1.  Diabetes, ein kardiovaskuläres Problem 2.  Definitionen - Insulinresistenz 3.  Warum welche OAD? 4.  Einige Besonderheiten

Chiemgauer Kardiologentage 20.9.2014

Was der Kardiologe über die orale Diabetestherapie wissen sollte

Prof. Dr. Erland Erdmann, FESC, FACC, FAHA University of Cologne/Germany, Heart Center

Erland.Erdmann@uni-koeln.de

Selvin et al., NEJM 2010;362:800-11

Prevalence of total confirmed diabetes and obesity.

National Health and Nutrition Examination Survey

Selvin et al., Ann Intern Med. 2014;160:517

Das kardiovaskuläre Risiko des Diabetikers

1.  Makrovaskuläres Risiko Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall,

PAVK, Tod

2. Mikrovaskuläres Risiko Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie

Der Typ 2 Diabetiker leidet an: (altersabhängig)

1.  Hypertonus (>40%) 2.  KHK (50 - 70%) 3.  Chron. Herzinsuffizienz (20%, 12%/Jahr) 4.  Vorhofflimmern 5.  Chron. Niereninsuffizienz (15-25%)

Typ 2 Diabetes ist eine kardiovaskuläre Krankheit !

1. Eine gute metabolische Einstellung vermindert mikro- (und makro-) vaskuläre Komplikationen

2. Die Prognose des Diabetikers hängt von seinem makrovaskulären Risiko ab

5. Die BZ- (HbA1c)-Senkung sollte Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall reduzieren

6. Hypoglykämien müssen vermieden werden

Glycaemic continuum and cardiovascular disease

DM Typ 2 - ein kardiovaskuläres Problem (= eine kardiovaskuläre Erkrankung)

Das metabolische Syndrom

= eine Summe von kardiovaskulären Risikofaktoren:

Adipositas Hypertonie pathologische Blutfette (Trigl. hoch, HDL niedrig) Hohe Glukose- bzw. HbA1c-Werte

Typ 2 DM ist nicht nur eine einfache Störung des Glukosemetabolismus

Es reicht nicht, den Blutzucker gut einzustellen

DM Typ 2 ist eine komplexe metabolische Krankheit – Insulinresistenz steht im Zentrum

Insulinresistenz

Insulin bindet an seinen Rezeptor und stimuliert die Produktion von Glucosetransportproteinen, dadurch kann Glucose in die Zelle gelangen

Der Rezeptor ist insensitiv, weniger Transportmoleküle werden gebildet und weniger Glukose gelangt in die Zelle. Glukose bleibt im Blut erhöht.

Normal Insulin resistant

Auswirkungen  der  Insulinresistenz  

Insulin Resistance

Low HDL

Hyper- insulinemia

Hyper- glycemia

Endothelial

dysfunction

Impaired fibrinoly

sis

Hyper- coagula-

bility

Atherosclerosis CVD Stroke

Renal failure

Chronic Inflamm

ation

Hypertri-

glycerid-

emia

Hyper- tension

Smalldense LDL

Because  insulin  resistance  plays  a  fundamental  role  in  the  pathogenesis  of  type  2  diabetes  and  especially  its  adverse  cardiovascular  outcomes,  interven>ons  should  ini>ally  be  aimed  towards  improvement  in  >ssue  insulin  sensi>vity.  

Michael Stumvoll, Lancet 2005; 365:1333

Options for Antidiabetic Treatment

Glucose dependent

GLP-1 Mimetics (Exenatide, Liraglutide)

α-Glucosidase Inhibitors

(Acarbose, Miglitol, Voglibose)

DPP-4 Inhibitors (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin)

Glucose independent

Exogenous Insulin

Glinides

Sulfonylurea

Metformin Pioglitazone

Inhibition of Glucose

Resorption

Insulin Resistance Insulin Secretion

SGLT2-Inhibitors (Dapagliflozin, Canagliflozin, Empagliflozin)

