84 44 94 49CH=CH2 0.85 0.70 68 99 29 88 64

Jacobsen et al. Science 1997, 277, 936-938.

40

Kinetische Racematspaltung durch Epoxid-Öffnung

N N

O O

H H

CrN3

(R,R)

O

RTMSN3 N3

OTMS+

(0.5 eq.)

Kat.1.0-2.0%

R Ausbeute (%) ee (%)

CH3 98 97CH3(CH2)3 89 97Ph 94 93C6H11 84 97

Jacobsen et al. JACS 1996, 118, 7420.

41

Enzymatische Racematspaltung: Desymmetriesierung

Enzymatische Veresterungen können symmetrische, achirale Verbindungen in eine einzige Enantiomeren-reine Verbindung überführen. Dabei beträgt die theoretische Ausbeute der Desymmetriesierung 100%. Meso-Verbindungen erzeugen dabei Produkte mit mehreren chiralen Zentren.

AcO OHAcO OH

O OCO2H

CO2Me

MeO2C CO2H

HO MeNN

OBnBn

OHAcO

OCO2H

CO2Me

PLE or PPL90-95% ee

PFL (Hydrolyse)95% ee, 79%

(Hydrolyse)99% ee, 82%


PLE (Hydrolyse)92% ee, 76%


Johnson et al. Biotransformations in Synthesis of Enantiopure Bioactive Molecules,Acc. Chem. Res. 1998, 31, 333-341.

42

Enzymatische Racematspaltung mit vorgeschaltetemGleichgewicht

NH

NH

O

OH

HO

H2OH2O

NH

NH

O

OH

HO

NH2

NHCONH2

O

HHO

NH2

NH2

O

HHO

Bacillusbrevis

Agrobacteriumradiobacter

Die Kupplung einer Racematspaltung an eine Epimerisierung (Gleichgewicht) kannnahezu Enantiomeren-reine Verbindungen in Ausbeuten deutlich >>50% liefern.

43

Kinetische Racematspaltung: Parallele Kinetische Racematspaltung

N

NMe2

OMe

t-Bu

OOCl3C

OH

MgBr2

OHH

OH

O CCl3

O

Et3N, CH2Cl2+

58 %, 60% ee 42%, 91% ee

+

Einfache kinetische Racematspaltungen benötigen eine Selektivität (S) mit > 150 für hohe ee-Werte. Mit fortschreitender Reaktion nimmt die Konzentration des unreaktiveren Enantiomeren zu. Daher verändern sich die ee-Werte im Laufe der Reaktion. Eine ideale kinetische Racematspaltung erzeugt beide Produkte enantiomerenrein in einem 1:1-Verhältnis. Dieses kann annähernd durch ein vorgeschaltetes Gleichgewicht oder durch eine „parallele“ Kinetische Racematspaltung erreicht werden. In dem unten gezeigten Beispiel von Vedejs werden beide Enantiomere mit unterschiedlichen Reagenzien derivatisiert.

N

NMe2

OMe

t-Bu

OOCl3C

N

NMe2

OMe

t-Bu

ORO

OH

MgBr2

OH

OH

OR

O

OH

O CCl3

O

+

R = Fenchyl;

+

Et3N, CH2Cl2

46%, 88% ee

49%, 95% ee

Vedejs et al. JACS 1997, 119, 2584-2585.

44

Desymmetriesierung und Trennung

OAcAcO

meso

langsame Hydrolyse

schnelle Hydrolyse

PLE

pH 7 Puffer(Desymmetriesierung)

OHAcO

langsame Hydrolyse

+ OAcHO

schnelle Hydrolyse

OHHO

Eine zweite Hydrolyse des ersten kinetischen Alkohols führtzu einer Trennung der beiden mono-funktionalisierten Enantiomere.Der Enantiomerenüberschuss steigt mit fortschreitender Reaktion.

Sih et al. Bifunctional Chiral Synthons via Biochemical Methods, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3695; Deardorff et al. Enantioselective Hydrolysis of cis-3,5-Diacetoxycyclopentene ... Org. Synth. 1995, 73, 25-35.

45

OH

schnelllangsam

Ti(OiPr)4tBuOOH

(-)-DIPT

OH

OH

O

O

plus threo-Isomere

+

OH

O O

langsam

schnell

Desymmetriesierung und Racematspaltung: Chemische Methoden

top faces: enantiotopicbottom faces: enantiotopicleft faces: diastereotopicright faces: diastereotopic

Me(Ipc)2BHH2O2NaOH

MeOH

Schreiber et al. JACS 1987, 109, 1525.

46

Desymmetriesierung und Racematspaltung: Racematspaltungmultifunktioneller Substrate

O

O

O

O

OH

OH

OH

OH

O

O

OH

OH

OH

OH

O

O

OH

OH

OH

OH

AD-Mix-β

ca. 9:1 face selectivityfür jedes Olefin 81 18 1

Binomische Formel:(a + b)2 = a2 + 2ab + b2

2ab ist eine Meso-Verbindungund kann daher leicht abgetrennt werden. O

O

OH

OH

OH

OH

Nach Umkristallisation: >99% ee, 62% Ausbeute

Hoye et al. JACS 1996, 118, 1801-1802.

47

Epoxidierungen von Alkenen"O"

O

Nu HO

Nu

Epoxide(Oxirane)

- 1,2-funktionalisierte Verbindungen- vorhersagbare Stereochemie

ORCl

O

OO

H

OR

O

OR

O+

mCPBA trans cis

+

Epoxy-Alkohole durch diastereoselektive Induktion

R trans : cis CH3CO 4 : 1H 1 : 10

OH

OO

OH Ar

Wasserstoffbrückenbindungen zwischen der Persäure und dem Alkohol stabilisieren den Übergangszustand.

Henbest et al. J. Chem. Rev. 1957, 1958-1965; Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

48

Gelenkte Epoxidierungen

OH

PhHN NH

OPh

Me

PhHN NH

Me

OPh

O NHCH2Ph

O

OH

O

PhHN NH

OPh

O

Me

O NHCH2Ph

O

O

PhHN NH

Me

OPh

O

mCPBA cis:trans > 95:5

mCPBA cis:trans = 90:10

mCPBASelektivität = 50:50

mCPBASelektivität > 95:5

Aber!

Warum? Allylspannung!

Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

49

Gelenkte Epoxidierungen mit VO(acac)2

OH

OH

t-BuOOH

t-BuOOH

OH

O

OH

O

VO(acac)298:2 Diastereoselektivität

VO(acac)2

>99:1 Diastereoselektivität

VO(acac)2 katalysiert die Epoxidierung von Alkenen mit t-BuOOH.

Me

OH

Me

OH

Me

OH

t-BuOOH

t-BuOOH

t-BuOOH

Me

OH

O

Me

OH

O

Me

OH

OVO(acac)24:1 Diastereoselektivität

VO(acac)22.5:1 Diastereoselektivität

VO(acac)22.5:1 Diastereoselektivität

Acyclische Stereokontrolle ist sehr oft wenig selektiv

Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

50

Die Sharpless-Asymmetrische-Epoxidierung (SAE)(Reagenz-kontrollierte Epoxidierung)

R OH

CO2Et

CO2EtHO

HO

t-BuOOH, -20° C, 3A Molekularsieb

6% (+)-DET (für die Synthese des Enantiomers wird (-)-DET benutzt.

5% Ti(OiPr)4

R OHO

69-89% Ausbeute92->98% ee

Die SAE ist eine einfach durchzuführende und verlässliche Reaktion. Alle Reagenzien können käuflich erworben werden. Es ist wahrscheinlich die nützlichste Reagenz-kontrollierte enantioselektive Reaktion.Beispiele sind:

OHBnO

OPh OH

OMe OH

OOH

OBnO

OO

98% ee 98% ee 92% ee >95% ee

Wichtiges paper: Sharpless et al. JACS 1987, 109, 5765-5780.

51

Die Sharpless-Asymmetrische-Epoxidierung (SAE)(Reagenz-kontrollierte Epoxidierung)

CO2Et

CO2EtHO

HO

OH

RcisRtrans

Rgem

CO2Et

CO2EtHO

HO

Von der Rückseite

(+)-DET (natürlich)

Von der Vorderseite

(-)-DET (unnatürlich)

Vereinfachter Mechanismus der SAE

OTi

O

OO

EtO2C

EtO2C OR t-Bu

OH

OTi

O

OO

EtO2C

EtO2C OR t-Bu

OH

OHO O

TiO

OOR

EtO2C

EtO2C t-Bu

+

Corey et al. JOC 1990, 55, 1693-1694; Sharpless et al. JACS 1991, 113, 113-126; Sharpless et al. JACS 1991, 113, 106-113.

52

SAE-Beispiele für substituierte Alkohole

O

MeOH

O

OH

OBn

Me

OHO OH

O

Me MeH21C10

OHO

Me OHO

Me

OHO

Me

OHO

Me

BnOOH

O

2-substituierte Alkohole86->96% ee

92% ee>95% ee 92% ee

cis-3-substituierte Alkohole66-95% ee

91% ee 66% ee

trisubstituierte Allylalkohole86-98% ee

94% ee 95% ee 91% ee 90% ee

53

Kinetische Resolution durch die SAE

R

OH t-BuOOH (<1 eq.)

(+)-DET, Ti(Oi-Pr)4 R

OH

R

OH+

Oracemische Mischung

Wenn der Allylalkohol benötigt wird, lässt man die SEA zu 60% abreagieren.Es werden 0.6 eq. t-BuOOH eingesetzt oder bei 60% Umsatz abgebrochen.

Wird der Epoxyalkohol benötigt, wird nach 45% Umsatz abgebrochen.

Beispiele für eine Racematspaltung sind:

SnBu3

OH

BnOSiMe3

OH

Et

OHHO

>99% ee >99% ee 98% ee mit (-)DIPT80% ee

54

Enantioselektive Epoxidierung von Enonen

R1 R2

OEt2Zn Ph

MeOH

NM2

O2

R1 R2

O

O+

R1 R2 % (Ausbeute) % eePh Me 96 85Ph n-Pr 99 87Ph i-Pr 97 82Ph Ph 94 51t-Bu PhCH2CH2 99 90

R1 R2

O O OZn

R1 R2

OEt*RO

R1 R2

O

OEtOOZn-OR* + + R*OZnOEt

Vorgeschlagener Mechanismus

Enders et al. ACIEE 1996, 35, 1725-1728.

55

Enantioselektive Epoxidierung von unfunktionalisierten Alkenen

N N

OO

PhPh

t-But-Bu

MnCl

N N

OO

t-But-Bu

MnClt-Bu t-Bu

H H

cis Olefine geben die höchsten Enantioselektivitäten.

R1 R2

aq. NaOCl (Domestos)CH2Cl2 (oder Toluol, MTB-Ether)0.5-8 mol% Katalysator

R1 R2

O

Ph Me

O

O

O

O O

OO

84%, 92% ee 67%, 86% ee 87%, 98% ee 63%, 94% ee

Jacobsen et al. Org. Synth. 1997, 75, 1-11

56

Weitere Substrate für Jacobsen-Epoxidierung

1. StyrolPh

NOO

Me(NMO)

Ph

OmCPBA, CH2Cl24 mol% Katalysator

NMO unterdrückt die Hintergrundreaktion von mCPBA mit Styrol.Jacobsen et al. JACS 1994, 116, 9333-9334.

N N

OO

PhPh

t-But-Bu

MnCl(i-Pr)3SiO OSi(i-Pr)3

Katalysator =

2. Trans-AlkeneTrans-Alkene werden unter den Jacobsen-Bedingungen ohne Selektivität epoxidiert. Allerdings können cis-Alkene stereoselektiv epoxidiert werden, jedoch mit geringer Stereospezifität.

R2R1

N

N

OMe

OHPh

Cl-

R2R1

ONaOCl, PhCl4 mol% Katalysator20 mol% Additiv

Additiv =

N N

OO

t-But-Bu

MnCl(i-Pr)3SiO OSi(i-Pr)3

Katalysator = H H R1 R2 trans:cis %ee transPh Me 95:5 81t-Bu Et 69:31 84Ph Ph >96:4 90p-MeOC6H4 CO2i-Pr 89:11 86

57

Enantioselektive Epoxidierung nicht-funktionalisierter Alkene

PhPh

Me

PhMe

Ph Ph

69%, 93% ee 87%, 88% ee 91%, 95% ee 61%, 86% ee

Jacobsen et al. JOC 1994, 59, 4378-4380.

