Welche Medikamente wann bei Patienten mit ACS?

Notfalltag 30.08.2008

UNIVERSITÄT LEIPZIGHERZZENTRUM

Dr. Sven Möbius- Winkler

Herzinfarktmortalität 1999-2006

Standard Medikation im ACS

Schmerzbeginn

Aspirin 23%

Mortalitätsreduktion

Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60

Betablocker -25% MIAMI-TRIAL, Göteborg-Metoprolol Trial

ISIS II-Trial

Eur Heart J. 1985 Mar;6(3):199-226Circulation. 1983 Jun;67(6 Pt 2):I26-32

Heparin 5%

Nitro 5%

Sauerstoff ?

Morphin ?

PTCA/Stent 25%

Prehosp.Lyse ? ?Prähospital

In-hospital

GP2b/3a -50%

ACEI/ATI I 25%Clopidogrel 25%

Lipidsenker 19%

Sekundärprevention

Nur kleine Studien Circulation 1983; 67: 276-282

Chest 2004; 126; 513S-548S

Lancet 2003; 361: 13-20

ADMIRAL, PRISM Plus, Gusto IV, Strategy

FRISC II, TIMI 18, RITA III

CURE, ISAR- React 2

HOPE, AIRE,OPTIMAAL, VALIANT, SAFE

Metaanalyse Arch. Intern Med. 2006, 166; 1814-1821

Zeit = Muskel = Lebenszeit

Der Zeitfaktor

Boersma E, Lancet 1996 Braunwald, E; Texbook of..

0

20

40

60

80

100

Streptokinase tPA PTCA

< 2 h

2-4 h

4-6 h

> 6 h

TIMI 1 GUSTO-1 PAMI-Stent

TIMI Fluss 3 [%]

Zeitverzögerung und Offenheit IRA

rPABode C

Circulation 1996

Antiplättchen-Therapie

KollagenThrombin

TXA2

ADP-Rezeptor (P 2Y12)

Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP

GP-IIb/IIIaAktivierung

COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin

ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.

Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209

CV Tod, Reinfarkt, dringende Revaskularisation

Tage

Ant

eil

Ant

eil

Pat

ient

enP

atie

nten

mit

mit

End

punk

tE

ndpu

nkt

(%)

(%)

05

1015

0 5 10 15 20 25 30

Placebo

ClopidogrelClopidogrel

Odds Ratio 0.80Odds Ratio 0.80(95% CI 0.65(95% CI 0.65--0.97)0.97)

P=0.026P=0.026

20%20%

CLARITY TIMI 28

Sabatine NEJM 2005;352:1179-1189

COMMIT

Tod(%)

Tage nach Randomisation (bis 28 Tage)

Placebo + ASS: 1,846 Tode (8.1%)

Clopidogrel +ASS:1,728 Tode (7.4%)

7% Relative Risikoreduktion (P=0.03)

7

6

5

4

3

2

1

00 7 14 21 28

The COMMIT Investigators, Lancet 2006

Clopidogrel Clopidogrel + ASS+ ASS

33 66 99

Placebo Placebo + ASS+ ASS

MonateMonate FollowFollow --UpUp

11.4%11.4%

9.3%9.3%

20% RRR20% RRRPP < 0,001< 0,001

N = 12,562N = 12,562

00 1212

The CURE Trial InvestigatorsThe CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502

CURE-Studie Primärer Endpunkt - MI/Apoplex/CV Tod

NSTEACS: Clopidogrel (300/75) vs Placebo

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14K

umul

ativ

e H

azar

dR

ate

0.0

0.05

0.10

0.15

0 40 100 200 300 40010 100 200 300 400

A BTage nach PCI

Kum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

e

RR 0,6995% CI 0,54-0,87P=0,002

Clopidogrel

Placebo

A=mediane Zeit bis PCIB=30 Tage nach PCI

PCI-CURE CV Tod oder MI

Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33

NSTEACS: Clopidogrel (300/75) vs Placebo

ALBION-StudieOptimale Clopidogrel Loading Dosierungen

���� p< 0,05 vs. 300 mg LD

Verkürzte Zeit bis zur höchstenInhibition

Maximale Inhibition der Plättchen-Aggregation (5 µM/L ADP)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 24

Zeit (h)

