Abstracts
Chronische Krankheitsverläufein der Gastroenterologie
Greifswald
Samstag, 18. Juni 20118.30 – 16.00 Uhr
Veranstaltungsort:Stadthalle GreifswaldKaisersaalRobert-Blum-Straße17489 Greifswald
Wissenschaftliche Leitung:Prof. Dr. M. M. Lerch, GreifswaldProf. Dr. J. Mayerle, GreifswaldDr. M. Kraft, GreifswaldProf. Dr. C.-D. Heidecke, Greifswald
GreifswaldGreifswald18.18. Juni 2011Juni 2011
Hildesheim 9. April 2011
Dresden 25. Juni 2011
Stuttgart 16. April 2011
Erlangen 8. Oktober 2011
Trier 5. November 2011
Bonn 26. November 2011
Bielefeld19. März 2011
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Programm 8.30 Uhr Begrüßung
Prof. Dr. M.M. Lerch, Greifswald Prof. Dr. C.-D. Heidecke, Greifswald
Oberer Gastrointestinaltrakt Vorsitz: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. W. Domschke, Münster Dr. M. Kraft, Greifswald
8.30 Uhr Refluxösophagitis und Barrett-Ösophagus – leitliniengerechtes Vorgehen Prof. Dr. J. Labenz, Siegen
9.00 Uhr Helicobacter pylori – Treatment and cancer prevention (ohne Abstract) Prof. Dr. T. Starzyńska, Szczecin/Stettin, Polen
9.30 Uhr Zöliakie – eine immer noch unterschätzte chronische Krankheit? Prof. Dr. M. Zeitz, Berlin
10.00 Uhr Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – „Step-up“, „Top-down“ oder mukosale Heilung als neue therapeutische Standards? Prof. Dr. J. Schölmerich, Frankfurt
10.30–11.00 Uhr
Kaffeepause
Pankreas und Reizdarm Vorsitz: Prof. Dr. C.-D. Heidecke, Greifswald Dr. P. Simon, Greifswald
11.00 Uhr Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und andere zystische Läsionen am Pankreas – chronische Erkrankungen? Prof. Dr. Dr. h. c. mult. M.W. Büchler, Heidelberg
11.30 Uhr Chronische Pankreatitis und S3-Leitlinie – Was gibt es Neues? Prof. Dr. J. Mayerle, Prof. Dr. M.M. Lerch, Greifswald
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12.00 Uhr Reizdarm und die S3-Leitlinie – Welche Therapien sind
belegt? Prof. Dr. W. Kruis, Köln
12.30–13.30 Uhr Mittagsimbiss
Leber Vorsitz: Prof. Dr. J. Schölmerich, Frankfurt Prof. Dr. J. Mayerle, Greifswald
13.30 Uhr Leberzirrhose und Aszites – Wieviel geht konservativ und wieviel nur interventionell? Prof. Dr. A.L. Gerbes, München
14.00 Uhr Therapie der Hepatitis B und der Hepatitis C Prof. Dr. A.W. Lohse, Hamburg
14.30 Uhr Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) – Nebenbefund oder Krankheit? Prof. Dr. J. Hampe, Kiel
15.00 Uhr
Diskussion
16.00 Uhr Ende der Veranstaltung
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seiten 43–44
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Refluxösophagitis und Barrett-Ösophagus – leitliniengerechtes Vorgehen
J. Labenz
Abteilung für Innere Medizin, Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen
Die Leitlinie der DGVS zur gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) wurde nach
mehrjährigem Konsensusprozess 2005 publiziert und ist damit sicher in einigen
Punkten überholt. Diesem Aspekt Rechnung tragend wird aktuell eine neue Leitlinie
entwickelt, die im Frühjahr 2012 abschließend konsentiert werden soll.
Refluxösophagitis
Unter Refluxösophagitis versteht man endoskopisch sichtbare Läsionen („mucosal
breaks“), die nach ihrem Schweregrad klassifiziert werden. Dies sollte heute nach
der Los-Angeles-Klassifikation erfolgen, da es die einzige Klassifikation ist, die nach
formalen Kriterien entwickelt und anschließend auch validiert wurde. Die Schwere-
grade A und B können als „leichte Refluxösophagitis“ und C/D als „schwere Reflux-
ösophagitis“ klassifiziert werden.
Ziele der Therapie einer Refluxösophagitis sind:
1. zufriedenstellende Symptomkontrolle,
2. Heilung der Ösophagitis,
3. langfristige symptomatische und endoskopische Remissionserhaltung,
4. Verhinderung von Komplikationen.
Die Symptomkontrolle hat für Patienten die höchste Priorität. Die Relevanz einer
(vollständigen) Heilung von Läsionen ist unklar. Die Entwicklung von bedrohlichen
Komplikationen auf dem Boden einer Refluxösophagitis ist sicher selten. Es ist
wahrscheinlich, formal aber nicht bewiesen, dass das Risiko für Komplikationen
durch konsequente Therapie reduziert werden kann.
Gemäß den Leitlinien sollte eine Refluxösophagitis akut für 4–8 Wochen mit einem
Protonenpumpeninhibitor (PPI) in Standarddosis behandelt werden, wobei für leichte
Fälle (Los Angeles A und B) regelhaft 4 Wochen genügen und für schwere Fälle
a priori eine Therapiedauer von 8 Wochen gewählt werden sollte. Es ist von
klinischer Relevanz, dass ca. 20–30% der Fälle mit schwerer Ösophagitis nicht
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innerhalb von 8 Wochen abheilen und dass sich in der Abheilungsphase nicht selten
ein Barrett-Ösophagus demaskiert. Dementsprechend sollte entgegen der aktuellen
Leitlinien bei schwerer Refluxösophagitis durchaus eine endoskopische Heilungs-
kontrolle erwogen werden. Heilt eine Refluxösophagitis nicht ab oder bleibt der
Patient symptomatisch, empfiehlt sich nach sorgfältiger Fahndung nach möglichen
Ursachen für die Therapieresistenz und Ausschöpfung von Allgemeinmaßnahmen
(Gewichtsreduktion!) ein Wechsel des PPI und/oder eine Steigerung der PPI-Dosis
durch Erhöhung der Einnahmefrequenz (z. B. 2x täglich) (Abb. 1).
Die Leitlinien empfehlen nach der Akuttherapie einen Therapiestopp. Dies kann für
Patienten mit leichter Refluxösophagitis auch durchaus nachvollzogen werden, da
ca. 30% auch ohne Therapie längerfristig in Remission bleiben. Patienten mit
schwerer Ösophagitis (Los Angeles C und D) erleiden aber zumeist innerhalb von
Tagen bis wenigen Wochen ein Rezidiv. Für diese Patienten erscheint daher a priori
eine Langzeittherapie angezeigt, die mit der zur Heilung führenden Dosis begonnen
werden sollte und im Verlauf durch Titration nach unten an den Bedarf des Patienten
angepasst werden kann. Bei leichter Ösophagitis sind patientengesteuerte Bedarfs-
therapie, intermittierende Therapie (Wiederholung einer „Heilungstherapie“ beim
Rezidiv) und auch eine konsequente Langzeittherapie Optionen, die individuell
ausgewählt werden sollten. Eine weitere Option für das langfristige Management ist
eine Antirefluxoperation, die in den Händen des erfahrenen Chirurgen ähnlich
wirksam ist wie eine gut durchgeführte PPI-Therapie. Das Risiko kurz- und lang-
fristiger Nebenwirkungen der OP muss aber gegen das Risiko einer PPI-Therapie
sorgfältig und individuell bilanziert werden.
Völlig unklar ist die klinische Relevanz der „asymptomatischen Refluxösophagitis“.
Nach einer populationsbasierten Studie sind hiervon immerhin 6% der erwachsenen
Bevölkerung betroffen. Ein Teil dieser Patienten wird im Laufe der Zeit symptoma-
tisch werden. Ohne wissenschaftliche Evidenz scheint es aktuell vernünftig, diese
Präsentation der Refluxösophagitis genauso zu managen wie die klassische
„symptomatische Refluxösophagitis“.
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Abb. 1: Therapieresistente RefluxAbb. 1: Therapieresistente Refluxöösophagitis:sophagitis:praktisches Vorgehenpraktisches Vorgehen
Persistierende Refluxösophagitisnach 8 Wochen PPI 1x täglich
Anderer PPI8 Wochen
Doppeldosis PPI (1-0-1)8 Wochen
Versagen
Verbesserung ComplianceOptimierte Einnahme
Gewichtsabnahme+
TherapieresistenteTherapieresistenteÖÖsophagitissophagitis
Versagen+ H2-Blocker zur Nacht?+ Refluxblocker?+ Prokinetikum?
Labenz & Kiesslich, Viszeralmedizin. 2011
TherapieresistenteTherapieresistenteÖÖsophagitissophagitis
Abb. 1 (Fortsetzung)Abb. 1 (Fortsetzung)
Gute SymptomkontrolleLeichte Restösophagitis
Therapieweiterführen
Unzureichende Symptomkontrolleoder
schwere Restösophagitis
Weitere Diagnostik→ andere Ursache?→ Säurehemmung?→ Motilität?
PrüfungOP-Indikation
Labenz & Kiesslich, Viszeralmedizin. 2011
Barrett-Ösophagus
Was ist überhaupt ein Barrett-Ösophagus? Gemäß der Montreal-Definition sollte jede
endoskopisch erkennbare Zylinderepithelmetaplasie als Barrett-Ösophagus bezeich-
net und biopsiert werden. Nach dem Ergebnis der Histologie wird der Barrett-Öso-
phagus dann gekennzeichnet mit „GM“ (gastrale Metaplasie) oder „IM“ (intestinale
Metaplasie). Grund hierfür ist die Beobachtung, dass sich auch bei reiner GM im
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Verlauf eine IM herauskristallisieren (initialer sampling error) oder entwickeln kann.
Das Karzinomrisiko des Barrett-Ösophagus ist im Wesentlichen an das Vorhanden-
sein einer intestinalen Metaplasie gebunden.