Pharmacological treatment options for T2DM

ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases 2013

UKPDS:  clinical  outcomes  for  meFormin  

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854–865

Newly diagnosed overweight patients

Proportion of patients with events

60

40

20

0 0 3 6 9 12 16

Years from randomisation

Clinical outcomes for METFORMIN Heart attacks CV death Total mortality

RR

↓39% ↓42% ↓36%

Any diabetes-related endpoint Lifestyle (n = 411) SU or insulin (n = 951)

MET (n = 342)

CV, cardiovascular; RR, risk reduction

(%)

„Addition of metformin to sulphonylurea therapy also increased the risk of death from any cause (60% increase, p=0.041). There were no significant differences between the groups for the other aggregate endpoints.“

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2

diabetes (UKPDS 34)

The Lancet 1998;352:854-65

The risk of heart failure in patients with type 2 diabetes treated with oral agent monotherapy

McAlister et al., European Journal of Heart Failure 10 (2008) 703

n = 5631, mean age 65.8 years

Sulfonylharnstoffe

stimulieren die Insulinfreisetzung aus den β-Zellen unabhängig von der Blutglucosekonzentration

UAW: Hypoglykämien, gastrointestinale Beschwerden, Anämien,

Glibenclamid (Euglucon®, Normoglucon®, Glucobene®) Glibornurid (Gluborid®, Glutril®) Gliclazid (Diamicron®) Glipizid (Glibenese, Minidiab®) Gliquidon (Glurenorm®) wird über die Leber abgebaut Glisoxepid (Pro-Diaban®) Glycodiazin (Redul®) Glimepirid (Amaryl®)

Glinide „Sulfonylharnstoff-Analoga“

führen zu einer verstärkten Insulinfreisetzung wie Sulfonylharnstoffe die Einnahme der Glinide sollte kurz vor den Hauptmahlzeiten erfolgen

UAW: gastrointestinale Störungen, Hypoglykämien

Nateglinid Starlix®

Repaglinid NovoNorm®

Der Gemeinsame Bundesausschuss (B-BA) hat im Januar 2014 beschlossen, ergänzende versorgungsrelevante Studien zur Bewertung der Zweckmäßigkeit der Glinide zu fordern

Pharmacological treatment options for T2DM

ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases 2013

Glitazone einziger zugelassener Wirkstoff: Pioglitazon steigert die Empfindlichkeit des Gewebes auf Insulin maximale Wirkung erst nach etwa 4 Wochen

Metformin + Pioglitazon Metformin + Pioglitazon + Sulfonyllharnstoffe

Pioglitazon (Actos®) Pioglitazon + Metformin (Competact®)

Keine Hypoglykämien UAW: Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme, Frakturen, (Blasen-Ca)

Pioglitazon kann nach einem Beschluss des G-BA seit 2011 nur noch in begründeten Ausnahmefällen zu Lasten der GKV verordnet werden

Effects of Oral Antidiabetic Drugs on HbA1c, Hypoglycemic Events & Weight Gain in 4 randomisied double

blind large Studies (Quartet) Hypo-glycemia

(%)

Weight Difference

(kg)

No. of Patients

SU = Sulfonylureas

HbA1c (%)

Weight Change

(kg)

4 Hanefeld et al; Diab.Care 2004;27:141

4 SU + Metformin

4 SU + Pioglitazone -1.36 -1.20

14.1 10.7

320 319

-1.0 +2.8

3.8

1 Schernthaner et al; JCEM 2004; 89:6068

1 Pioglitazone 1 Metformin

-1.4 -1.5

1.5 1.3

597 597

+1.9 -2.5 4.4

2 Pioglitazone

2 Charbonell et al; Diabet Med. 2005; 22:399

2 SU -1.4 -1.4

+2.8 +1.9

624 626

3.5 10.1 0.9

3 Metformin + SU 3 Metformin + Pioglitazone

-1.0

3 Matthews et al; Diab.Metab Res.Rev.2005; 21:167

-1.0 11.2 1.3

317 317

+1.4 +1.5

0.1

Time from Randomisation (months)