3. Trisubstituierte Alkene mit ungesättigten Substituenten.

4. Tetrasubstituierte Alkene mit ungesättigten Substituenten werden mit ee-WertenZwischen 35-97% ee epoxidiert. Jacobsen et al. THL 1995, 36, 5123-5126.

Mn

O

R R

H H

Mn

O

R R

H

H

Mn

O

H R

R

H

ORR

H H

ORH

R H

cis trans

Mechanismus der Jacobsen Epoxidierung.T. Linker, ACIEE 1997, 36.

58

Chirale Dioxirane für die enantioselektive Epoxidierung

Katalysator (20-30 mol%), Oxon, K2CO3, +Na2B4O7xH2O + EDTA

O

OOO

OO

aus Fructose

Katalysator

Alken Ausbeute (%) ee(%)75 97

93 92

70 90

70 91

66 94

90 24

81 28

PhPh

Wang et al. JACS 1997, 119, 11224-11235.

PhMe

Ph OH

BuBu

PhC10H21

Ph

Ph

Ph

Me

59

Epoxidierungen mit chiralen Dioxiranen

R +OOR

RR

O+

R

RO

Verwendung eines chiralen Ketons und eines Oxidationsmittels (Oxon).(Oxon = 2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4)

X

XKatalysator (10 mol%)Oxon, NaHCO3

X

X

O

O

OO

OO

OO

OO

Keton =

X %eeH 84Me 88Et 91i-Pr 91t-Bu 95

Yang et al. JACS 1996, 118, 11311-11312; JACS 1998, 120, 5943-5952; Furutani et al. JOC 2002, 67, 4599-4601.

60

Enantioselektive Dihydroxylierung von Alkenen mit OsO4 – die Liganden

OsO4

H2O OHHO

NRO

N

MeO

H

NOR

N

OMe

H

Pseudo-Enantiomere

R = H, DHQD (Dihydrochinidin)(engl. dihydroquinidine)

R = H, DHQ (Dihydrochinin)(engl. dihydroquinine)

O

N

N

HOMe

O

N

N

HMeO

NNO

N

N

HMeO

O

N

N

HOMe

N N

(DHQD)2PHAL

Dihydrochinidin-Phthalazin

(DHQ)2PHAL

Dihydrochinin-Phthalazin

Kolb et al. Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547; Bolm et al. ACIIE 1997, 36, 741-743.

61

Katalytische, enantioselektive Dihydroxylierung von Alkenen

OHHO+ OxidationsmittelK3Fe(CN)6

Ligand (1-2 mol%)K2OsO2(OH)4 (0.2 mol%)

H2O, t-BuOHK2CO3

Einfache Durchführung:1. Reaktion kann ohne die Verwendung von Schutzgas durchgeführt werden (an der Luft).2. Der Reagenzienmix kann als solcher käuflich erworben werden und besteht aus: K2OsO2(OH)4, K2CO3, K3Fe(CN)6 und einem Liganden. AD-mix-α beinhaltet den (DHQ)2-PAHL-Liganden ; AD-mix-β beinhaltet den (DHQD)2-PHAL Liganden.

HRM

RLRkl

Angriff von der Unterseite(AD-mix-α)

Angriff von der Oberseite(AD-mix-β)

Der kleinste Substituent an der Doppelbindung bestimmt die Lage in der „Tasche“ des Liganden.Die schwarzen Felder entsprechen dem Raumanspruch des Liganden.

62

Die AD in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der Doppelbindungen

1. Monosubstituierte Alkene = gewöhnlich hohe Selektivitäten

C8H17 Ph PhOO

O

Ph

84% ee 97% ee 88% ee 77% ee 72% ee

2. trans-disubstituierte Alkene = ausgezeichnete Selektivitäten

BuBu

BuCO2Et

PhMe

CO2Et

C13H27Ph

Ph

97% ee 99% ee 97% ee >99% ee 93% ee

Bu

Me

Ph

MeMe

C13H2778% ee 94% ee 79% ee

3. 1,1-Disubstituierte Alkene

63

Die AD in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der Doppelbindungen

4. Trisubstituierte Alkene: gewöhnlich gute Selektivitäten

BuMe

Me

Ph98% ee 99% ee

5. cis-substituierte Alkene: geringe Selektivitäten

Ph Me Ph CO2Et

72% ee 75% ee

6. Tetrasubstituierte Alkene: lediglich Silyl-Enolether haben eine praktische BedeutungR3SiO O

OH

MePh

PhTBSO

PhPh

MeTBSOOTBS OTBS

75% ee 53% ee 67% ee 85% ee

Morikawa et al. JACS 1993, 115, 8463-8464.

64

Was kann man mit den dihydroxylierten Produkten anfangen? Folgereaktionen

1. Konversion in Epoxide

ROH

OH (MeO)3CH

Me3SiCl ROAc

Cl K2CO3

RO

2. Konversion einer OH-Gruppe in eine Fluchtgruppe und anschließende SN-Reaktion

RCO2Me

OH

OH

O2N SO2Cl

RCO2Me

OH

ONs

NaN3

RCO2Me

OH

N3

3. Konversion beider OH-Gruppen in gute Fluchtgruppen

R1R2

OH

OH

SOCl2

R1R2

OSO

O RuCl3NaIO4

R1R2

OSO

OO

R1R2

OH

Nu

Nu

Wang et al. JOC 1994, 59, 5104-5105; JOC 1994, 59, 8302-8303.

65

Die asymmetrische Aminohydroxylierung von Alkenen- eine modifizierte AD-Vorschrift -

R1R2

"Stickstoff"Ligand (5 mol%), H2OK2OsO2(OH)4 (4 mol%)

R1R2

OH

"N"

Ligand = (DHQ)2-PHAL

Stickstoffquelle „N“Na+ CH3SO2N-Cl NHMsNa+ BnO2CN-Cl NHCbzCH3CONHBr/LiOH NHAc

OHMsHN

MeO2CCO2Me

NHMs

OHPh

PhNHCbz

OH PhOH

NHCbzAcHN

CO2Et

OHPh

CO2iPrNHAc

OH66% ee, 49% 95% ee, 76% 91% ee, 72% 93% ee, 60% 99% ee, 81% 89% ee, 46%

Rudolph et al., ACIEE 1996, 35, 2810-2813; Li et al., ACIEE 1996, 35, 2813-2817; Bruncko et al., ACIEE, 1997, 36, 1483-1486.