(%)

In

hib

itio

n

300 mg LD600 mg LD900 mg LD

Montalescot et al. JACC 2006;48:931-938

Frühe Clopidogrel-Gabe –Inhospitale Mortalität bei STEMI

12,4

15,6

9,7 9,4

5,1

9,3

5,64,2

02468

1012141618

Total Keine Reperfusion Lyse Primäre PCI

Aspirin Aspirin + Clopidogrel

Zeymer et al. Eur Heart J 2006; 27:2661-2667

ACOS-Register

Antiplättchen-Therapie

KollagenThrombin

TXA2

ADP Rezeptor (P 2Y12)

Rezeptor

TXATXA22

ADP

ADPADP

GP-IIb/IIIaAktivierung

COX

Clopidogrel

Tiklopidin

Aspirin

ADP = Adenosindiphosphat, TXA2 = Thromboxan A2, COX = Cyclooxygenase.

Adaptiert nach Schäfer et al. Am J Med 1996;101:199-209

Prasugrel

Prasugrel vs. Hoch-Dosis Clopidogrel - geplante PCI

Wiviott et al. Circulation 2008

P<0,0001 for each

IPA (%; 20 µµµµM ADP)

Stunden 14 Tage

IPA (%; 20 µµµµM ADP)

P<0,0001

Prasugrel10 mg

Clopidogrel 150 mg

N=201

Prasugrel 60 mg

Clopidogrel 600 mg

30,8

64,5

74,8

69,3

4,920,3

31,8

32,6

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28

45,4

61,9

0

20

40

60

80

100

Studien-Design TRITON-TIMI 38

Doppelblind

ACS (STEMI oder IA/NSTEMI ) & geplante PCIASS

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

1o Endpunkt: CV Tod, MI, Apoplex2o Endpunkte: CV Tod, MI, Apoplex, erneute Ischämie

CV Tod, MI, dringende TVRStentthrombose (ARC definitiv/wahrscheinlich)

Sicherheit: TIMI Major + Lebensbedrohliche Blutung, Substudien: Pharmakokinetik

Median Therapiedauer – 12 Monate

N= 13,600

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0,81(0.73-0.90)P=0,0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80P=0,0003

HR 0.77P=0,0001

Tage

Prim

ärer

End

punk

t(%

)

12,1(781)

9,9 (643)

PrimPrim äärerrer EndpunktEndpunkt -- CV CV TodTod , MI, Apoplex, MI, Apoplex

NNT= 46

N= 13,608N= 13,608 LTFU = 14 (0,1%)LTFU = 14 (0,1%)

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015

StentthrombosenStentthrombosen

0

1

2

3

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48P <0,0001

Prasugrel

Clopidogrel2.4

(142)

NNT= 77

1.1 (68)

Tage

End

punk

tSte

ntth

rom

bose

(%

)Stent Stent zurzur IndexIndex --PCIPCI

N= 12,844N= 12,844

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0,0004

Prasugrel

Clopidogrel

Tage

End

punk

te(%

)

12.1

9.9

HR 1.32(1.03-1.68)

P=0,03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

138Ereignisse

35Ereignisse

Effektivität und Sicherheit

CV Tod / MI / Apoplex

TIMI Major Non-CABG Blutungen

NNT = 46

NNH = 167

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015

Netto klinischer BenefitTod, MI, Apoplex, Major Blutung

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450Tage

End

punk

t(%

)

HR 0.87P=0.004

13.9

12.2

Prasugrel

ClopidogrelN= 13,608N= 13,608

-23

6

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

EreignisseEreignisse pro 1000 pro 1000 PatientenPatienten

MIMI Major Major BlutungenBlutungen(non(non --CABG)CABG)

++GesamtGesamt

MortalitMortalit äättClopidogrel 3.2%Clopidogrel 3.2%PrasugrelPrasugrel 3.0 %3.0 %

P=0,64P=0,64

Wiviott et al. NEJM 2007;357:2001-2015

AntiplAntipläättchenttchen--TherapieTherapiebeibei ACSACS

0

1 08

Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38Single

Antiplättchen-TherapieDuale

Antiplättchen-TherapieHöhere

IPA

ASS ASS + ClopidogrelASS +

Prasugrel- 22%

- 20%

- 19%

+ 60% + 38% + 32%

ReduktionIschä mischer

Ereignisse

AnstiegMajor

Blutungen

Standard Medikation im ACS

Schmerzbeginn

Aspirin 23%

Mortalitätsreduktion

Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60

Betablocker 15% MIAMI-TRIAL, Göteborg-Metoprolol Trial

ISIS II-Trial

Eur Heart J. 1985 Mar;6(3):199-226Circulation. 1983 Jun;67(6 Pt 2):I26-32

Heparin 5%

Nitro 5%

Sauerstoff ?