Das Management des Barrett-Ösophagus hängt von seiner (Flächen-)Ausdehnung
ab. In den Leitlinien wird zwischen einem Kurzsegment- (≤ 3 cm Metaplasie in
kraniokaudaler Richtung) und einem Langsegment-Barrett-Ösophagus (> 3 cm
Zylinderepithelmetaplasie) unterschieden. In der Zwischenzeit wurde ein endosko-
pisches Klassifikationssystem systematisch entwickelt und validiert (Prag-
Klassifikation; Abb. 2), das den Barrett-Ösophagus unabhängig von der Histologie
nach seiner zirkumferenziellen und longitudinalen Ausdehnung beschreibt.
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6
4
2
0
Distanz in cm zum
GÖ-Übergang
Länge der zirkumferenziellenMetaplasie – C = 2,5 cm
Längste Ausdehnung der Metaplasie – M = 5 cm
Bestimmung des gastro-ösophagealen Übergangs
BarrettBarrett––C2,5/M5C2,5/M5
Abb. 2: Prag-CM-Klassifikation des BarrettAbb. 2: PragAbb. 2: Prag--CMCM--Klassifikation des BarrettKlassifikation des Barrett
VorhandenseinVorhandensein bzwbzw. . FehlenFehlen der der intestinalenintestinalenMetaplasieMetaplasie beibei dieserdieser BeschreibungBeschreibung nichtnicht relevant.relevant.
Armstrong, Aliment Pharmacol Ther. 2004
Die Leitlinien empfehlen bei endoskopisch-bioptischem Nachweis eines Barrett-Öso-
phagus ohne intraepitheliale Neoplasie eine endoskopisch-bioptische Kontrolle nach
1 Jahr und anschließende Überwachungsendoskopien für den Langsegment-Barrett
alle 3 Jahre und für den Kurzsegment-Barrett alle 4 Jahre. Es sei aber kritisch ange-
merkt, dass es weder für die Zeitintervalle noch für die Überwachung eine überzeu-
gende Evidenz gibt. Das Risiko für eine Karzinomentwicklung im Barrett ist
vermutlich erheblich überschätzt worden, wie jüngste Studien signalisieren. Dement-
sprechend muss auch die Kosteneffizienz eines Überwachungsprogramms kritisch
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hinterfragt werden, zumal sich bei konsequentem Umsetzen eine enorme Belastung
für Endoskopieeinheiten ergeben wird. Theoretische Alternativen zur „Surveillance
für alle Barrett-Patienten“ sind die selektive Überwachung von Risikopatienten, die
interventionelle Reduktion des Entartungsrisikos oder die Ablation des nicht-dys-
plastischen Barrett in Analogie zum Polypenmanagement im Darm.
Hat sich eine niedrig- oder hochgradige intraepitheliale Neoplasie entwickelt und
wurde auch von einem Referenzpathologen bestätigt, ist ein aktives Vorgehen
angezeigt. Im Idealfall lässt sich diese Läsion endoskopisch identifizieren und
resezieren. Das Gleiche gilt für Frühkarzinome, die auf die Mukosa und erste Schicht
der Submukosa (sm1) begrenzt sind, da das Risiko einer Lymphknoten-
metastasierung sehr gering ist. Bei tieferer Infiltration muss dann eine chirurgische
Resektion oder eine palliativ orientierte Therapie erfolgen. Nach alleiniger endo-
skopischer Resektion der Neoplasie ist das Risiko für metachrone Rezidive hoch.
Dementsprechend sollte der „Rest-Barrett“ durch ein ablatives Verfahren beseitig
werden. Eine intensive Säurehemmung (durch hoch dosierte PPI-Gabe) ist
Voraussetzung dafür, dass sich nach der Ablation statt des Zylinderepithels wieder
Plattenepithel bildet.
Der Barrett-Ösophagus per se rechtfertigt (aktuell) weder eine medikamentöse noch
eine operative Therapie mit dem Ziel einer Karzinomprävention. Diese ist mit einer
Operation gemäß einer Metaanalyse nicht möglich, die Datenlage hinsichtlich des
präventiven Effekts einer PPI-Gabe ist kontrovers. Der Stellenwert einer hoch
dosierten PPI-Therapie in Kombination mit ASS wird gegenwärtig geprüft (ASPECT-
Studie). Nicht-steroidale Antirheumatika und Statine haben vermutlich auch einen
präventiven Effekt, Nutzen-Risiko- und insbesondere auch Kosten-Analysen stehen
aber aus.
Leiden Patienten mit Barrett-Ösophagus an Refluxsymptomen oder weisen
endoskopisch eine zusätzliche Refluxösophagitis auf, werden sie behandelt wie
Patienten mit NERD bzw. erosiver Ösophagitis (s. o.). Dabei ist zu beachten, dass
Patienten mit Barrett oft eine höhere PPI-Dosis benötigen als Patienten ohne Barrett-
Metaplasie und dass eine Symptombeseitigung häufig nicht mit einer Elimination des
Säurerefluxes einhergeht.
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Zöliakie – eine immer noch unterschätzte chronische Krankheit?
M. Zeitz
Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité –
Universitätsmedizin, Campus Mitte / Campus Benjamin Franklin (CBF), Berlin
Der Zöliakie liegt eine immunologische Reaktion des intestinalen Immunsystems auf
Gluten bzw. Gliadin zugrunde. Diese pathologische Immunreaktion ist T-Zell-
vermittelt und führt zu einer funktionellen und strukturellen Schädigung der Dünn-
darmschleimhaut. Unter einer strikt glutenfreien Diät ist die Schleimhautschädigung
vollständig reversibel, eine genetische Assoziation mit HLA-DQ2 und HLA-DQ8 ist
klar belegt.
Das klinische Bild der Zöliakie ist sehr variabel und reicht von schwersten
Malabsorptionssyndromen bis zu ausschließlichen Reizdarmbeschwerden. Isolierte
Mangelzustände wie ein Eisenmangel mit mikrozytärer Anämie oder ein Vitamin-D-
Mangel mit einer Osteoporose können ursächlich durch eine Zöliakie bedingt sein.
Gleiches gilt für unklare Erhöhungen der Transaminasen. Hierdurch erklären sich
vermutlich auch die sehr unterschiedlichen epidemiologischen Zahlen in der
Weltliteratur. Wir können davon ausgehen, dass die Zöliakie eine Prävalenz von
etwa 1:300 hat, wenn man alle klinischen Bilder einbezieht; die klassische Zöliakie
mit schwerer Malabsorption hat eine Häufigkeit von etwa 1:1000. Somit gehört die
Zöliakie eindeutig zu einer unterdiagnostizierten Erkrankung.
In der Diagnosestellung steht die Bestimmung von Antikörpern gegen Endomysium
bzw. dem relevanten Autoantigen, tissueTransGlutaminase (tTG) sowie gegen
Gluten im Vordergrund. Von höchster Sensitivität und Spezifität und am besten
validiert ist der Nachweis von tTG-IgA-Antikörpern. Die Spezifität liegt für diese
Antikörper bei 95–98%, die Sensitivität bei 95–99%. Bedacht werden muss, dass
Patienten mit Zöliakie gehäuft einen selektiven IgA-Mangel haben, was bei der
Diagnostik Berücksichtigung finden muss. Bei klinischem Verdacht bzw. positivem
Antikörperbefund sollte die Diagnose in Biopsien, die bei der Ösophagogastro-
duodenoskopie aus dem tiefen Duodenum entnommen werden, histologisch bestätigt
werden. Neben der Beurteilung des Zotten-Krypten-Verhältnisses sollte hier auch
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eine quantitative Aussage zur relativen Zahl der intraepithelialen Lymphozyten,
bezogen auf die Zahl der Epithelzellen, erfolgen; diese ist bei der Zöliakie erhöht.
Die Therapie der Zöliakie besteht in einer strikt glutenfreien Kost. Hierdurch können
Langzeitkomplikationen – einerseits durch die Malabsorption, andererseits im Sinne
der Entwicklung von Malignomen, insbesondere dem enteropathieassoziierten
T-Zell-Lymphom – reduziert werden. Neuere, auf der Pathogenese basierende
Strategietherapien wie die Blockade des HLA-DQ2-Moleküls oder der Einsatz von
glutenspaltenden Enzymen wie Prolyl-Endopeptidasen sind im experimentellen
Stadium.
In sehr seltenen Fällen kann eine sogenannte refraktäre Zöliakie vorliegen, entweder
primär bei Diagnosestellung des typischen Schleimhautumbaus oder im Verlauf der
Erkrankung unter bestehender glutenfreier Diät. In dieser Situation müssen zunächst
Diätfehler oder auch Fehldiagnosen bzw. Komorbiditäten, die ebenfalls einen
Schleimhautumbau bewirken können, ausgeschlossen werden. Man kann ungefähr
davon ausgehen, dass maximal 5% der Patienten mit einer Zöliakie eine refraktäre
Form aufweisen. Prognostisch von entscheidender Bedeutung ist die Unterteilung in
eine refraktäre Zöliakie Typ 1: Hierbei haben die intraepithelialen Lymphozyten einen
regelrechten immunologischen Phänotyp und sind polyklonal. Bei der refraktären
Zöliakie Typ 2 verändert sich der Phänotyp der intraepithelialen Lymphozyten mit
einem Verlust des CD-8-Antigens; die Zellen sind bei der molekularbiologischen
Analyse monoklonal. Die refraktäre Zöliakie Typ 2 besitzt eine deutlich schlechtere
Prognose und kann als Vorstufe eines enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphoms
angesehen werden.
Die Zöliakie ist somit eine sehr häufige Erkrankung, die sicher zu selten
diagnostiziert wird. Bei richtiger Diagnosestellung und Therapie können schwer-
wiegende Komplikationen verhindert und die Lebensqualität des Patienten erheblich
verbessert werden. Im diagnostischen Algorithmus steht die Antikörperbestimmung
gegen die sogenannte Gewebstransglutaminase (anti-tTG IgA) ganz im Vordergrund.