66

Aldol-Chemie: (E)-Borenolate geben anti-Aldol Produkte

OBuBn2

R1

R2 R1

OH

Bu

O

R2 R1

Bu

OH O1. R2CHO2. H2O

+

syn anti25:75

Der Zimmerman-Traxler Übergangszustand (Sessel-Anordnung) erklärt die anti-SelektivitätVon (E)-Enolaten.

H

Bu

R1

O

BBu2

O

R2

H

H

Bu

R1

O

BBu2

O

H

R2

anti-Aldol-Produkt syn-Aldol-Produkt

Bei Abweichungen von der idealen Sesselformkann ein nicht-planarer oder verdrehter Übergangs-zustand eingenommen werden (siehe unten). Dabeikommt der sterischen Abstoßung zwischen denResten Bu und R2 eine größere Bedeutung zu. DasSystem weicht aus, indem es einen syn-Aldol-ÜZeinnimmt. Das erklärt das syn/anti Verhältnis von lediglich 1:3. Bei kleinen Resten R1 und R2 erlangt der syn-ÜZ an Bedeutung.

OBO

HBu

H

R1

R2OB

O

HBu

H

R1

R2

OH

BuR1

OBBu2

R2

H

OBO

HBu

H

R1

R2

67

Aldol-Chemie: (Z)-Borenolate geben syn-Aldol Produkte

R1

OBBn2

R2 R1

OH

Bu

O

R2 R1

Bu

OH O1. R2CHO2. H2O

+

syn anti> 95:5

OBO

HH

Bu

R1

R2OB

O

HH

Bu

R1

R2

OBu

HR1

OBBu2

R2

H

OBO

HH

Bu

R1

R2

Der Zimmerman-Traxler Übergangszustand (Sessel-Anordnung) erklärt die syn-Selektivitätvon (Z)-Enolaten.

Merke:Z-Enolate sind selektiver als E-Enolate.

68

Evans´ syn-selektive Aldol-Reaktion mit Oxazolidinonen

N

O O

OBBu2RCHO N

O O

O

R

OHNaOMeMeOH MeO

O

R

OH

N

O O

OBBu2

PhRCHO N

O O

O

R

OH

Ph

NaOMeMeOH MeO

O

R

OH

R = i-Bu, n-Bu, Ph, syn:anti > 99:1; > 99% de; in den meisten Fällen ca. 99.6% de.

L2B O

O

RH

N

O

HO

Zimmerman-Traxler-Übergangszustand. Merke: Der Oxazolidinon-Carbonylsauerstoff ist nichtan das Boratom koordiniert. Es herrscht Dipol-Abstoßung zwischen dem Enolatsauerstoff und demOxazolidinonsauerstoff.

69

Anti-Evans Aldol-Reaktion mit zwei Äquivalenten TiCl4

R

OON

Bn

OO

R

OON

Bn

OO

ON

Bn

OO

R

OH

ON

Bn

OO

R

OH Ti

OO

N

O

Bn OCl

ClCl

ClR

O

TiON

O

BnO

Cl

ClCl

+TiCl4, Amin

+ 2eq. TiCl4, Amin

Evans syn

anti-Evans syn

- Cl+ Cl

"TiCl5- + TiCl3

+"

Durch das zweite Äquivalent TiCl4 wird im Übergangszustand eine weitere Valenz in der Lewis-Säure „frei“.Ein TiCl4 abstrahiert ein Chlorid aus dem komplexierenden TiCl4. Dadurch kann die Lewis-Säure den Enolat-O, den Aldehyd-Sauerstoff UND den Carbonylsauerstoff des Auxiliars komplexieren.

Crimmins et al. JACS 1997, 119, 7883-7884; JOC 2001, 66, 894-902.

70

Enantioselektive Aldol-Reaktion mit chiralen Borenolaten

OO OTBS

CHO CHO

BOTf

O OH(Ipc)2B

O OTBSOH

OH OTBSOH

1. (-)-(Ipc)2BOTfEt3N

90% ee (75%)95:5 syn/anti

(-)-(Ipc)2BOTfEt3N

2. TBSOtf1. Me4NBH(OAc)3

2. 9-BBN; H2O2, OH-

(-)-(Ipc)2BOTf (Z)-Enolat

Rifamycin-Synthese

HO OH

Paterson et al. THL 1989, 30, 1293-1296.

71

Enantioselektive Aldol-Reaktion mit Hilfe eines chiralenTitan-Katalysators

R H

O

OR

OSiMe3

R OR

OH O+

1. Kat. (2-5 mol%)Et2O, 4h

2. Bu4NF, THF

Aldehyd ee: R = Et ee: R = Me

92% 97%88% 95%93% 97%89% 94%

C6H11CHO 94% 95%PhCHO 93% 96%

CHO

CHO

PhCHO

PhCHO

NO

t-Bu

BrOTi

O

t-Bu

t-Bu

O

O

Kat =

Carreira et al. JACS 1994, 116, 8837-8838; JACS 1995, 117, 3649-3650.

72

Masamune´s chirale Borolane für Acetat und anti-Aldol-Reaktionen

SCEt3

O

SCEt3

O

BOTf

BOTf

(i-Pr)2NEt

(i-Pr)2NEt

SCEt3

O

R

OH

SCEt3

O

R

OH

1.

2. RCHO, -78°C

1.

2. RCHO, -78°C

Typisch: 30:1 anti:syn>97% ee (anti)80-95% Ausbeute

Typisch: 90% ee75-95% Ausbeute

Masamune et al. JACS 1986, 108, 8279-8281.

73

Enders´ SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode

NNH2

OMe

SAMP

NNH2

OMe

RAMP

NN

OMeO

1. LiN(i-Pr)22. n-PrI3. MeI, 3N HCl 60%, > 99% ee

Übersichtsartikel: Enders et al. Synthesis 1995, 1, 178-182.

Enders et al. ACIEE 1979, 18, 397-399.

NN

OMe

O

OSi(t-Bu)Me2

1. LiN(i-Pr)22. t-BuMe2SiO(CH2)3I3. O3

85%, > 95% ee Nicolaou et al. JACS 1981, 103, 6961.

NN

OMe

O O

O

O O

R2R1

1. t-BuLi2. R1-X3. t-BuLi

4. R2-X5. O329-78%

85%, > 95% ee Enders et al. Synthesis 1991, 1137-1141.