N at Risk:

HR 95% CI p value pioglitazone vs placebo 0.841 0.722, 0.981 0.0273 *

N events: 3-year estimate:

placebo 358 / 2633 14.4%

pioglitazone 301 / 2605 12.3%

Time to Main Secondary Endpoint (death, MI, stroke)

Kaplan-Meier event rate

0 6 12 18 24 30 36 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256)

0.0

0.05

0.10

0.15

Dormandy , Charbonnel, Eckland, Erdmann et al., Lancet 2005;366:1279–1289

The Proactive Study

16%

proactive-results.com

Erdmann et al., JACC 2007;49:1772–1780.

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

HR 95% CI p value

Pioglitazone vs placebo 0.72 0.52, 0.99 0.045

Pioglitazone

Placebo N events:

65/1230

88/1215

0.0

Pioglitazone’s effect on recurrent MI in patients with previous MI

Kap

lan-

Mei

er e

vent

rate

Time from randomisation (months) 0 6 12 18 24 30 36

The Proactive Study

28%

proactive-results.com

Wilcox R et al. Stroke 2007;38:865–873.

Pioglitazone’s effect on recurrent stroke in patients with previous stroke

0.12

0.04

0.06

0.08

0.10

0.02

Pioglitazone

Placebo N events:

27/486

51/498

HR 95% CI p value

Pioglitazone vs placebo 0.53 0.34, 0.85 0.009

0.0

Kap

lan-

Mei

er e

vent

rate

Time from randomisation (months) 0 6 12 18 24 30 36

The Proactive Study

47%

proactive-results.com

       Effect  of  Pioglitazone  Treatment  on  the  Combined  Endpoint  of  all-­‐cause  Mortality,  Myocardial  Infarc>on  and  

Stroke  in  Pa>ents  with  and  without  CKD  (PROac>ve)  

Kaplan-­‐Meier  es-mate  of  3-­‐year  event  rate  Event  Rate  

0

5

10

15

20

25

%

107/961

30

Placebo: GFR <60 ml/mIn, 18.3% vs. 11.5%; HR=1.65 (P <0.0001)

Pioglitazone : Reduction of combined Endpoint from 21.4% vs. 14.6% HR=0.66 (p<0.0001)

GFR <45 GFR 45-<60 GFR 60-<75 GFR 75-<90 GFR ≥90 98/1005 19/73 12/61 50/250 28/213 79/541 70/578 90/763 82/709

Schneider CA, Ferrannini E, DeFronzo R, Schernthaner G, Yates J, Erdmann E. JASN 2008; 19:182-187

Wirkung von GLP-1 Agonisten und DPP-4 Hemmern

GLP-1 Rezeptor Agonisten Inkretinmimetika

wirken wie die körpereigenen Hormone Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP) und Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)

Peptide, fördern die Insulinsynthese und –freisetzung, verzögern die Magenentleerung und reduzieren HbA1c um ~0,6 und KG um ~3Kg, selten Hypoglykämie

UAW: Übelkeit, Durchfall und Erbrechen, (Pankreatitis)

Liraglutid (Victoza®) sc. Exenatid (Byetta®) sc. (Bydureon®)

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4-Inhibitoren, Gliptine oder als Inkretinverstärker)

hemmen den Abbau des Hormons Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1), steigern die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme,

Keine Hypoglykämien

UAW: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen und eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionskrankheiten

Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®, Janumet®) Vildagliptin (Galvus®, Jalra®, Eucreas®) Linagliptin (Trajenta®) Saxagliptin (Onglyza®)

SGLT2-Hemmer Hemmung des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2)

die Wirkung ist Insulin-unabhängig, führen zu einer verstärkten Ausscheidung der Glucose über den Harn

UAW: Harnwegsinfektionen, häufiges Wasserlassen und eine vermehrte Urinausscheidung

Canagliflozin (Invokana®) Dapagliflozin (Forxiga®) Empagliflozin (Jardiance®)