Morphin ?

PTCA/Stent 25%

Prehosp.Lyse ? ?Prähospital

In-hospital

GP2b/3a -50%

ACEI/ATI I 25%Clopidogrel 25%

Lipidsenker 19%

Nur kleine Studien Circulation 1983; 67: 276-282

Chest 2004; 126; 513S-548S

Lancet 2003; 361: 13-20

ADMIRAL, PRISM Plus, Gusto IV, Strategy

FRISC II, TIMI 18, RITA III

CURE, ISAR- React 2

HOPE, AIRE,OPTIMAAL, VALIANT, SAFE

Metaanalyse Arch. Intern Med. 2006, 166; 1814-1821

Sekundärprevention

modifizierbar nicht modifizierbar

• arterielle Hypertonie• Diabetes mellitus• Hyperlipidämie

• Rauchen• Adipositas• Bewegungsarmut

• pos. Familienanamnese• Alter• Geschlecht• pos. EigenanamneseGes.-Chol. ↑↑↑↑

LDL-Chol. ↑↑↑↑HDL-Chol. ↓↓↓↓

Sekundärprävention: Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen

Einfluss des Rauchens auf das Herzinfarktrisiko

Einfluss der Blutfette auf das Herzinfarktrisiko

Eine Schachtel / Tag vervierfacht das Herzinfaktrisiko !

Blutfettwerte an der oberen Normgrenze vervierfachen das Herzinfarktrisiko !

Quelle: S. Yusuf, Interheart Study, Lancet 2004

Wertigkeit der RisikofaktorenQuelle: S. Yusuf, Interheart Study, Lancet 2004

Prognose des Infarkts mit Herzinsuffizienz- frühe und anhaltende Risikosteigerung-

Steg et al., Circulation 2004;109:494-499

Herzinsuffizienz bei Aufnahme

Tod

esra

te in

%

0 1 2 3 4 5 60

10

20

30

Keine Herzinsuffizienz bei Aufnahme

20,7 %

5,9 %

Monate

Therapie der art. Hypertonie/

Beeinflussung des Remodeling

-ACE Hemmer-AT 1 Antagonisten-Betablocker

Primärer Endpunkt: Mortalität jeglicher UrsacheSekundäre Endpunkte: kardiovaskulärer Tod, MI

oder HerzinsuffizienzAndere Endpunkte: Sicherheit und Verträglichkeit

Captopril 50 mg 3 x tgl.(n = 4.909)

Valsartan 160 mg 2 x tgl.(n = 4.909)

Captopril 50 mg 3x tgl.+ Valsartan 80 mg 2x tgl.

(n = 4.885)

Akuter MI (0,5–10 Tage)—SAVE-, AIRE- oder TRACE-Einschl usskriterien(entweder klinische/radiologische Symptome für Herzinsuffizienz oder

linksventrikuläre systolische Dysfunktion)Wichtgste Ausschlusskritrien:— Serumkreatinin > 2,5 mg/d — Blutdruck < 100 mm Hg

— frühere Unverträglichkeit einesARB oder ACE-I

— kein Einverständnis

doppelblind verumkontrolliert

Durchschnittliche Dauer: 24,7 Monateereignisgesteuert

VALIANT

VALIANTACE- Hemmer/ AT1-Antagonist nach

Myokardinfarkt

Pfeffer et al., N Engl J Med 2003;349:1893

% M

orta

lität

Monate

ValsartanValsartan + CaptoprilCaptopril

0 6 12 3018 24 36

0,2

0

0,4

0,1

0,3

EF < 40 % (Ø 35 %)

n.s.