74

Acyclische Stereokontrolle: Das Felkin-Anh-Modell

RH

O

R > Me

si-Angriff

re-Angriff

NuR

Nu

OHR

Nu

OH+

?

syn-Produkt anti-Produkt

S

ML

O

HNu

109°

M

SL

O

H Nu

109°Der Felkin-Anh Übergangszustand:Der Angriff des Nukleophils erfolgt aus einem 109° Winkel(Dunitz-Bürgi-Einflugschneise). Der größte Rest orientiert sich Senkrecht zur C=O Doppelbindung. Dabei ergeben sich zwei mögliche Konformationen (F und AF). Die Konformation F wird bevorzugt, da sich hierbei nur eine geringe sterische Abstoßung zwischen demNucleophil und dem Rest S ergibt. Im Fall des Übergangszustandes AF würde einegrößere Abstoßung zwischen dem Nucleophil und dem Rest M zum Tragen kommen. Es entsteht das Felkin-Produkt(syn-Produkt).

F AF

75

Acyclische Stereokontrolle: Das Cram-Chelat-Modell

R1

O

OR2

MS

Nu

M

R2O

S

O

R1

M

Nu

R1

HO NuM

SOR2

Sind am benachbarten chiralen Zentrum Substituenten mit Heteroatomen vorhanden, so besteht die Möglichkeitzur Chelatbildung mit Metallionen des Nucleophils. Werden Lithium-Organische Verbindungen oder Grignard-Verbindungen eingesetzt, so wird das Metallion zwischen dem Heteroatom und dem Carbonylsauerstoffatomchelatisiert. Dies führt zu einer Fixierung der Konformation bei der nun wiederum der Angriff des Nucleophils von der am wenigsten gehinderten Seite erfolgt.

OR1

OR1 MeMgBr

MeMgBr

+ MAT

Me

Me

R1

Me

H

O

H

R2Al

H

Me

R1

O

H

H

Me

R1

O

H

AlR2

Me

OHR1

Me

OHR1

Me

sterisch ungünstigerÜbergangszustand

Bei Verwendung von einzähnigen, sterischanspruchsvollen Lewis-Säuren kann ein völlig verändertes Bild entstehen. Zur Vermeidung von sterischen Wechsel-wirkungen befindet sich der kleinste Substituent, hier einProton, in der Nähe der Lewis-Säure. Die Lewis-Säure liegtauf der von den übrigen Substituenten abgewandten Seite. Daher erfolgt der Angriff des Nucleophils nun von der entgegengesetzten Seite.

OAl

O

Me

MAT =

76

Acyclische Stereokontrolle: Felkin-Anh-Kontrolle und Zimmerman-Traxler-Übergangszustand

O

BO

Me

R L

L

Me

R1H

H

O

BO

Me

R L

L

Me

R1

H

H

gauche, gaucheWechselwirkungen geht noch für "flache" Reste

Phenyl oder Vinyl

O

BO

Me

R L

L

H

MeR1

H

O

BO

Me

H L

L

R

H

R1Me

Roush-Übergangszustandanti-Felkin

R

OBBu2

R

OBBu2

OR1

OR1

R1O OH

R1O OH

+

all-syn; Felkin-Produkt2,3-syn wg. Z-Enolat3,4-syn wg. Felkin-ÜZ

12

34

+

anti-Felkin-Produkt2,3-syn wg. Z-Enolat3,4-anti wg. anti-Felkin-ÜZ

12

34

R

R

Im Zimmerman-Traxler-Übergangszustand werden Enolund Aldehyd in einer Sesselkonformation angeordnet. BeiVerwendung des Felkin-Anh-Modells ergeben sich gauche,gauche Wechselwirkungen von ca. 5 kcal/mol. Zur Vermeidung dieser ungünstigen Wechselwirkungen „dreht“ sich der Rest des Aldehydes und der Rest R1 wird nun gegen das Aldehyd-H-Atom gedrückt. Diese geht nur mit relativ schmalen Substituenten.

Ist der Rest R1 recht groß (Verzweigung o.Ä.) dreht sich der Rest derart, dass das Proton in die axiale Position gerät und die Methylgruppe nach außen zeigt. Das ist ebenfalls sehr ungünstig und daher wechseln Aldehyd und Enolat ihrePositionen und können nun eine Position einnehmen, bei der dasH-Atom die axiale Position einnimmt und zusätzlich die relativkleine Methylgruppe zum Sessel zeigt.

77

Acyclische Stereokontrolle: Addition von Crotylmetall-Verbindungen an Aldehyde

Br Br

CrL5 CrL5

RCHO

R

OCrL4

H

R

oder

-L

CrCl2, RCHO

THF, -25° C

isomerisiertZ E

78

B O

O

B O

O

RCHO

RCHO

OBH

R

O

O

OBH

R

O

O

R

OH

R

OH

antiE

Z syn

Acyclische Stereokontrolle: Crotylborierungen

H

O HB

2Ipc-Isopinocamphenyl-

+

OH

96% ee

H

O HB

2

+

OH

90% ee

H

O HB

2

+

OH

96% ee

H.C. Brown, JOC 1991, 56, 401-404

OROMe2Si B

O

OCO2iPr

CO2iPr

OH

SiMe2OR

OH

OH

+

H2O2KF, KHCO3

88% Ausbeute> 95:5 anti:syn72% ee

Roush

THL 1990, 31, 7563-7566.

CHO

NB N

Ph

PhTolO2S

SO2Tol

OH

Toluol, -78° C

97% ee, >90% Ausbeute

CoreyJACS 1989, 111, 5495-5496

79

OOR

O

OR

LUMO Dienophil

HOMO Dien

endo-ÜZ exo-ÜZ

Diels-Alder-Reaktionen

Das endo-Produkt ist oft sterisch überfrachtet.Das exo-Produkt ist gegenüber dem endo-Produkt durch sekundäre Orbitalwechselwirkungen begünstigt.

Regiochemie:

EtO

NEt Et

CO2Et

CO2Et

N

CO2Et

EtEt

EtO

CO2Me

+

20°C

Einziges Produkt mit 94% Ausbeute

+

160°C

Einziges Produkt

Die Atome mit den größten Koeffizienten der Grenz-Orbitale beginnen den Prozess der Bindungsbildung.