Die Biopsie aus dem Duodenum hat nach wie vor einen zentralen Stellenwert in der
Diagnosesicherung und bei atypischen Verläufen in der Verlaufsbeurteilung.
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Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – „Step-up“, „Top-down“ oder mukosale Heilung als neue therapeutische Standards?
J. Schölmerich
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
Die Therapiemöglichkeiten bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
haben sich in den letzten Jahren deutlich erweitert. Auch die Ziele wurden dahin-
gehend modifiziert, dass die Erhaltung der Hauptfunktion des Intestinaltrakts, das
heißt die Vermeidung von strukturellen Schäden wie Narben oder Resektionen, in
den Vordergrund tritt. Die früher obenan stehende klinische Remission wird mit den
vorhandenen Therapiemöglichkeiten bei etwa der Hälfte der Patienten weitgehend
erreicht, bei weiteren 20% (Morbus Crohn) bzw. 40% (Colitis ulcerosa) der Patienten
ist die Krankheit beherrschbar, bei den verbleibenden bestehen ungelöste therapeu-
tische Probleme (Abb. 1). Das Überleben hat sich ebenfalls weitgehend normalisiert.
Verlauf beim Morbus Crohn über 10 Jahre - IBSEN-Studie
0 10 Jahre 0 10 Jahre
0 10 Jahre 0 10 Jahre
45%
3%
19%
32%
CV/11/13 Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main I.C. Solberg, 2007
Abb. 1
11
Trotz gegenteiliger Mitteilungen in den Leitlinien werden 5-Aminosalizylsäure
(5-ASA)-Präparate auch beim Morbus Crohn häufig und durchaus erfolgreich benutzt
(Abb. 2), wie neuere Untersuchungen zeigen.
CDT/11/06 Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main D. Duricova, 2010
5-ASA beim Morbus Crohn -die dänische Kohorte
165 von 345 Patienten ausschließlich 5-ASA-Therapie
INITIAL (30 Tage)
Remission67% (111)
Partielles Ansprechen8% (13)
Kein Ansprechen25% (41)
Kein Erfolg38% (63)
LANGZEIT
5-ASA- Abhängigkeit23% (38)
Langzeiterfolg36% (59)
Abb. 2
Von den Rheumatologen übernommen wurde das Konzept der Top-down-Behand-
lung, die durch initiale aggressive Therapie mit hochpotenten Substanzen versucht
Strukturschäden zu verhindern. Derzeit wird propagiert, dies durch Anwendung von
Biologika auch beim Morbus Crohn und eventuell bei der Colitis ulcerosa zu
realisieren. Die Daten der klinischen Remission in den großen Zulassungsstudien
sind sowohl für den Morbus Crohn als auch für die Colitis ulcerosa begrenzt, die
6-Monats-Remissionsraten liegen um 20–30%. Durch geeignete Auswahl der
Patienten lässt sich die Ansprechrate aber deutlich steigern.
Eine Studie, die eine frühe kombinierte Immunsuppression mit Infliximab und
Azathioprin mit einer konventionellen Step-up-Therapie verglich, kam zu dem
Ergebnis, dass eine steroidfreie Remission in den ersten 52 Wochen häufiger durch
die frühe kombinierte Immunsuppression bewirkt wurde, anschließend glich sich der
Effekt aber aus (Abb. 3). In beiden Gruppen war die Zahl der Patienten mit einer
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Immunsuppression zum Ende auch annähernd gleich. Eine Studie, die die
Kombination der beiden Substanzen mit der Anwendung beider Substanzen als
Einzelgabe verglich, zeigte eine Überlegenheit der Kombination gegenüber
Azathioprin, nicht jedoch gegenüber Infliximab. Auch hier war die steroidfreie
Remission das Therapieziel.
Frühe kombinierte ImmunsuppressionKonventionelle Therapie
Wochen
Patie
nten
in R
emis
sion
(%)
Frühe kombinierte Immunsuppression oder konventionelle Therapie beim
Morbus Crohn
CDT/11/27 Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main G. D´Haens, 2008
Abb. 3
Bei schwerer Colitis ulcerosa hat sich Infliximab dem Ciclosporin A als gleichwertig
erwiesen, infolge der längeren Halbwertszeit von Infliximab erscheint die Gabe von
Ciclosporin A angesichts der bestehenden Operationsoption als günstiger.
Von besonderer Bedeutung sind natürlich bei einer aggressiven Immunsuppression
auch die Nebenwirkungen, wobei insbesondere die Infektionen ein Risiko darstellen.
Hier wird das Risiko besonders durch eine kombinierte Immunsuppression deutlich
erhöht. Auch ältere Patienten sind offensichtlich durch die Biologika höheren Risiken
ausgesetzt, wie eine kürzliche Analyse zeigte (Abb. 4). Solange es nicht gelingt, die
richtigen Patienten für die Top-down-Therapie zu definieren, erscheint dieser Ansatz
daher mit einer Übertherapie und entsprechenden Risiken verbunden.
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CA/11/12 Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main M. Cottone, 2011
BIOLOGIKA
PAT > 65 PAT ≤ 65 PAT > 65CU MC CU MC CU MC
n 37 58 74 116 74 116
Tod (n) 0 2 1 3
Schwere Infektion 2 3 1 0
Steroide 36 54 72 108 74 104
KEINE BIOLOGIKA
4 6
5 6
Anti-TNF-Therapie bei älterenPatienten mit Morbus Crohn erhöht Risiko
Abb. 4
Eine mukosale Heilung wird bei der Colitis ulcerosa durch eine effektive Therapie mit
5-ASA in bis zu 80% der Patienten erreicht, dies ist durch verschiedene Studien gut
belegt. Die mukosale Heilung bei der Colitis ulcerosa ist offensichtlich auch mit einer
Vermeidung des sicher überschätzten Karzinomrisikos assoziiert. Beim Morbus
Crohn ist das Konzept einer mukosalen Heilung deutlich zurückhaltender zu
betrachten, da es sich um eine transmurale Entzündung mit Beteiligung der Serosa
und des mesenterialen Fetts handelt und die endoskopische Inspektion also nur
geringen Aufschluss über den Heilungszustand geben kann. Es gibt Daten, die
darauf hinweisen, dass eine mukosale Heilung auch eine gewisse Vorhersage des
weiteren Verlaufs erlaubt (Abb. 5). Sie kann durch Infliximab, aber ebenso durch
Azathioprin, bei relativ vielen Patienten erreicht werden. Inwieweit es sich nur um
einen Surrogatmarker handelt oder ob hier eine kausale Beziehung zum späteren
Verlauf besteht, ist offen. Die Tatsache, dass eine radikale Chirurgie bezüglich
späterer Rezidive eher schlechter war als eine limitierte Chirurgie, spricht gegen das
Konzept der mukosalen Heilung.
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Einfluss einer „mukosalen Heilung“ auf die Operationshäufigkeit bei refraktärem
Morbus Crohn
214 Patienten (1994–2008) mit Endoskopievor und nach Therapie
183 Ansprechen
83 „mukosale Heilung“(45,4%)
41 „partielle Heilung“(22,4%)
86 keine Heilung(32,2%)
18 (14,1%)Operation: 33 (38,4%)
CDT/11/37 Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main F. Schnitzler, UEGW 2008
Abb. 5
Insgesamt ist die Anwendung von Biologika in Deutschland sicher zu limitiert. Die
Patienten, bei denen mit den Standardmedikamenten kein ausreichender Therapie-
erfolg erzielt werden kann, sollten entsprechend aggressiver therapiert werden. Es
sollte aber unbedingt vermieden werden, all die anderen Patienten, die auch mit
einer relativ nebenwirkungsarmen Behandlung erfolgreich versorgt werden können,
überzutherapieren. In jedem Fall muss sichergestellt sein, dass die Patienten auch
tatsächlich eine Entzündung aufweisen, da Symptome eines Reizdarmsyndroms
auch mit Biologika vermutlich nicht effektiv behandelt werden können.
Langfristig ist eine sequenzielle Therapie mit primärer Entzündungshemmung, dann
Wiederherstellung der epithelialen Integrität und schließlich Erhaltung und Stärkung
der mukosalen Barriere das Ziel, das aber noch weit entfernt ist (Abb. 6).
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Die sequenzielle CED-Therapie als Strategie der Zukunft?
CA/11/30 Klinikum der Goethe-Universität, Frankfurt am Main
Entzündung Therapieziel:Entzündungshemmung
- Antagonisierung von Zytokinen, - Regulierung der überschießenden
Antwort auf bakterielle Flora
Therapieziel:Wiederherstellung der epithelialen
Integrität- Wachstumshormone (EGF,…?)
- Rekonstitution von Zell-Zell-Kontakten (TLR-Agonisten?)
Heilungsphase
Stärkung der BarriereTherapieziel:
Erhaltung, Stärkung der mukosalen Barriere
- Induktion von antimikrobiellen Peptiden?, Muzinen?
Abb. 6
16
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und andere zystische Läsionen am Pankreas – chronische Erkrankungen?
M.W. Büchler
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Chirurgische
Universitätsklinik Heidelberg
Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) stellen – neben serös-zystischen
(SCN) und muzinös-zystischen Neoplasien (MCN) – die häufigsten zystischen
Läsionen am Pankreas dar. Da IPMN und MCN sowohl ein primäres Malignitäts-
potenzial als auch eine Rezidivtendenz aufweisen, müssen sie als chronische
Pankreaserkrankungen angesehen werden. Dies impliziert eine lebenslange
Überwachung der betroffenen Patienten. Insbesondere beim IPMN muss sich diese
nicht nur auf das Pankreas, sondern auch auf weitere gastrointestinale Tumoren, wie
z. B. das Kolonkarzinom und das Magenkarzinom, erstrecken, da bei IPMN-
Patienten auch für diese Tumoren ein erhöhtes Risiko vorliegt.