Betablocker nach MyokardinfarktClopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial - (Commit)

Early intravenous then oral metoprolol in 45 852 patients with

acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial

Studiendesign

15 mg i.v. initial200 mg oral

Endpunkt:Tod Kombinierter Endpunkt

COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group Lancet 2005; 366: 1622–32

Betablocker im AMI- Metaanalyse

COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group Lancet 2005; 366: 1622–32

0

25

50

75

100

125

150

Framingham Studie

<204 205-234 235-264 265-294 >295

Serum-Cholesterin(mg/dL)

100 150 200 250 300

Mor

talit

ätde

rka

rdio

vask

.E

rkra

nkun

gen

pro

1000

Ein

woh

ner

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Multiple Risk Factor Intervention Trial

Serum-Cholesterin(mg/dL)

Hypercholesterinämie als Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen

Korrelation zwischen LDL und relativem Risiko für KHK

LDL

rel.

Ris

iko

für

KH

K (

log)

1,0

1,3

1,7

2,2

2,9

3,7

40 70 100 130 160 190

pro 30 mg/dl LDL-Änderung verändert sich das rel. Risiko für KHK um ca.30%

(rel. Risiko: 1,0 für LDL = 40 mg/dl)

Grundy SM et al., Circulation 2004; 110:227-239

1,0 1,8 2,6 3,3 4,1 4,9(mg/dl)(mmol/l)

Gesamtcholesterin bei ausgewählten Populationen

Gesamt-Cholesterin (mg/dl)

O´Keefe JH et al., J Am Coll Cardiol 2004; 43:2142-2146

wilde Säugetiere

wilde Primaten

Jäger und Sammler

0 50 100 150 200 250

Pavian

Brüllaffe

Nachtaffe

Pferd

Eber

Nabelschwein

Rhinoceros

afrik. Elefant

Hazda

!Kung

Eskimo

Pygmäe

Amerikanischer Erwachsener

Einteilung der Lipoproteine

� Chylomicronen

� Very low density lipoprotein (VLDL)� Intermediate density lipoprotein (IDL)

� Lowdensity lipoprotein (LDL)

� Highdensity lipoprotein (HDL)

Effekt auf

Medikament

Statine

Fibrate

Ionenaustauschharze

Nicotinsäure

Probucol

Ges.-Chol.

15–30% ↓↓↓↓

15% ↓

20% ↓

25% ↓

25% ↓

LDL

24–50% ↓↓↓↓

5– 15% ↓

15–30% ↓

25% ↓

10–15% ↓

HDL

6–12% ↑↑↑↑

20% ↑

3– 5% ↑

15–30% ↑

20–30% ↑

TG

10–29% ↓↓↓↓

20–50% ↓

Neutral / ↑

20 –50% ↓

Neutral

Lipidsenkende Therapie

Ezetimib

Lipidapharese 40% ↓ 50-60% ↓ ? ?

13% ↓ 15 -18% ↓ 1-3% ↑ 5-8% ↓

Acetyl CoA

HMGCoA

Mevalonsäure

Mevalonat-Pyrophosphat

Isopentenyl-Pyrophosphat

Geranyl-Pyrophosphat

Farnesyl-Pyrophosphat

Squalen

Cholesterin

HMGCoA Synthase

HMG-CoA Reductase

Squalen Synthase

X Statine

Wirkungsmechanismen der lipidsenkenden Therapie

845

1476

154

242

0

400

800

1200

1600

Plazebo Ezetimib

Neu

tral

e S

tero

leim

Stu

hl (

mg/

Tag

) NahrungscholesterinBiliäres Cholesterin

Ezetimib: Haupteffekt auf das biliäre Cholesterin;Nahrungscholesterin spielt bei LDL-Senkung nur untergeordnete Rolle

Sudhop et al., Circulation 2002;106:1943-1948

n=18 männl. Patienten mit Hyercholesterinämie nach 2 Wochen Therapie (cross-over)

-50

-30

-10

10

30

Statin** (n=232) Dualer Inhibitor* (n=229)

Marker für Synthese (Lathosterin/Cholesterin)

Marker für Resorption (Sitosterin/Cholesterin)

-60

-40

-20

Dualer Inhibitor*: Starke Senkung von LDL durch Hemmung von Cholesterinresorption und –synthese