EWG ERG

großer KoeffizientEWG = -C(O)R, -NO2, -CN

4 > 1ERG = -OR, -SR, -OSiR3

12

1

23

4

ERG

1

23

41 > 4

80

Diels-Alder-Reaktionen

Die s-syn-Konformation muss für die Diels-Alder-Reaktion eingenommen werden. Daher reagieren E,E-Olefineschneller als E,Z-Olefine. Z,Z-Olefine reagieren praktisch nicht. Ausnahmen sind cyclische Verbindungen wie etwa Cyclopentadien.

s-syn-Konformationvon E,E-Butadien

s-syn-Konformationvon Z,Z-Butadien.Schlecht in Diels-Alder-Reaktionenwegen der sterischen Abstoßung

gutes Dien, liegt als Diels-Alder-Dimer vor

2 x

27 mal schneller in Diels-Alder-Reaktinen als

Die s-anti-Konformation ist wegen dersterischen Abstoßung ungünstig.Dieses Butadien liegt daher in der s-syn-Konformation vor.

H

H

H

CO2Me CO2Me

CO2Me++

Unkatalysiert: 120°C, 6h 70% 30%AlCl3-katalysiert: 20°C, 3h, 95% 5%

81

Synthese der Cyclopentanoneinheit von Prostaglandinen durch Diels-Alder-Reaktionen (I. racemisch)

Cl

CN

HO

OMe

O

O

MeO

O

OMe Cu(BF4)

O

HO

(CH2)3CO2H

OH

MeO

CN

Cl

HO

CO2H

OMe

0°C

Keten-Äquivalent

+

Hydrolyse 1.mCPBA

2. Verseifung

Bildung diastereomererSalze dann Racemat-Trennung

82

Synthese der Cyclopentanoneinheit von Prostaglandinen durch Diels-Alder-Reaktionen (II. chirales Auxiliar)

OH

Ph

MeO

O

O

OAlCl3

HO

OBn

O

O

I

OBn

ROCHO

O

O

BnO

O O

Ph+

8-Phenylmentholals chirales Auxiliar

83

Synthese der Cyclopentanoneinheit von Prostaglandinen durch Diels-Alder-Reaktionen (III. enantioselektive Katalyse)

N

O

OO

OBn

F3CO2SNAl

NSO2CF3

Ph Ph

Me

N

N

O2S

Al CF3

SO2

CF3

O

N

O

O

BnO

BnO

O N O

O+

-78°C, 10h, 10 mol% Kat.

96% ee, 94% Ausbeute

Diazaaluminium-Katalysator

84

Katalysatoren für die enantioselektive Diels-Alder-Reaktion

Br CHO

BnO

Br CHO

Br CHO

Br

CHOBnO

Br

CHO(R)

CHO

Br

(R)

+5 mol% cat.

-78 °C, 1h95%, 99% ee96:4 endo:exo

+5 mol% cat.

-78 °C, 8h81%, 92% ee95:5 endo:exo

+5 mol% cat.

-40 °C, 48h76%, 92% ee

NH

NB

OBn

SO2

Katalysator

N BO

O

HN

H S OO n-Bu

HO

Br

Vorgeschlagener Übergangszustand

Corey et al. JACS 1991, 113, 8966-8967;THL 1997, 38, 37-40.

Wichtige paper: E. J. Corey; Angewandte Chemie 2002, 114, 1724-1741;K. C. Nicolaou et al. Angewandte Chemie 2002, 114, 1742-1773.

85

Stereoselective Diels-Alder-ReaktionEvans Oxazolidinone

N

O

O

O

Bn

N

O

O

O

Bn

N

O

O

O

Bn

N

O

O

O

Bn

+2 eq. Et2AlCl

- 100 °C

95:5 85%

+2 eq. Et2AlCl

- 100 °C

95:1:2:2 91%

N

O

O

Et2ClAl

O

BnEt2AlCl

N

O

O

Bn

OAl

Et Et

Et2AlCl2

endo : exo = 20:1endo1:endo2 = 4:1

endo : exo = 50:1endo1:endo2 = 20:1

ON

O

O

Al

H

Bn

Et

Et

Cα si-face

Cα re-face

Evans et al. JACS 1988, 110, 1238-1256

86


MeO2C N

O O

O

O

O

Ph

Me

OHOH

Ph Ph

Ph Ph

Me N

O O

O

O

O

Ph

Me

OH

OH

Ph Ph

Ph Ph

Me

O X

CO2Me

O

X

Me

O

X

+ 5 mol%

TiCl2(OiPr)24 A MS, 0 °CToluol, Petrolether

94% ee,94% Ausbeute

+ 10 mol%

TiCl2(OiPr)24 A MS, 25 °CToluol

91% ee,87% Ausbeute

+

endo exo92:8

Narasaka et al. JACS, 1989, 111, 5340-5345.

87

Kupfer-katalysierte Hetero-Diels-Alder-Reaktionen

OEt

O

O

OEt

OEt

O

O

O

O

CO2EtMe

OEt

O

CO2EtMe

O

+10 mo% Kat.

-78 °C, THF

99,7% ee (89%)

+10 mo% Kat.

-78 °C, THF99,5% ee (89%)

N N

O O

t-But-BuCu

X X

X = OTfThorhauge, Jorgensen et al. ACIEE 1998, 37, 2404-2406.

88


O N

O O NCu

N

OO

t-But-Bu

NCu

N

OO

t-But-Bu O O

NO

O

N O

O O

N O

O

COX

N O

O

O

H

+

2+

+ 2 SbF6-

10 mol%, CH2Cl2, -78 °C

9:1 endo:exo

99% ee

2+

+ 2 SbF6-

94% ee70% Ausbeute(endo:exo = 91:9)



Evans et al. ACIEE 1995, 34, 198-800; JACS 1993, 115,6460-6461.

89

8-Phenylmenthol als chirales Auxiliar

O

OPh

BnO

O

OPh

BnO

O

OPh

LiAlH4

HO

RO O

BnO

OH

BnO

+AlCl3, CH2Cl2

-55 °C, 1h, 89%

+Lewis-Säure

1,5 eq. SnCl4, 95%; 89% ee1,5 eq. TiCl4, 83%; 90% ee

+1. 1.5 eq. TiCl4

2. LiAlH4

Corey at al. JACS 1975, 97, 6908-6909.