Bei SCN besteht aufgrund des extrem niedrigen Entartungspotenzials lediglich bei
großen (> 4 cm), symptomatischen oder progredienten Befunden ein chirurgischer
Handlungsbedarf. Im Gegensatz dazu stellt die Diagnose einer MCN eine
Präkanzerose mit einem Malignitätsrisiko von bis zu 50% dar. Hier besteht daher die
Indikation zur Resektion, welche sich i. d. R. am Vorgehen bei Karzinomen orientiert
(formale Pankreasresektion, Lymphadenektomie). Die Nachsorge hinsichtlich des
Restpankreas kann analog zur Nachsorge bei IPMN (s. u.) erfolgen. Die MCN haben
– bei Vorliegen eines Adenoms oder Borderlinebefunds – ein 10-Jahres-Überleben
von nahezu 100%. Auch invasive MCN können oft im Frühstadium reseziert werden,
sodass die Prognose deutlich besser ist als beim duktalen Pankreaskarzinom
(10-Jahres-Überleben ca. 50%).
Das Management bei IPMN muss differenziert nach der Unterteilung in Hauptgang-
und Seitengangtyp erfolgen. Während beim Hauptgang-IPMN aufgrund des Entar-
tungsrisikos von bis zu 70% grundsätzlich bei Diagnose die Indikation zur Resektion
(Abb. 1) besteht, ist diese beim Seitengang-IPMN von der Größe, Morphologie und
weiteren Kriterien wie Vorliegen eines erhöhten CA 19-9, Wachstumstendenz und
klinischer Symptomatik abhängig. Hier wird in der Praxis meist bis zu einer Größe
von 2 cm ohne weitere Risikokriterien zunächst eine Überwachung mit Endosono-
grafie oder MRT einmal jährlich empfohlen. Bei größeren Befunden oder Vorliegen
17
zusätzlicher Malignitätskriterien sollte eine Resektion durchgeführt werden, die ggf.
auch als lokale Exzision i. S. einer Enukleation erfolgen kann. Zu berücksichtigen ist
hierbei, dass selbst in Seitengang-IPMN von unter 2 cm Größe (Abb. 2) in bis zu
25% bereits in-situ- oder frühinvasive Karzinome gefunden werden, was sich in den
aktuell kontrovers diskutierten Vorgehensempfehlungen zum Management der
Seitengang-IPMN widerspiegelt.
Entscheidend ist, dass sowohl bei IPMN als auch bei MCN nach erfolgter Resektion
dauerhafte Vorsorgeuntersuchungen (MRT/CT einmal jährlich) notwendig sind, um
Rezidive im Restpankreas zeitnah zu erfassen und ggf. auch erneut zu operieren. So
können bei diesen Patienten prämaligne oder frühinvasive Befunde rechtzeitig und
radikal therapiert werden, was insgesamt zu einer exzellenten Langzeitprognose im
Vergleich zu Patienten mit nicht-IPMN-assoziierten Pankreaskarzinomen mit
10-Jahres-Überlebensraten von 80–90% führt.
Abb. 1: Makroskopischer Befund bei kombinierter Haupt- und Seitengang-IPMN. Zystische Veränderung der Seitengänge im Pankreaskopf (weißer Pfeil), eröffneter dilatierter und schleimgefüllter Hauptgang (schwarzer Pfeil)
18
Abb. 2: MRT mit Seitengang-IPMN (20 x 11 mm) im Pankreaskopf (weißer Pfeil). Resektion aufgrund einer Größenzunahme über 12 Monate; Histologie: in-situ-Karzinom
19
Chronische Pankreatitis und S3-Leitlinie – Was gibt es Neues?
J. Mayerle, M.M. Lerch
Klinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin, Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
Ziel der S3-Leitlinie war es, den aktuellen Kenntnisstand zu Definition, Ätiologie,
Diagnostik und Therapie aller Formen der chronischen Pankreatitis bei Erwachsenen
und Kindern zusammenzufassen, zu bewerten und in praxisrelevante Empfehlungen
zu übertragen.
Zu Beginn der Konsensuskonferenz der S3-Leitliniengruppe „Chronische
Pankreatitis“ wurde am 10. Dezember 2010 mit 100%-Zustimmung folgende
Definition der chronischen Pankreatitis verabschiedet: „Die chronische Pankreatitis
ist eine Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, bei der durch rezidivierende
Entzündungsschübe das Pankreasparenchym durch fibrotisches Bindegewebe
ersetzt wird. Folge des bindegewebigen Umbaus der Bauchspeicheldrüse ist ein
fortschreitender Verlust der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion. Daneben
kommt es zu charakteristischen Komplikationen, wie z. B. Pseudozysten,
Pankreasgangstenosen, Duodenalstenosen, Gefäßkomplikationen, die Kompression
der Gallenwege, eine Mangelernährung sowie ein Schmerzsyndrom. Schmerzen
stellen das Hauptsymptom von Patienten mit chronischer Pankreatitis dar. Die
chronische Pankreatitis stellt einen Risikofaktor für ein Pankreaskarzinom dar. Eine
chronische Pankreatitis reduziert die Lebensqualität und die Lebenserwartung
betroffener Patienten deutlich.“
Die Inzidenz der chronischen Pankreatitis steigt in Abhängigkeit vom Alkoholkonsum
der Bevölkerung. Weltweit wird die Inzidenz zwischen 1,6–23/100.000 mit einer
steigenden Prävalenz angegeben. Die Mortalität infolge einer chronischen
Pankreatitis wird bei einer mittleren Beobachtungszeit von 6,3–9,8 Jahren mit
12,8–19,8% angegeben. Die Gesamtmortalität wurde in den gleichen Studien mit
28,8–35% angegeben. Ein fortgesetzter Alkoholkonsum führt zu einem signifikant
verkürzten Überleben. 33% der Patienten, die an einer chronischen Pankreatitis
leiden, können ihren erlernten Beruf nicht mehr ausüben. Die Anzahl der Patienten,
die im Verlauf der Erkrankung entweder arbeitsunfähig und berentet oder aber
aufgrund längerer Krankheitsphasen oder fortgesetzten Alkoholkonsums arbeitslos
werden, steigt auf 40%. Die Mortalitätsrate der Erkrankung ist im Vergleich zur
20
Normalbevölkerung 3,6-fach erhöht. Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt 70%, die
20-Jahres-Überlebensrate 45% im Vergleich zu 93% und 65% in einer alters-
adjustierten Kohorte. Fortgesetzter Alkoholabusus hat mit einer HR von 1,6,
Rauchen mit einer HR von 1,4, eine Leberzirrhose mit einer HR von 2,5 einen
negativen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung. In Deutschland wurden im Jahr
2008 10.267 Patienten aufgrund einer chronischen Pankreatitis im Krankenhaus
behandelt (Quelle Statistisches Bundesamt). Darin nicht enthalten sind die Patienten,
die mit einem akuten Schub einer chronischen Pankreatitis als akute Pankreatitis
kodiert wurden (50.673 Fälle). Dies belegt die hohe sozio-ökonomische Bedeutung
der Erkrankung.
Es liegen keine populationsbasierten Daten zur Ätiologie der chronischen
Pankreatitis aus Europa vor. Alkohol kann als gesicherte Ursache für eine chronische
Pankreatitis angesehen werden [Evidenz 3b, starker Konsens]. Die Daten aus
Marseille schließen einen linearen Zusammenhang zwischen Menge und Dauer des
Alkoholabusus und dem Auftreten einer chronischen Pankreatitis aus [Evidenz 4,
starker Konsens]. Alkoholabusus ist die überwiegende Ursache mit je nach
Studienlage 50–84% im Erwachsenenalter. Mutationen im Trypsinogen-Gen führen
mit einer Penetranz von bis zu 80% in einem autosomal dominanten Erbgang zu
einer chronischen Pankreatitis [Evidenz 1c, starker Konsens]. Die 3 1996 publizierten
Linkage-Analysen zeigen für die hereditäre Pankreatitis eine Koppelung mit einem
Locus auf Chromosom 7q35. Weitere Analysen zeigten eine Assoziation für
Mutationen im Trypsinogen-Gen (initial N29I und R112H). Klinische Daten des
EUROPAC-1-Registers belegen die Penetranz und den klinischen Verlauf der
Patienten mit Trypsinogen-Mutationen. Trypsinogen ist ein Schlüsselmolekül der
Pathogenese der Pankreatitis. Bis zu 66% der Patienten mit hereditärer Pankreatitis
haben eine Mutation im PRSS1-Gen. Die Prävalenz beträgt 0,3/100.000. Eine
hereditäre Pankreatitis nach Definition von Comfort und Steinberg liegt bei bis zu
1–4% der Patienten vor. Die zweithäufigste Gruppe ist die idiopathische Pankreatitis
mit bis zu 28%. Hier finden sich in bis zu 45% genetische Suszeptibilitätsfaktoren
(SPINK-1-Mutationen, CFTR-Mutationen, Chymotrypsin-Mutationen). Anatomische
Varianten führen nicht sicher zur chronischen Pankreatitis. Der primäre Hyperpara-
thyreoidismus kann zu einer chronischen Pankreatitis führen. Die vorliegenden
Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz sind nicht belastbar [Evidenz 4, starker Konsens].