Assmann G et al., Poster ACC 2004, Chicago*Ezetimib 10mg/Simvastatin 10-80mg, ** Simvastatin 10-80mg,

Ver

ände

rung

von

LDL

(%)

Mitt

l. V

erän

deru

ng

(10²

mm

ol/m

ol)

Synthese

Synthese

Resorption

Resorption

METAANALYSEMittlere prozentuale Veränderung von LDL-Cholesteri n unter der Therapie mit Statinen in verschiedenen Dosierungen und „Rule of s ix“

Modifiziert nach: Law, M. R., Wald, N. J., Rudnicka, A. R., British Medical Journal 2003; 326: 1423 - 1429

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10 20 40 80Tagesdosis (mg)

LDL-

Cho

lest

erin

-Sen

kung

(%

)

Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Simvastatin

-37

-15

-20

-27

-43

-21-24

-32

-49

-27-29

-37

-55

-33 -33

-42

Dosis-Wirkungs-Vergleich der Statine

„ Rule of six“: jede Verdopplung der Statindosis senkt das LDL-Cholesterin lediglich um weitere 6%

*p < 0,001 vs. Simvastatin 20 mg**Ezetimib/Simvastatin

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

% der Patienten mit LDL <100 mg/dl (2,6 mmol/l) in Woc he 5

Simvastatin20 mg

(n=246)

Dualer Inhibitor** 10 mg/20 mg

(n=108)

46%

83%*

Feldman T et al., Am J Cardiol 2004; 93:1481-1486

Wie erreichen wir den Zielwert am besten ?

LDL Cholesterol und koronare Ereignisse

50 70 110 130 150 170 19090 210

Kor

onar

erei

gnis

se(%

)

LDL-Cholesterin (mg/dl)

25

20

15

10

5

0

HPS

CARE

4SLIPID

4S

CARE

LIPID HPS

PROVE-IT(A)

PROVE-IT(P)

Sekundärprävention

Placebo

Verum

Statin-Studien

LRC

LRC

AFCAPS

WOSWOSCOP

AFCAPSASCOT

ASCOT

Primärprävention

Placebo

Verum

POSCH

POSCHPOSCH

„Nicht-Statin-Studien“

Sekundärprävention- Ziele

KHK Äquivalent: pAVK, Stroke/ TIA, aVK der Halsgefäße, Aortic plaques

< 70 mg/dl

(1,8 mmol/L)

< 100 mg/dl

(2,6 mmol/L)

KHK oder KHK äquivalent(*10 Jahres-Risiko 20%)

LDL Zielwert (ATP III 2004)

LDL Zielwert (ATP III 2001)

Risiko

Therapie der HLP- Sekundärprävention

1. Lebensstiländerung:

< 7% der gesamt kcal als gesättigte FettsäurenSteigerung faserreicher Ernährungpflanzlicher SteroleGewichtsreduktion Steigerung der körperlichen Aktivität

´2. Medikamentöse Therapie:

Je höher das Risiko, desto seltener wurde der Zielwert für LDL erreicht

68

37

180

102030405060708090

100

n=1.143 n=2.285 n=1.460

Pearson T el al., Arch Intern Med. 2000;160:459-467

Anteil der Patienten, die den Zielwert

für LDL nach 3 Monaten erreichten (%)

RF=Risikofaktoren

<2 RF

Ohne KHK

<160 mg/dl

<4,2 mmol/l

≥2 RF

Ohne KHK

<130 mg/dl

<3,4 mmol/l

KHK

<100 mg/dl

<2,6 mmol/l

Bei Patienten mit KHK gehört ein Statin zur Standardmed ikation !!!

Nebenwirkungen von Statinen

Myolyse 0.01 %Myalgen 1 %Anstieg der Leberwerte dosisabhängig !

20 mg 40 mg 80 mg

20 mg 40 mg 80 mg 40 mg 80 mg

40 mg 80 mg

1.7 x

2.3

x

LDL-

Sen

kung

[%] 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Tra

nsam

inas

enan

stie

g(%

der

Pat

ient

en)

4 x

Atorvastatin (Sortis©) Lovastatin (Mevinacor©) Simvastatin (Zocor©)

Geht es auch anders?