1.  Das Problem der Herzinsuffizienz

2.  Der optimale HbA1c- Wert

3.  Kontrastmittel

Heart Failure and Mortality in the Elderly with Diabetes

0.00

0.50

0.75

Proportion Surviving

0 1 2 3 4 5

Diabetes without Heart Failure (n=69.083)

Diabetes with Incident Heart Failure (n=46.720) 0,25 0.20

(Bertoni et al., Diabetes Care 2004; 27:699)

1.00

Mortality was 80% after 3 years

years

Survival of Patients with Type 2 Diabetes in Cologne

P<0.001

Pfister, R., Thekanal, J., Hellmich, M., Erdmann, E., Schneider, C.: Acta Diabetologia 2007; 44: 91-97

Days after discharge 0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 Su

rviv

al (%

) NT-pro-BNP

Inframedian Supramedian

Survival

n = 128, average age = 68 years

median NT-proBNP: 474 ng/l hazard ratio 3,3

Lincoff et al., JAMA 2007;298:1180–1188.

Risk  of  serious  HF  with  pioglitazone:    data  from  the  Lincoff  meta-­‐analysis  

Weeks 0 20 40 60 80 100 120

0

4

8

10

Est

imat

ed e

vent

rate

(%)

140

2

6

HR 95% CI p value pioglitazone vs control 1.41 1.14, 1.76 0.002

0

4

8

10

2

6

Pioglitazone

Control

(n = 16.390)

Lincoff et al., JAMA 2007;298:1180–1188. Weeks

0 20 40 60 80 100 120 0

4

8

10

Est

imat

ed e

vent

rate

(%)

140

2

6

0

4

8

10

2

6

Pioglitazone

Control

(n = 16.390)

Risk  of  death,  MI  or  stroke  with  pioglitazone:  data  from  the  Lincoff  meta-­‐analysis  

HR 95% CI p value pioglitazone vs control 0.82 0.72, 0.94 0.005

1.  Das Problem der Herzinsuffizienz

2.  Der optimale HbA1c- Wert

3.  Kontrastmittel

Rela>onship  of  Hemoglobin  A1C  and  Mortality  in  Heart  Failure  Pa>ents  With  Diabetes  

Aguilar D et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:422–8

n = 5.815 FU 2 Jahre

OAD insulin

Es gibt keinen Beweis für den Nutzen einer HbA1c-Einstellung <7% beim Typ 2 Diabetes hinsichtlich makrovaskulärer Risiken

Hypoglykämien müssen vermieden werden

1.  Das Problem der Herzinsuffizienz

2.  Der optimale HbA1c- Wert

3.  Kontrastmittel

Known diabetes 29.4 % 65.4 Newly diagnosed DM 15.9 % 72.6 IGT or IFG 20.0 % 69.6 No diabetes 34.7 % 58.3

(22 German Cardiac Centers, 750 consecutive patients)

significant CAD (%)

Schöndorf, Lübben, Karagiannis, Erdmann, Forst, Pfützner Diabetes & Vascular Disease Research 7 (2010) 145–150

ACS Patients Undergoing Cardiac Catherization – Relation to Diabetes The DIASPORA study

Circulation 2012;126:296

Crea 25% or 0.5 mg/dL above baseline at 48 hours

MeFormin  und  KontrastmiVel  beim  Diabe>ker  

Einige Zahlen: Metformin wird unverändert renal ausgeschieden Bioverfügbarkeit 50 – 60% Maximale Konzentration im Blut nach 2 – 4 Std. Plasmahalbwertzeit ~3 Std. Maximale Wirkdauer 5 – 6 Std. Wenn Metformin nicht mehr zugeführt wird, ist eine Kumulation unmöglich, damit keine Laktazidose durch toxische Spiegel FDA-approved package insert: ACR Bulletin 1998; 54(3): 15 “Metformin should be stopped at or before the administration of intravascular contrast. It is not necessary to stop metformin 48 hours before the exam.”