Als wesentlicher Therapieansatz der chronischen Pankreatitis gilt die Vermeidung
21
der auslösenden Noxe. Patienten mit chronischer Pankreatitis, die rauchen, sollte
dringend empfohlen werden, sich einem Nikotinentwöhnungsprogramm zu
unterziehen, da Nikotinabusus die Progression der Erkrankung beschleunigt
[Empfehlungsgrad A, Evidenz 3b, starker Konsens]. Rauchen beschleunigt die
Krankheitsprogression bei chronischer Pankreatitis, kann aber zum momentanen
Zeitpunkt nicht als gesicherter alleiniger Auslöser für die Krankheitsentstehung
angesehen werden. Größere, zum Teil prospektive Kohortenstudien mit bis zu
695 Patienten zeigen, dass Rauchen zu einer Exazerbation des pankreatischen
Schmerzes und zu Kalzifikationen führt. Fortgesetzter Nikotinabusus führt auch unter
Alkoholabstinenz zu einer rascheren Progression der chronischen Pankreatitis. Die
Studie von Yadav et al. zeigt, dass Patienten ohne Alkoholanamnese, aber mit
21–35 pack years, ein erhöhtes Risiko für eine chronische Pankreatitis haben
(p < 0,05; OR 3,26). Patienten mit mehr als 35 pack years hingegen haben kein
statistisch signifikant erhöhtes Risiko. Eine abschließende Bewertung dieses
Ergebnisses ist schwierig. Als Erklärungsansatz denkbar ist die kleine Anzahl der
Patienten, die mehr als 35 pack years rauchen, aber keinen Alkohol trinken. Es ist
durchaus vorstellbar, dass Rauchen in zukünftigen Studien als unabhängiger
Risikofaktor etabliert wird. Vergleicht man das Auftreten von Kalzifikationen als
Zeichen immer wiederkehrender Schübe in einer Gruppe mit alkoholinduzierter
chronischer Pankreatitis mit einer Gruppe chronischer Pankreatitiden anderer
Ätiologie, so findet man nach 15-jährigem Krankheitsverlauf bei 80% der
alkoholbedingten chronischen Pankreatitiden Kalzifikationen im CT, hingegen bei
den nicht-alkoholischen Pankreatitiden nur in 20% der Fälle. Hochsignifikante
Unterschiede finden sich auch, wenn die kumulative Inzidenz von Kalzifikationen bei
chronischer Pankreatitis in Abhängigkeit von der Erkrankungsdauer bei Rauchern
und Nichtrauchern verglichen wird (OR 2,0; CI 1,1–3,8). Nicht allein das Auftreten
von Kalzifikationen wird durch den Nikotinabusus begünstigt, sondern auch das
Risiko an einem Pankreaskarzinom (kumulatives Risiko nach 10 Jahren 1,8%, nach
20 Jahren 4,0% bei Rauchern) zu erkranken, ist gegenüber der Normalbevölkerung
um das 25-Fache erhöht.
Für 80–95% der Patienten ist der Schmerz das führende klinische Symptom.
Studien zum natürlichen Verlauf der Erkrankung zeigen, dass mit der Erkrankungs-
dauer die Schmerzintensität oft abnimmt („burn-out of pain“). In den meisten Fällen
korreliert die Abnahme der Schmerzintensität mit dem Auftreten von Kalzifikationen
und dem Verlust der exokrinen und endokrinen Funktion. Die jährlichen Kosten, die
22
in Amerika durch Schmerzen bei chronischer Pankreatitis verursacht werden,
belaufen sich auf 638 Millionen $. Die Ursache der Schmerzen ist multifaktoriell. Zu
den pankreatogenen Ursachen des Schmerzes zählen die entzündlichen Infiltra-
tionen des azinären Gewebes und der Nervenscheiden, insbesondere sensibler
Nerven. Eine Abflussbehinderung des Pankreassekrets durch Gangstenosen und
Steine kann zur Druckerhöhung führen. Jedoch wird durch die Drainage oder die
medikamentöse Reduktion der Sekretion (Somatostatinanaloga) oft keine
ausreichende Schmerzreduktion erzielt. Eine intrapankreatische Druckerhöhung
bedingt ähnlich wie die Pankreaspseudozystenbildung Schmerzen über eine
Pankreaskapselspannung. Zu den extrapankreatischen Ursachen der Schmerzen
zählen Begleit- und Zweiterkrankungen, wie Magen- oder Duodenalulzera und
Meteorismus, ausgelöst durch die bakterielle Fehlbesiedelung des Darms bei
Maldigestion. Die Richtlinien zur Schmerztherapie der chronischen Pankreatitis
beruhen auf den Richtlinien der WHO für anhaltende Schmerzen bei chronischen
Erkrankungen. Eine bessere Wirksamkeit einzelner Substanzen mit geringer
spasmogener Aktivität für den Sphinkter-Oddi konnte bisher nicht gezeigt werden.
Ein festes Verordnungsschema ist einer Bedarfsmedikation im klinischen Alltag
deutlich überlegen. Octreotid soll nicht zur Therapie von Schmerzen im Rahmen
einer chronischen Pankreatitis eingesetzt werden [Empfehlungsgrad A, Evidenz 1b,
starker Konsens]. Pankreasenzyme sollen nicht zur Therapie von Schmerzen bei
chronischer Pankreatitis eingesetzt werden [Empfehlungsgrad A, Evidenz 1a,
Konsens]. Antioxidanzien sollten derzeit nicht zur Therapie von Schmerzen bei
chronischer Pankreatitis eingesetzt werden [Empfehlungsgrad B, Evidenz 2b, starker
Konsens]. Eine operative Therapie soll als effektivste langfristige Schmerztherapie
bei chronischer Pankreatitis erfolgen [Empfehlungsgrad A, Evidenz 1a, Konsens].
Die Indikation zur Substitution mit Pankreasenzymen ist klinisch beim Auftreten
eines Gewichtsverlusts von mehr als 10% des Körpergewichts, einer Steatorrhö mit
Stuhlfettausscheidung von mehr als 15 g/Tag, dyspeptischen Beschwerden mit
starkem Meteorismus oder Diarrhö gegeben. Die meisten Enzympräparate enthalten
Pankreatin, ein pulverisiertes Extrakt aus dem Schweinepankreas mit den
Hauptkomponenten Lipase, Amylase, Trypsin und Chymotrypsin. Pankreatin wird
gastrointestinal nicht resorbiert, sondern durch enterale Bakterien und Verdauungs-
säfte inaktiviert und fäkal eliminiert. Die Möglichkeit der säuregeschützten
Darreichungsformen in Form von mikrosphärisch verkapselten Formulierungen hat
23
die Effizienz der Pankreasfermentsubstitution deutlich gesteigert. Patienten mit einer
manifesten exokrinen Pankreasinsuffizienz sollten 3 Hauptmahlzeiten und 3 kleine
Zwischenmahlzeiten pro Tag einnehmen, wobei als initiale Richtdosis die simultane
Einnahme von 25.000–50.000 IU Lipase zu den großen Mahlzeiten und etwa
25.000 IU zu den kleinen Mahlzeiten erfolgen sollte. Bei bekannter Hyperazidität des
Magens sollten zusätzlich säureblockierende Präparate verordnet werden. Aufgrund
der fortschreitenden Fettmaldigestion kann es notwendig werden, fettlösliche
Vitamine intramuskulär zu substituieren. Ein Drittel der täglichen Kalorienzufuhr kann
bei schwerer exokriner Pankreasinsuffizienz durch mittelkettige Fettsäuren gedeckt
werden. Zur Resorption dieser Fettsäuren ist eine Spaltung durch Lipasen nicht
notwendig. Als Erfolgskontrolle der Therapie gilt die Besserung der zur Therapie
führenden Symptome. Wenn klinisch Zweifel bestehen, ob die Persistenz von
Symptomen durch eine mangelnde Wirksamkeit der Enzymsubstitution zu erklären
ist, sollten die Stuhlfettausscheidung oder Pankreasfunktionstests, welche die
Nährstoffdigestion unter Therapie messen (z. B. Atemtests mit 13C-markierten
Lipiden), herangezogen werden [Empfehlungsgrad B, Evidenz 1b/2b, Konsens].
Studien, die den natürlichen Verlauf der chronischen Pankreatitis untersucht haben,
zeigen, dass zwischen 30–60% aller Patienten letztlich einer Intervention bedürfen.
In mindestens 30% der Fälle scheint eine konservative Therapie, erweitert durch
endoskopische Interventionen, zur Therapie ausreichend. In 10–40% der Fälle
entwickelt sich eine interventionspflichtige Stenose des Ductus hepatocholedochus
(DHC). Eine weitere Komplikation stellt die Entwicklung von Stenosen des
Pankreasgangs dar. Hier ist die Indikation zur Einlage von Endoprothesen bisher
nicht hinreichend geklärt. Es gibt keine prospektiv kontrollierten Studien, die einen
positiven Effekt der Stentdrainage einer dominanten Stenose im Ductus
Wirsungianus gezeigt haben. Einige Studien belegen, dass die Einlage einer
Prothese in den Ductus pancreaticus sekundäre Veränderungen durch den Stent mit
nachfolgender Fibrosierung und Striktur induzieren kann. Die Behebung der
Obstruktion des Pankreasgangs zur Schmerztherapie ist kurzfristig oft effektiv; es
werden Erfolgsraten zwischen 37–94% berichtet. Metabolische Effekte der
Stenttherapie im Pankreasgang wurden bisher nicht im Langzeitverlauf untersucht.
Pankreaspseudozysten entstehen als häufige Komplikation der akuten oder
chronischen Pankreatitis. Ein weiteres endoskopisches/interventionelles Verfahren
zur Therapie der chronischen Pankreatitis ist die ESWL bei Pankreasgangsteinen:
24
Vor Einführung der ESWL 1989 war die chirurgische Operation die einzige
Möglichkeit zur Behandlung von Pankreasgangkonkrementen, die endoskopisch
nicht entfernt werden konnten. Einzelne Pankreasgangsteine, die durch eine
Abflussbehinderung des Pankreassekrets Schmerzen verursachen, rezidivierende
Krankheitsschübe induzieren, eine Pseudozyste oder Fistel unterhalten oder andere
Komplikationen verursachen, können mittels ESWL behandelt werden. Es finden sich
zunehmend Hinweise darauf, dass für die Effektivität des Verfahrens nicht die
anschließende endoskopische Entfernung der Pankreasgangsteine oder deren
Fragmente entscheidend sind. Die Behandlung von Schmerzen bei diffusen
Verkalkungen mittels ESWL ist nicht durch Studien belegt [Empfehlungsgrad C,
Evidenz 2b, starker Konsens]. Die endoskopische und interventionelle Therapie von
Pseudozysten ist ein häufig in der Praxis angewandtes Verfahren. Die Entscheidung,
bei wem, wann und durch welches Verfahren Pankreaspseudozysten behandelt
werden sollten, ist schwierig. Pankreaspseudozysten entstehen als häufige
Komplikation der akuten oder chronischen Pankreatitis. Die Prävalenz von
Pankreaspseudozysten bei chronischer Pankreatitis liegt bei 20–40%. Pankreas-
pseudozysten treten am häufigsten bei Patienten mit alkoholischer chronischer
Pankreatitis auf (70–78%). Die zweithäufigste Ursache ist die idiopathische
chronische Pankreatitis (6–16%), gefolgt von der biliären Pankreatitis (6–8%).