Lipidbeeinflussung*:

Gesamt- Cholesterin - 23 %, p<0,001

LDL - 38 %, p<0,001

HDL + 4 %, p<0,05

Buchwald H et al., Arch Intern Med 1998;158:1253-1261

POSCH-Studie Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemia

Reduktion der Endpunkte:

Gesamtmortalität: -25 %, p<0,05

KHK-Mortalität -34 %, p<0,05

PTCA/Bypass -59 %, p<0,001

n=838, n=421 nach Ileumbypass-Op´s, Nachverfolgung der Endpunkte über 14,7 Jahre

*Werte 5 Jahre nach Randomisierung

PTCA/Stent 25%

In-hospital

GP2b/3a -50%

ACEI/ATI I 25%

Clopidogrel 25%

Lipidsenker 19%

Sek

undä

rpre

vent

ion

Lancet 2003; 361: 13-20

ADMIRAL, PRISM Plus, Gusto IV, Strategy

FRISC II, TIMI 18, RITA III

CURE, ISAR- React 2

HOPE, AIRE,OPTIMAAL, VALIANT, SAFE

Metaanalyse

ClopidogrelAspirin

Lebensstiländerung

ACEI/ATI IBetablockerStatin

Ezetrol

LebenslangMindestens 12 MonateLebenslang

LebenslangLebenslangwenn der ZielLDL- Wert nicht mit einem Statin erreichbar ist.

Vielen Dank

Lipidunabhängige Effekte der Statine

Pleiotrope Effekte

1. Verbesserung der Endothelfunktion

2. Endothelzellproliferation / Neoangiogenese

3. anti-oxidativ

4. anti-hypertroph

5. anti-inflammatorisch

6. Wirkt positiv auf das autonome Nervensystem

Wo werden die Zielwerte Enden ?

O´Kneefe JH et al. JACC 2004; 43:2142-6

Zusammenfassung Statintherapie 2008

Koronare Herzerkrankung/ pAVK/ Atherosklerose

Ziel LDL 70 mg/dl

janein

DiabetesKein Diabetes

>1 RisikofaktorZiel LDL unter 100mg/dL

Alter >40Alter <40Hohes Risiko

>2 RisikofaktorenRisiko unter 10%Ziel LDL >130mg/dL

0-1 RisikofaktorZiel LDL >160 mg/dL

StatinEzetimib bei BedarfZielewerte nicht erreicht

12 Wochen Lebensstilveränderung

>2 RisikofaktorenRisiko über 10%Ziel LDL > 100 mg/dL

Indiv iduelle Entscheidung

Fredrickson (WHO) - KlassifikationKlassifikation der Dyslipidämien

Phenotyp

I

IIa

IIb

III

IV

V

ErhöhtesLipoprotein

Chylomicronen

LDL

LDL, VLDL

IDL

VLDL

VLDL, Chylomicronen

Atherogenität

Nicht bekannt

+++

+++

+++

+

+

Prävalenz

Selten

Häufig

Häufig

Selten

Häufig

Selten

Serum-cholesterin

Normal bis

Serum-triglyzeride

Normal

Normal bis ↑

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑

↑ ↑ ↑ ↑

↑ ↑ ↑ ↑Normal bis ↑

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑ ↑

↑↑↑↑ ↑↑↑↑

↑ ↑

↑ ↑↑

Pleiotrope Effekte von Ezetimib?

Literaturangaben widersprüchlich:

z.T. Erniedrigung CRP, teilweise auch kein signifikanter Effekt auf CRP.

Kontrolle Ezetimib 5 mg/kg/d

Catapano AL. Eur. Heart J. (Suppl. E).2001;3:E6-E10

* Die Mäuse erhielten 0,15% Cholesterin in der Nahr ung für 6 Monate.