90

Diastereoselektive Hydroborierungen: 1,3-Allylspannung

OBnO OBnO

OH

O

OH

OH

OBnO

OH

O

OH OH

OH

O

OH

OH

OH

B2H6, THF

NaOH, H2O2

+

8:185%

viaStill-Gennari

B2H6, THF

NaOH, H2O2

12:1, 80%

CH2OBn

Me

H

H

Me

O

Der kleinste Substituent, hier das Proton, liegt in der Ebene der Doppelbindung. Der Furanring schirmt die Oberseite stärker ab als die relativ kleine Methylgruppe.

Schmid, Kishi et al. JACS 1979, 101, 259; Houk et al. Tetrahedron 1984, 40, 2257.

91

Diastereoselektive Hydroborierungen: Allylalkohole

Bu

OH

9BBN

NaOH, H2O2

Bu

OH

OH 11:180%

Bu

OH

9BBN Bu

OH

Bu

NaOH, H2O2

8:172%

Bu

OH

Bu

OH

ThBH2 Bu

OH

Bu

NaOH, H2O2

15:192%

Bu OH

OHOTrTrO

ThBH2 dann BH3

NaOH, H2O2 OH OH OH

OTrTrO

90%

Fragment von Rifamicin

MeOH

Et(Bu)

HR

HBR

RInside Outside

Still et al. JACS 1983, 105, 2487-2489.

9-BBN = + BH3BH

HB

oder

92

Enantioselektive Hydroborierungen: Ipc2BH

BH3 + 2BH

2B

H2O2,NaOH

OH HO

87% ee

+Vorteile:1. Beide Enantiomere des Pinens sind preiswert und gut erhältlich.2. Die Enantioselektivität für cis-Alkene ist sehr hoch.3. Die Enantiomerenreinheit des käuflich erhältlichen Pinens kannleicht erhöht werden.

Nachteile:Geringe Selektivität mit 1,1-disubstituierten Olefinen.Trans- und tri-substituierte Olefine sind unreaktiv.

Zweifel et al. JACS 1961, 83, 486-487; JACS 1964, 86, 1076-1079.

93

Enantioselektive Hydroborierungen: Ipc2BH

BH3

HO

BH2

BH2

Et Et

HO

Et Et

Ph

HO

Ph

HB

HB

HO

+

Überschuss

+ (+),(+)-Ipc2BH

Kristallisiert aus einerTHF-Lösung aus

+ (+),(-)-Ipc2BH

Löslich in THF

98% ee 93% ee 63% ee 83% ee

Brown et al. Israel J. Chem 1976/1977, 15, 12-16; Eliel et al. Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons: New York, 1994, pp 386-387.

94

Hydroborierung und C-C-Verknüpfung

CH3CHO

BH2

Ph

B

Ph

EtO

HB

Ph

B

Ph

OHB

Ph

EtO

Cl OMeCl

B PhEtO

ClMeO

Cl

C3H7

B

Ph

EtO

ClOMeCl

B PhEtO

MeO

Cl

B

Ph

+

- Pinen

via

1. LiOCEt3Cl2CHOMe

2. H2O2, OH-

via

PhO

90% ee

Brown et al. JACS 1982, 104, 6844-6846

95

Stereochemie von Kohlenstoff-Lithium-Bindungen

C

ist isolobal mit

N

Zwei Strukturen sind isolobal, wenn ihre höchsten besetzten und tiefsten nicht–besetzten Molekül-Orbitaledie gleiche Symmetrie besitzen. Trisubstituierte Amine sind nicht konfigurationsstabil, da sie über sp2-Hybridisierung (Durchschwingen) invertieren.

R1

N

R3R1

R1

N

R3R1NR1

R2 R3

Inversion am Stickstoff

Dieses Durchschwingen findet nicht bei Phosphor statt! Für diese Beobachtung gab es 2001 den Nobel-Preis für Knowless.

R1

C

R3R1

R1

C

R3R1 R1 R2

Li

R1 R2

Li

Die Inversionsbarriere für Carbanionen beträgt ebenso wie bei Aminen 3 kcal/mol.

Allerdings erhöht sich die Inversionsbarriere für Alkyllithium-Verbindungen auf 15 kcal/mol.Alkyllithium-Verbindungen sind keine Carbanionen.

96

Enantioselektive Synthese mit chiralen Carbanionen

α-Alkoxy-Carbanionen sind stabil und können durch enantioselektive Deprotonierung hergestellt werden.

NO

OR

OH H

s-BuLi

N NN N

NO

OR

OLi HN

N

N

NH

H

NO

OR

OE H

NO

Cl

O

OHR

E H(-)-Spartein

E+ H3O+, OH-

E+ = MeI, R2CO, CO2, SiR3, D, etc.

= =

Käuflich erhältlich,allerdings nur das gezeigteEnantiomer.

Cby-Cl =

Hoppe et al. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1479-1486; Pure Appl. Chem. 1996, 68, 613-618.

97

Stereochemie der Kohlenstoff-Lithium -Bindung

LiLi

LiLiLiLi

α-Alkoxylithium-Verbindungen sind konfigurations-stabil und reagieren schneller als sie invertieren.

O

SnBu3

On-BuLi

SnBu3

O

O

n-BuLiLi

O

O

O

Li

O

E

O

O

O

E

O

- Bu4Sn

E+

- Bu4Sn

E+

Die obigen Experimente zeigen, dass Alkyllithium-Verbindungen ohne Racemisierung mit Elektrophilen reagieren.

JACS 1988,110, 842-853.

98

Diastereoselektive Reduktionen: Gelenkte Hydrierungen

CH2OH

Rh(PPh3)3Cl

CH2OH

H

> 98% cis, 68% AusbeuteKOtBu

H

ORh

PPh3PPh3HH

Ph3P Rh ClPPh3

PPh3PPh2

PPh2

Rh

BF4

(C6H11)3PIr

N

PF6

Häufig verwendete Katalysatoren

Thompson et al., JACS 1974, 96, 6232-6233; Brown, ACIEE 1987, 26, 190-203; Hoveyda, Evans, Fu, Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.

99

Diastereoselektive Reduktionen: Gelenkte Hydrierungen

OH OH74:1

OH OH>100:1

6:1OH OH

OH

O

OH

O96:4

OH OH100:1

OH OH

77:23

Stork, JACS 1983, 105, 1072-1073; Crabtree et al., JOC 1986, 51, 2655-2661; Brown, ACIEE 1987, 26, 190-203.