Innerhalb der ersten 6 Wochen bilden sich 40% der Pseudozysten spontan zurück,
während sie in 20% der Fälle Komplikationen verursachen. Verursacht eine
Pankreaspseudozyste Komplikationen, sollte eine interventionelle oder operative
Behandlung erfolgen [Empfehlungsgrad B, Evidenz 2a, starker Konsens]. Bei
symptomatischen Pankreaspseudozysten kann die initiale Therapie eine endo-
skopische Drainage der Pseudozysten darstellen und eine operative Therapie kann
bei Rezidiv der Pseudozyste erfolgen [Empfehlungsgrad C, Evidenz 3a, starker
Konsens]. Die Wahl zwischen endoskopischer und operativer Pseudozystendrainage
soll aufgrund der Zystenlokalisation und der Art zusätzlicher pathomorphologischer
Veränderungen getroffen werden [Empfehlungsgrad A, Evidenz 3b, starker
Konsens]. Asymptomatische Pankreaspseudozysten, die eine Größe von mehr als
5 cm Durchmesser haben und sich innerhalb von 6 Wochen nicht zurückbilden,
können behandelt werden [Empfehlungsgrad C, Evidenz 2a, mehrheitliche
Zustimmung]. Pankreaspseudozysten, die in bildgebenden Verfahren von einer
bindegewebigen Wand von mehr als 5 mm umgeben sind, eignen sich besonders für
eine endoskopische oder operative Drainage [Evidenz 3b]. Gouyon konnte in einer
25
multivariaten Analyse zeigen, dass eine Pseudozystengröße < 5 cm der einzige
prognostisch günstige Faktor für eine spontane Resolution ist. Bradley et al. konnten
zeigen, dass unbehandelte Zysten > 5 cm in 41% der Fälle zu Komplikationen
(Ruptur, Infektion, Ikterus oder Einblutung) führen.
Die Indikation zur chirurgischen Intervention bei chronischer Pankreatitis sollte
gestellt werden, wenn sich beim Patienten Dauerschmerzen nicht mehr ausreichend
medikamentös kontrollieren lassen oder Komplikationen auftreten. Neben dem
Schmerz leiten sich weitere Operationsindikationen aus den Komplikationen eines
entzündlich vergrößerten Bauchspeicheldrüsenkopfes ab; sie resultieren im
Wesentlichen aus einer Kompression des Gallen- und/oder Pankreasgangs oder des
Duodenums, seltener der Pfortader oder des Pankreasganges. Hinzuweisen ist noch
auf den Malignomverdacht als Indikation zur Resektion: In retrospektiven Analysen
von mehr als 200 untersuchten Patienten mit präexistenter chronischer Pankreatitis
wird die Karzinominzidenz mit 6–14% angegeben. Der richtige Zeitpunkt zur
Operation ist schwer zu stellen und bleibt kontrovers diskutiert. Es mehren sich aber
Hinweise, dass eine frühzeitige chirurgische Intervention die fortschreitende globale
Pankreasinsuffizienz zumindest hinauszögern kann. Unabhängig von der Art des
operativen Eingriffs muss als oberstes Therapieziel eine weitestgehende Organ- und
Parenchymschonung angesehen werden.
Das wiederum würde die Schlussfolgerung nahe legen, dass eine Drainageoperation
im Sinne einer Püstowschen oder Partingtonschen Längsspaltung des Pankreas-
gangs und Pankreatikojejunostomie die Therapie der Wahl wäre. In der
Einschätzung zur Wahl des chirurgischen Interventionsverfahrens wird zwischen
2 Formen der chronischen Pankreatitis unterschieden: der chronischen Pankreatitis
mit einem auf über 7 mm erweiterten Ductus Wirsungianus und der „small duct
disease“ ohne erweiterten Pankreasgang. Bei Vorliegen einer „large duct disease“
sind eine Drainageoperation wie die longitudinale Pankreatikojejunostomie nach
Partington-Rochelle oder eine Püstow-Operation möglich. Durch die Anlage einer
Roux-Y-Anastomose kann sowohl der Ductus Wirsungianus als auch der Ductus
Santorini in seiner gesamten Länge drainiert werden. Da dem Pankreaskopf eine
Schrittmacherfunktion für die Schmerzentstehung nachgesagt wird und der Hauptteil
der Pankreasinselzellen im Pankreasschwanz zu finden ist, gibt es nach heutigem
Stand der Forschung nur im Falle einer Pankreaspseudozyste in der Cauda
pancreatis eine Indikation zur Pankreaslinksresektion.
26
Pankreaskopfresezierende Verfahren umfassen die klassische Operation nach
Kausch/Whipple, die pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie (pp-Whipple)
sowie die duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektionen, die Anfang der 70er-
Jahre von Beger inauguriert und deren Modifikationen von Frey 1994, Izbicki 1998
und Büchler 2003 beschrieben worden sind. Alle Verfahren müssen sich hinsichtlich
des postoperativen Outcomes – vor allem der Mortalitäts- und Morbiditätsrate, aber
auch der postoperativen Schmerzreduktion – mit dieser ehemaligen Standard-
therapie messen lassen. Danach liegt die Mortalitätsrate in erfahrenen Zentren für
duodenumerhaltende Resektionsverfahren zwischen 0 und maximal 3,2% (mit den
Ergebnissen der Standardpankreatoduodenektomie vergleichbar). Gemessen an der
Morbiditätsrate, die bei der Kausch/Whipple-Operation in der Literatur mit 24–55%
angegeben wird, schneiden die duodenumerhaltenden Operationen mit 9–22%
signifikant besser ab. Ein Vorteil der duodenum- gegenüber der pyloruserhaltenden
Resektion ist wohl die geringere Rate einer im postoperativen Verlauf auftretenden
Magenentleerungsverzögerung. Demgegenüber wird bei der Begerschen und
Freyschen Operation eine zwischen 5–10% gering erhöhte Blutungsrate beobachtet.
Organerhaltende Verfahren wie die pyloruserhaltende Whipple-Operation
(pp-Whipple) haben versucht, die Nachteile der Whipple-Operation zu minimieren.
Der pp-Whipple verhindert das Dumping, es treten nur noch selten Ulzera auf, der
Reflux von Galle wird unterbunden und die Kontinuität des Magen-Darm-Trakts wird
erhalten. 90% der Patienten nehmen nach einem pp-Whipple im Verlauf an Gewicht
zu. Allerdings haben 30–50% der Patienten Magenentleerungsstörungen verbunden
mit einer verzögerten Gewichtszunahme und dem Risiko, eine Cholangitis zu
entwickeln.
Je geringer die statistische und individuelle Lebenserwartung eines Patienten, je
höher die Komorbidität und je schwieriger die absehbare technische Durchführbarkeit
einer Operation (z. B. ausgeprägte Umgehungskreisläufe bei portaler Hypertension),
desto eher sollte eine endoskopische Behandlung der durch eine chronische
Pankreatitis verursachten Gallengangstenose einem pankreasresezierenden Eingriff
vorgezogen werden. Je wichtiger ein nachhaltiges Therapieergebnis nach einem
einmaligen Eingriff, je länger die statistische und individuelle Lebenserwartung eines
Patienten, je besser sein Allgemeinzustand und je niedriger die zu erwartende
Morbidität und Mortalität eines pankreasresezierenden Eingriffs, desto eher sollte ein
operatives Vorgehen gewählt werden [Empfehlungsgrad D, Evidenz 5, Konsens].
27
Weiterführende Literatur: 1. Mayerle J, Stier A, Lerch MM, Heidecke CD. Chronische Pankreatitis –
Diagnostik und Therapie. Chirurg. 2004; 75: 731–748.
2. Lerch MM, Stier A, Wahnschaffe U, Mayerle J. Pancreatic pseudocysts: observation, endoscopic drainage, or resection? Dtsch Arztebl Int. 2009; 106: 614–621.
3. Keller J, Aghdassi AA, Lerch MM, Mayerle JV, Layer P. Tests of pancreatic exocrine function – clinical significance in pancreatic and non-pancreatic disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009; 23: 425–439.
4. Lerch MM, Mayerle J, Aghdassi AA, Budde C, Nitsche C, Sauter G, Persike M, Günther A, Simon P, Weiss FU. Advances in the etiology of chronic pancreatitis. Dig Dis. 2010; 28: 324–329.
5. Pickartz T, Mayerle J, Kraft M, Evert M, Evert K, Kühn JP, Heidecke CD, Lerch MM. Chronic pancreatitis as a risk factor for the development of pancreatic cancer – diagnostic challenges. Med Klin (Munich). 2010; 105: 281–285.
28
Reizdarm und die S3-Leitlinie – Welche Therapien sind belegt?
W. Kruis
Abteilung für Innere Medizin, Ev. Krankenhaus Kalk, Universität zu Köln
Bei der Behandlung von Patienten mit Reizdarmsyndrom (RDS) sollte sich der Arzt,
um nicht Enttäuschungen vonseiten des Patienten, aber auch auf seiner Seite
hervorzurufen, und um Schäden und unkalkulierbare Kosten zu vermeiden, über
einige Grundgedanken klar sein:
– Eine Heilung des Reizdarmsyndroms ist nur in wenigen Fällen möglich.
– Ziel der Therapie ist Linderung und dem Patienten den Umgang mit den
Beschwerden zu ermöglichen.
– Die Therapie ist zeitaufwendig und stellt hohe Ansprüche an die ärztliche
Empathie.