Ezetimib reduzierte die Progression der Atherosklerose in der A. carotis bei apoE-

Knockout-Mäusen*

Unfraktioniertes Heparin: -Bindet an AT III- Inhibierung von Faktor Xa und Thrombin-33% weniger MI + Tod in Kombination mit ASS( Jama 1996; 276: 811-5)-Max. Therapiedauer mit nachgewisenem Benefit : 48h

NMH: -Höhere Effektivität ( Enoxaparin 3,8 fach)im Vgl zu UFH bei IAPbezüglich Tod, MI, Angina (NEJM 1997; 337: 447-52)

KHK-Risikominderung für Patienten, die bis 24h nach MI ein Statin erhielten(Metaanalyse bei 300.000 Patienten im Nat. MI-Register der USA)

G.C. Fonarow et al., Am. J. Card., 96 (2005), S. 611-616

DPAwww.Staged-Diabetes-Management.de

©A. Klinge-M. Dreyer

Grenzwerte für die Diagnose des Diabetes mellitus

venös kapillär venös kapillärDiabetes mellitusnüchtern > 110 (> 6,1) > 110 (> 6,1) > 126 (> 7,0) > 126 (> 7,0)2-h nach Glukosebelastung > 180 (>10,0) > 200 (>11,1) > 200 (>11,1) > 220 (>12,2)

Eingeschränkte Glukosetoleranz (IGT)nüchtern > 110 (> 6,1) > 110 (> 6,1) > 126 (> 7,0) > 126 (> 7,0)

2-h nach Glukosebelastung > 120 (6,7) & < 180 (<10,0)

> 140 (> 7,8) & < 200 (< 11,1)

> 140 (> 7,8) & < 200 (< 11,1)

> 160 (> 8,9) & < 220 (< 12,2)

Gestörte nüchtern-Glukose (IFG)

nüchtern> 100 (5,6) & < 110 (< 6,1)

> 100 (5,6) & < 110 (< 6,1)

> 110 (6,1) & < 126 (< 7,0)

> 110 (6,1) & < 126 (< 7,0)

2-h (wenn gemessen) < 120 (6,7) < 140 (7,8) < 140 (7,8) < 160 (8,9)

Vollblut PlasmaGlukosekonzentration, mg/dl (mmol/l)

Die globale Belastung durch Diabetes und die damitverbundenen Komplikationen nimmt zu

Zunehmende Diabetesprävalenz

246

380

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Prävalenz

Anz

ahl

(Mill

ione

n)

2007 2025

• Vierthäufigste krankheitsbedingteTodesursache

• Häufigste Ursache für Erblindungund Amputationen in den Industrieländern

• 2-4 Mal höheres Risikokardiovaskulärer Erkrankungen

Diabeteskomplikationen weltweit

Typ-2-Diabetiker sindkardiovaskuläre Hochrisikopatienten

2,1%

15,4%

42,0%*

15,9%*

0%

25%

50%

Nicht -diabetiker(n=1373)

Typ-2-Diabetiker(n=1059)

ohne vorherigenMyokardinfarktmit vorherigemMyokardinfarkt

7-jährige Nachbeobachtung: Inzidenz von kardiovaskuläre m Tod

Haffner et al., NEJM 1998:339:229-34

* p<0,001

5,7

3,1 3,1

4,1

2,11,7

0

1

2

3

4

5

6

Gesamt-Cholesterin

LDL-Cholesterin

Triglyzeride

Konventionelle Therapie (n=63) Intensivierte Therapie (n=67)

mm

ol/l

Einfluss der Diabetes-Therapie auf die Lipidwerten

* Steno Diabetes Center Gaede et al, N Engl J Med 2003;348:5383-393Gaede et al, Lancet 1999;353:617-622

9,0%7,9%

0%

5%

10%

Mittl. HbA1c

Konventionelle Therapie (n=63)

Intensivierte Therapie (n=67)

146132

78 73

0

40

80

120

160

1

Unterschiede bei HbA1c und Blutdruck am Ende derStudie

Mittl. Blutdruckwerte

mm Hg

* Steno Diabetes Center Gaede et al, N Engl J Med 2003;348:5383-393Gaede et al, Lancet 1999;353:617-622

(Poulteret al, 1993)

X2.9 x4

X1.9

x6

x16x4.5 x9

Arterielle Hypertonie

HypercholesterinämieRauchen

Risikoprofil zur Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung

Netto klinischer BenefitBlutungs-Risiko Subgruppen

Gesamt

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

Nein

Ja

0.5 1 2

FrühererApoplex/ TIA

Alter

Gewicht

Risiko (%)

+ 54

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Besser Clopidogrel BesserHR

Pint = 0,006

Pint = 0,18

Pint = 0,36

PostPost --hoc hoc AnalyseAnalyse