[Ir(cod)PCy3(py)]PF6CH2Cl2, 1ATM H2

100

Gelenkte Hydrierungen: Acyclische Alkohole

OH

HO OTBS

OBz

OBz

HO

OHCO2Me

OH

OBz

HO

OBz

HO OTBS

OHCO2Me

Ir-Katalysator: 74:1Rh-Katalysator: 290:1; Rh(DIPHOS-4)+X-

650 psi H2, CH2Cl2

95:5

97:3

94:6

Evans et al. JACS 1984, 106, 3866-3868; THL 1985, 26, 6005-6008; Brown ACIEE 1987, 26, 190-203.

O Rh

RH

R2

R3

Y

X

HH

L

L

101

Gelenkte Hydrierungen: Ester und Amide

CO2Me OHO N

O

N

O

N N

O

O N

H

N

O

41:1

100:1

ca. 1000:1

170:1

[Ir(cod)PCy3(py)]PF6CH2Cl2, 1 ATM H2

Schultz et al. JOC 1985, 50, 5905-5907; Brown ACIEE 1987, 26, 190-203.

102

Enantioselektive Hydrierungen: Allylalkohole

OH

OH

Ar2P

PAr2

RuO

O

OO

Ar2P

PAr2

RuO

O

OO

OH

OH

+ H2

+ H2

(S)-BINAP-Ru(II)

(R)-B

INAP-Ru(II)

(S)-BINAP-Ru(II)

Geraniol (R)-Citronellol

(S)-CitronellolNerol

ca. 100% Ausbeute96-99% ee

BINAP-Ru(II) =

Noyori et al. JACS 1987, 109, 1596-1597.

103

Enantioselektive Hydrierungen: Aminosäuren

O

O PPh2

PPh2

N

Ph2P

PPh2

CO2t-Bu

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2

P

P

Ph

Ph

PPh2

PPh2

PPh2PPh2

NPPh2

PPh2

R

P

P

R

R

R

R

C6H11 PPh2

PPh2

PPh2

PPh2

OCH3

H3CO

N(CH3)2

PPh2

PPh2

DIOP

BPPM

NORPHOS

SKEWPHOS (BDPP) DEGPHOS

BINAP

CHIRAPHOS

DIPAMP

BPPFA

PROPHOS

CYCPHOS

DuPHOS

Noyori et al. JACS 1987, 109, 1596-1597.

RCOOH

NHACR ∗

COOH

NHAC+ H2

Chirales Phosphin-Rh

Phosphin-Ligand ee% der ProdukteR= C6H5 R = H

(R,R)-DIPAMP 96 (S) 94 (S)(S,S)-CHIRAPHOS 99 (R) 91 (R)(S,S)-NORPHOS 95 (S) 90 (S)(R,R)-DIOP 85 (R) 73 (R)(S,S)-BPPM 91 (R) 98.5 (R)(S)-BINAP 100 (R) 98 (R)(S)-(R)-BPPFA 93 (S)(S,S)-SKEWPHOS 92 (R)(S,S)-CYCPHOS 88 (R)(S,S)-Et-Du-PHOS 99 (S) 99.4 (S)

104

Mechanismus der enantioselektiven Hydrierungen von Aminosäuren

P

P L

L(I)Rh

RCOOH

NHAC

P

P H

(III)Rh

H

O

HN COOH

Ph

P

P

(III)Rh

H

O

CH2

NHCOOH

Ph

P

P

(I)Rh

OHN COOH

Ph

H2

L

P

P

(I)Rh

L

L

O

CH2Ph

NHCOOH

H

105

Enantioselektive Hydrierungen ungesättigter Carbonsäuren

CO2H

MeO

Me Me

COOHH

Me Me

COOHH

Ph

COOH

Ph

COOH

Me

COOHPh

COOHMe

HO

CO2H

MeO

Me

COOHPh

O O

135 atm H2; MeOH0.5% Ru(OAc)2[(S)-BINAP]

97 % ee, 100% Ausbeute

(R)-

91% ee

(R)-

93 % ee

(R)-

93 % ee

(R)-

85 % ee

Ohta, Noyori et al., JOC 1987, 52, 3174-3176.

106

Enantioselektive Isomerisierungen von Allylaminen

R NEt2

R

NEt2R NEt2

R NEt2

(S)-BINAP-Rh*

(R)-B

INAP-Rh*

(S)-BINAP-Rh*

NEt2

NH

NEt2HO

NEt2

NEt2

NEt2

95 % ee

95 % ee

95 % ee

95 % ee

95 % ee

95 % ee

NEt2

CHOOH

ZnBr2H2O

NEt2

OH

Li, Et2NH (S)-BINAP-Rh*

H2, Ni-Kat.

Myrcen Diethylgeranylamin (R)-Citronellalamin

(R)-Citronellal96-99% ee

Isopulegol (-)-Menthol

Die jährliche Produktion von Menthol nach dem Takasago-Verfahren beträgt ca. 1500 Tonnen.

Otsuka et al. Synthesis 1991, 665-680.

107

Enantioselektive Reduktion von ungesättigten Carbonsäuren

CO2Et

CO2Et

NH

N

R R

CN

CO2Et

CO2Et

NaBH4 (2 eq.)1 mol% CoCl2EtOH/DMF, 23°C

R = CH2OSiMe2tBu

> 95 % Ausbeute

(R) 94 % ee

(S) 94 % ee

N N

H CO2Et

R1 R2

R

RN N

EtO2C H

R1 R2

R

R

Ph NMe

O

HPh N

MeO

H99 % ee

NMe

O

HN

MeO

H97 % ee

Pfaltz et al. ACIEE 1989, 28, 60-61;Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339-345;Helv. Chim. Acta 1996, 79, 961-972.

108

Enantioselektive Hydrierung von trisubstituierten Alkenen

MeO

MeO MeO

N

t-Bu

Ar2PIr

MeO

OAc

MeO

1 % Kat. 50 bar H2, CH2Cl2, 23°C

98% ee, 99% Ausbeute

42% ee, 97% Ausbeute 61% ee, 99% Ausbeute 91% ee, 99% Ausbeute

Vorlesung SS 2002 FU-Berlin Professor M....

Documents

Transcript of Vorlesung SS 2002 FU-Berlin Professor M....