Faktoren, die die Prognose und den Behandlungserfolg ungünstig beeinflussen sind
Länge der Krankengeschichte und permanenter Lebensstress. Dies deutet an, dass
das aufklärende und begleitende Gespräch (Zuwendung) eine wesentliche, d. h.
durch Evidenz belegte Therapiemaßnahme ist. Die Leitlinie stellt fest: „In der
Therapie des RDS sollen dem Patienten grundsätzlich ein plausibles individuelles
Krankheitsmodell und ein kongruentes Behandlungskonzept vermittelt werden.
Hierbei sollen auch individuelle Triggerfaktoren gezielt eruiert und im Krankheits-
modell und Behandlungskonzept berücksichtigt werden“.
Ein mit dem Patienten zu besprechendes Thema ist die Ernährung: „Es gibt keine
einheitliche Ernährungsempfehlung für alle Patienten mit einem RDS, aber es gibt
zahlreiche individuelle Ernährungsempfehlungen, die sich an den jeweiligen
Symptomen orientieren“. Jedenfalls ist es nicht angebracht, reflexhaft nur ballast-
stoffreiche Ernährung oder Quellmitel zu verordnen, die u. a. Schmerzen sogar
verstärken können. „Zur Behandlung sollten eine Aufklärung und Schulung zur
Erkrankung erfolgen und eine individuelle Ernährungsberatung durchgeführt
werden“. Inwieweit Laboruntersuchungen zum Nachweis von Nahrungsmittelunver-
träglichkeiten notwendig sind, bleibt umstritten. Eine Eliminationsdiät ist jedenfalls
eine geeignete Maßnahme.
„Die medikamentöse Therapie soll symptomorientiert erfolgen. Ihr Erfolg misst sich
an der Symptombesserung und der Verträglichkeit. Bei unzureichendem Therapie-
29
erfolg kann es erforderlich sein, sukzessive unterschiedliche Medikamente
einzusetzen“. Häufig verwendete Medikamente sind Spasmolytika, Antidiarrhoika
(Loperamid) und Entschäumer. Naturheil- und sogenannte Hausmittel (z. B. Back-
pflaumen bei Obstipation) können sinnvoll sein. Ein besonderes Kapitel stellen
Psychopharmaka dar. Entsprechend Metaanalysen gibt es die besten Wirkungs-
nachweise für Trizyklika (u. a. Amitryptilin), die jedoch unterdosiert angewandt
werden (z. B. 10 mg/Tag). Zu erwähnen bleibt in diesem Zusammenhang der in
mehreren Studien nachgewiesene therapeutische Effekt einer Hypnotherapie.
Besondere Aufmerksamkeit erfahren zurzeit Probiotika. Grundlagenerkenntnisse
zum RDS sprechen für deren Einsatz. In Metaanalysen gibt es derzeit klare Signale
für die Wirksamkeit einer probiotischen Therapie. Allerdings gibt es die besten
Studienergebnisse für einen probiotischen Keim (Bifidobacterium infantis), der in
Deutschland momentan nicht verfügbar ist. Insgesamt scheint das probiotische
Therapieprinzip vielversprechend, es bleiben aber noch viele offene Fragen:
Welches Probiotikum bei welcher Form des RDS? Sollten verschiedene Probiotika in
Kombination verwandt werden? Gibt es einen Dosiseffekt? Spielt die Schwere des
RDS eine Rolle? U. a.
Rasch voranschreitende Erkenntnisse zur Pathogenese funktioneller gastro-
intestinaler Erkrankungen haben die daran orientierte Entwicklung neuer
Medikamente vorangetrieben. Ein zentraler Faktor im Geschehen ist das serotone
Prinzip, hier vor allem über die intestinalen Rezeptoren HT3 und HT4. Nachdem
große Studien längst die Wirksamkeit von HT3-Antagonisten und HT4-Agonisten
belegt haben, wurde deren klinischer Gebrauch nach dem Auftreten verschiedener
Nebenwirkungen entweder stark eingeschränkt (Alosetron) oder zurückgenommen.
Neuere Entwicklungen haben jetzt zu aktuellen Zulassungen geführt (Prucaloprid).
Zusammengefasst stehen für die Behandlung des RDS differenzierte Behandlungs-
ergebnisse zur Verfügung, die neben Kenntnissen ein engagiertes Vorgehen
verlangen. In Anbetracht der guten Prognose quo ad vitam sollten Risiken in der
Therapie des RDS unbedingt bedacht werden.
30
Literatur: Layer P, Andresen V, Pehl C, Allescher H, Bischoff SC, Claßen M, Enck P, Frieling T, Haag S, Holtmann G, Karaus M, Kathemann S, Keller J, Kuhlbusch-Zicklam R, Kruis W, Langhorst J, Matthes H, Mönnikes H, Müller-Lissner S, Musial F, Otto B, Rosenberger C, Schemann M, van der Voort I, Dathe K, Preiß JC. S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Gemeinsame Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoff-wechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Neurogastroente-rologie und Motilität (DGNM). AWMF-Registriernummer: 021/016. Z Gastroenterol. 2011; 49: 237–293. http://www.dgvs.de
31
Leberzirrhose und Aszites – Wieviel geht konservativ und wieviel nur interventionell?
A.L. Gerbes
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum der Universität München-Großhadern;
Leber Centrum München
Renale Funktionsstörungen bei Leberzirrhose sind überwiegend funktional (prärenal
bzw. hepatorenales Syndrom). Auslöser hierfür sind der Pfortaderhochdruck und die
periphere Vasodilatation, die zu einer Umverteilung des Blutvolumens und einer
Verminderung des zentral effektiven Blutvolumens führen (Abb. 1). Bei der Aszites-
therapie sollte daher eine massive, schnelle Abnahme des Plasmavolumens
vermieden werden. Aus diesem Grunde ist eine First-line-Therapie mit Schleifen-
diuretika kontraindiziert. Für Patienten mit massivem Aszites kann die Anlage eines
TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt) indiziert sein,
dadurch kommt es meist zur Verbesserung der Nierenfunktion (Abb. 2). Bereits die
erste große randomisierte Studie zeigte, dass nach TIPS im Vergleich zur
wiederholten Parazentese bei den meisten Patienten eine vollständige Aszitesfreiheit
zu erzielen war. Die bislang umstrittene Frage, ob durch TIPS auch das Überleben
verbessert werden kann, wurde durch eine Metaanalyse bejaht. Entscheidend für
den TIPS-Erfolg ist die Beachtung von Kontraindikationen (Serum-Bilirubin
< 3–5 mg/dl).
Vaptane sind Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonisten, die zur Behandlung der
Hyponatriämie wirksam sind. Ihre mögliche Rolle bei der Aszitestherapie ist unklar.
32
Funktionelles Nierenversagen, Aszitesund HRS bei Leberzirrhose
Hämodynamische VeränderungenPortale Hypertension, periphere Vasodilatation
Vermindertes effektives Blutvolumen
Neurohumorale GegenregulationRenin-Aldosteron, Sympathikus, ADH
Beeinträchtigung der NierenfunktionRetention von Na+ und H2O, Vasokonstriktion
Aszites, Niereninsuffizienz, hepatorenales Syndrom (HRS)
Abb. 1
1000 -
500 -
100 -0 -
%
-16-30
S-Creatinine
1-3 weeks
1-3 months
4-6 months
-50
0 --10 --20 --30 --40 --50 -
%
U-Na-Excretion
192273
312
> 1000
1-3 weeks
1-3 months
4-6 months
12-14 months
7 8 3 2 studies
6 7 2 studies
132 pts 104 pts 37 pts 27 pts
115 pts 95 pts 60 pts
TIPS: renale Effekte
Rössle M and Gerbes AL. Gut. 2010; 59: 988-1000
Abb. 2
33
Hepatorenales Syndrom
Die Definition des hepatorenalen Syndroms (HRS) ist modifiziert worden. Ein
praktisch wesentlicher Punkt an der neuen Definition ist, dass auch bei florider
bakterieller Infektion von einem HRS gesprochen wird. Die Lebertransplantation ist
bei Patienten mit HRS mit einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von
mindestens 60% verbunden und somit die beste therapeutische Option. Angesichts
des Organmangels und der damit verbundenen zunehmenden Wartezeit ist jedoch
die Überbrückung bis zur Transplantation von großer Bedeutung. Basierend auf
pathophysiologischen Konzepten ist daher die Beeinflussung der hämodynamischen
Veränderungen eine wichtige Basis für neue therapeutische Konzepte. Die gezielte
Reduktion des Pfortaderhochdrucks durch TIPS kann die Nierenfunktion beim HRS
verbessern. Hierunter konnten selbst beim HRS Typ I mediane Überlebenswahr-
scheinlichkeiten von ca. 6 Monaten erzielt werden. Voraussetzung für die Anlage des
TIPS ist allerdings eine minimale Restfunktion der Leber. Daher wird dieses
Verfahren für zahlreiche Patienten mit HRS Typ I nicht in Betracht kommen. Für
diese Patienten ist die Behandlung mit einem Vasokonstriktor plus Plasmaexpander
Erfolg versprechend. Die meisten Daten, nun auch durch 2 randomisierte prospektive
Studien belegt, liegen für das Vasopressin-Analogon Terlipressin vor. Hierdurch
kommt es bei über einem Drittel der Patienten zu einer Normalisierung der Nieren-
funktion. Verschiedene Prädiktoren für das renale Ansprechen auf diese Therapie
sind vorgeschlagen worden (Abb. 3). Eine möglicherweise noch günstigere Strategie
besteht in der kontinuierlichen Infusion von Terlipressin (weniger Nebenwirkungen)
im Vergleich zur Bolusgabe. Eine Albumin-Dialyse scheint keine wirksame
Behandlung des HRS zu sein.
Eine aktuelle S3-Leitlinie der DGVS behandelt die wesentlichen Fragen der Therapie
von Aszites und HRS.