Kontrastmittelinduzierte Nephropathie (=Krea >0,5 mg/dl oder >25%) in ~50%

ESC Guidelines 2014: „administration of metformin should be suspended before angiography or PCI, and resumed 48 hours later“

Anfängliche Medikamenten- Monotherapie

Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, körperliche Aktivität

Metformin hoch niedriges Risiko neutral/Abnahme GI/Laktatazidose niedrig

Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines 2. Medikaments

hoch moderates Risiko Zunahme Hypoglykämie niedrig

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Wirksamkeit(↓ HbA1c) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten

Sulfonylharnst.

hoch niedriges Risiko Zunahme Ödem, anderea

hoch

Thiazolidin- dion

mittel niedriges Risiko neutral selten

hoch

DPP-4- Hemmer

hoch niedriges Risiko Abnahme GI, andereb

hoch

GLP-1 Rezeptor- Agonist

am höchsten hohes Risiko Zunahme Hypoglykämie

variabel

Insulin (meist „Basal“)

Zwei-Medikamenten-Kombination

Sulfonylharnst. +

Thiazolidin-dion +

DPP-4 Hemmer +

GLP-1 Rezeptor-Agonist +

Insulin (meist „Basal“) +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

TZD

DPP-4-I

GLP-1-RA

Insulin

SU

DPP-4-I

GLP-1-RA

Insulin

SU SU SU

TZD TZD TZD

DPP-4-I Insulin Insulin

Insulin (mehrfach tägliche Injektionen)

Drei-Medikamenten-Kombination

Komplexere Insulin-Regime

or

or

or

or

or

or

or

or

or

or

or

or

Wirksamkeit(↓ HbA1c) Hypoglykämie Körpergewicht Sicherheit/Vertäglichkeit Kosten

Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines 3. Medikaments

Wenn notwendig, um individuell vereinbarten HbA1c Zielbereich zu erreichen, Einführung eines komplexeren Insulin-Regimnes

Competitive Landscape 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4

Aleglitazar

CV agents

Glucose lowering agents

AleCardio

Roche High likelihood to show CV benefit Low likelihood to show CV benefit

Medium likelihood to show CV benefit

AleGlucose

- PLA2i - CETPi

- SGLT2i - CAI

Saxagliptin (SAVOR)

Lixisenatide (ELIXA)

Liraglutide (LEADER)

Canagliflozin (CANVAS)

Sitagliptin (TECOS)

Alogliptin (EXAMINE)

Semaglutide (SUSTAIN-6)

MK-3102 QW DPP-IV

Exenatide QW (EXSCEL)

Linagliptin (CAROLINA)

Empagliflozin (C-SCADE8)

Dulaglutide (REWIND)

Darapladib (STABILITY)

Darapladib (SOLID)

Evacetrapib (ACCELERATE)

Anacetrapib (REVEAL)

Alirocumab (ODYSSEY)

Ezetimibe (IMPROVE-IT)

- DPP-4i - GLP-1

- Niacin - PCSK9i

Dapagliflozin (DECLARE)

Canakinumab (CANTOS)

Stopped July 2013

Was der Kardiologe über die orale Diabetestherapie wissen sollte

Erland.Erdmann@uni-koeln.de

1.  Gesunde Ernährung, körperlichen Aktivität & Schulung: =Basis jeglicher Therapie des T2DM

2.  Wenn nicht kontraindiziert, Metformin = optimales Erstlinien-Medikament

3.  Nach Metformin sind die Daten begrenzt. 4.  Kombinations-Therapie mit 1-2 anderen oralen/injizierbaren

Substanzen ist vernünftig; 5.  Nebenwirkungen minimieren, Hypoglykämien vermeiden 6.  Umfassende Reduktion des Risikos für kardio-vaskuläre

Erkrankungen – ein wesentlicher Fokus der Behandlung 7.  HbA1c im Bereich 7 – 8% ist für kardiovaskuläre Patienten

optimal

Danke für Ihre Aufmerksamkeit