34
0
25
50
75
100
53%
100%
25%
9%
▲ in MAP ≥5mmHg at day 3
▲in MAP <5mmHg at day 3R
espo
nse
rate
%
Serum bilirubin < 10mg/dl Serum bilirubin ≥ 10mg/dl
Terlipressin für das hepatorenale Syndrom –Prädiktoren des Ansprechens
Cárdenas A, Gines P. In: Gerbes AL (ed), Frontiers in Gastrointestinal Research, Karger, Basel 2010
Abb. 3 Literatur: 1. Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, Reynolds TB,
Ring-Larsen H, Schölmerich J. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology. 1996; 23: 164–176.
2. Gerbes AL, Gülberg V, Sauerbruch T, Wiest R, Appenrodt B, Bahr MJ, Dollinger MM, Rössle M, Scheppke M. S3-Leitlinie Aszites, spontan bakterielle Peritonitis, hepatorenales Syndrom. Z Gastroenterol. 2011; 49: 749–779.
3. Gerbes AL. The patient with refractory ascites. Best Pract Res Clin Gastro-enterol. 2007; 21: 551–560.
4. Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichaï P, Abergel A, Halimi C, Pauwels M, Bronowicki JP, Giostra E, Fleurot C, Gurnot D, Nouel O, Renard P, Rivoal M, Blanc P, Coumaros D, Ducloux S, Levy S, Pariente A, Perarnau JM, Roche J, Scribe-Outtas M, Valla D, Bernard B, Samuel D, Butel J, Hadengue A, Platek A, Lebrec D, Cadranel JF. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002; 122: 923–930.
5. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007; 56: 1310–1318.
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35
7. Gerbes AL, Huber E, Gülberg V. Terlipressin for hepatorenal syndrome: continuous infusion as an alternative to i.v. bolus administration. Gastroenterol-ogy. 2009; 137: 1179; author reply 1179–1181.
8. Wong F, Nadim MK, Kellum JA, Salerno F, Bellomo R, Gerbes A, Angeli P, Moreau R, Davenport A, Jalan R, Ronco C, Genyk Y, Arroyo V. Working Party proposal for a revised classification system of renal dysfunction in patients with cirrhosis. Gut. 2011; 60: 702–709.
36
Therapie der Hepatitis B und der Hepatitis C
A.W. Lohse
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf
Die Therapie der Hepatitis B und der Hepatitis C hat sich in den letzten Jahren sehr
gewandelt. Während sich für die Hepatitis B inzwischen ein relativ klarer Standard
entwickelt hat, wird sich für die Hepatitis C in den nächsten Jahren noch sehr viel
verändern. Kürzlich überarbeitete Leitlinien weisen zwar den Weg, sind aber zum
Zeitpunkt ihrer Publikation zum Teil schon wieder überholt. Im Folgenden soll
versucht werden, einen kurzen aktuellen Überblick zu geben.
Hepatitis B
Der Stellenwert der HBV-DNA in der Diagnostik der Hepatitis B ist in den letzten
Jahren enorm gestiegen. Ähnlich wie bei der HIV-Infektion ist die Virusreplikation in
verstärktem Maße diagnostisches Kriterium und therapeutisches Ziel, sodass die
Höhe der HBV-DNA von entscheidender diagnostischer Bedeutung ist und
außerdem zur Therapiekontrolle dient. Zusätzlich wichtig ist der Nachweis von
HBsAg, der für die grundsätzliche Diagnostik der Hepatitis B qualitativ entscheidend
ist, aber auch für die Frage der Virusreplikation und des Therapieansprechens
quantitativ zunehmend an Bedeutung gewinnt. Grundsätzlich besteht eine
Therapieindikation, wenn die HBV-DNA über 2000 IU/ml (früher 104 Kopien/ml)
beträgt. Zusätzlich zu diesem virologischen Kriterium sollten entweder die
Transaminasen erhöht sein, histologisch eine entzündliche Aktivität nachgewiesen
werden oder aber histologisch eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose bestehen.
Sollte eines dieser 3 Kriterien zusätzlich zur erhöhten HBV-DNA erfüllt sein, so ist
eine antivirale Therapie angeraten. Die Basis dieser Empfehlung sind große
Fallkontrollstudien, insbesondere aus Taiwan, die zeigen, dass das Risiko der
Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) wesentlich mit der
Virusreplikation korreliert, und dass der Anstieg der Inzidenz ab diesem HBV-DNA-
Cut-off von 2000 IU/ml besteht. Ohne Zweifel besteht die Indikation bei all
denjenigen Patienten, die bereits eine Zirrhose aufweisen, die auch das höchste
Risiko besitzen als Komplikation ein HCC zu entwickeln. Dass eine antivirale
37
Therapie die Inzidenz des Karzinoms, aber auch die Wahrscheinlichkeit einer
hepatischen Dekompensation, reduziert, ist in den letzten Jahren in mehreren
Studien gezeigt worden.
Die antivirale Therapie der Hepatitis B ist mit mehreren gut wirksamen Substanzen
möglich. Durch die Verfügbarkeit der sehr effektiven Substanzen Entecavir und
Tenofovir sind die anderen Nukleosid- und Nukleotidanaloga zunehmend in den
Hintergrund getreten. Auch andere Substanzen sind ähnlich antiviral wirksam, haben
aber das Problem, dass sich unter einer längeren Therapie resistente Virusmutanten
herausselektionieren. Die Resistenzrate für Entecavir scheint unter 2% nach
5 Jahren zu liegen, für Tenofovir sind nach bisher 4 Jahren keine Resistenzen
nachgewiesen worden. Die frühere Standardtherapie mit Lamivudin ist initial auch
fast immer effektiv, es bilden sich aber in etwa 20% der Patienten eine Resistenz pro
Jahr für die ersten 4 Jahre, etwa 20% der Patienten bilden niemals eine Resistenz.
Lamivudin ist sehr gut verträglich und kann weiterhin insbesondere bei denjenigen
Patienten, die nur prophylaktisch behandelt werden, seinen Stellenwert behalten.
Das Problem der antiviralen Therapie mit den gängigen Substanzen ist, dass wir
zwar genau wissen, wann wir eine Therapie beginnen sollen, aber die Kriterien, wie
lange man behandelt und unter welchen Umständen man absetzt, umstritten und in
Studien nicht hinreichend belegt sind. Ohne Zweifel kann die Therapie beendet
werden, wenn es zu einem Verlust von HBsAg und zu einer Serokonversion zu Anti-
HBsAg kommt. Dies ist allerdings nur sehr selten der Fall. Eine Serokonversion von
HBeAg zu Anti-HBeAg ist ebenfalls als therapeutisches Zwischenziel anzusehen und
kann dazu führen, dass man überlegen kann, ob ein Auslassversuch der Therapie
hier angemessen ist. Es muss immer bedacht werden, dass einige Monate nach
Absetzen der antiviralen Therapie eine Reaktivierung mit einem fulminanten Schub
möglich ist. Eine engmaschige Überwachung ist deswegen notwendig.
Wegen der Gefahr der Reaktivierung nach Absetzen der antiviralen Therapie, gibt es
wieder zunehmend Interesse an der Therapie mit Interferon, weil durch dessen
immunmodulatorische Wirkung ein längerfristiger Therapieerfolg möglich ist. Vor
jedem Therapiebeginn mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga sollte Interferon als
Alternative diskutiert werden. Eine Interferon-Therapie ist insbesondere bei den-
jenigen Patienten zu erwägen, die jung sind, eine hohe entzündliche Aktivität
aufweisen und die HBeAg-positiv sind. Der Vorteil der Interferon-Therapie ist, dass
eine Therapie für 6–12 Monate ausreicht und keine Dauertherapie notwendig ist. Es
38
lässt sich bei vielen Patienten auch rechtfertigen, zunächst mit einer Interferon-
Therapie zu beginnen und bei nicht ausreichender Aktivität dann eine orale antivirale
Therapie fortzusetzen. Inwiefern eine Impfung unter Immunsuppression dann den
längerfristigen Erfolg stabilisieren kann, ist bisher sehr umstritten und noch nicht
hinreichend belegt.
Hepatitis C
Die Standardtherapie der Hepatitis C besteht zurzeit aus Peg-Interferon in der
Kombination mit Ribavirin, wobei beide Interferon-Präparate (α2a und α2b) in etwa
gleich wirksam sind. Interferon muss, wie mehrere Studien zuverlässig gezeigt
haben, mit Ribavirin kombiniert werden und die Ribavirin-Dosis scheint wichtig zu
sein. Sie sollte möglichst über 10 mg/kg Körpergewicht liegen und so konsequent wie
möglich während der gesamten Therapie gegeben werden. Zunehmend differenziert
stellt sich die Frage nach der Therapiedauer. Je schneller das Ansprechen der
antiviralen Therapie ist, desto kürzer muss therapiert werden. Sollten bereits nach
4 Wochen keine Viren mehr nachweisbar sein (rapid viral response, RVR), so reicht
eine Therapie über 24 Wochen. Bei Ansprechen mit negativer HCV-PCR erst nach
12 Wochen ohne nachweisbaren Virus ist beim Genotyp 1 (aber wahrscheinlich bei
verzögertem Ansprechen auch bei den Genotypen 2, 3 und 4) eine Therapie für
48 Wochen sinnvoll. Kommt es zu einem überzeugenden Ansprechen ohne
Negativierung der HCV-RNA nach 12 Wochen, aber zu einer vollständigen
Negativierung nach 24 Wochen, so kann eine Therapie ausnahmsweise auch dann
für 72 Wochen durchgeführt werden. Sollte es aber nach 12 Wochen zu keiner
Minderung der HCV-RNA über mehr als den Faktor 100 gekommen sein, sollte die
Therapie abgebrochen werden, da es praktisch niemals zu einem langfristigen
Therapieansprechen kommen wird.
Noch dieses Jahr werden wahrscheinlich neue Substanzen (Telaprevir und
Boceprevir) für die Kombinationstherapie mit Peg-Interferon und Ribavirin zuge-
lassen werden. Beide oralen Substanzen bieten eine deutlich verbesserte Ansprech-
quote mit Heilungsraten von über 70–80% bei Genotyp-1-Patienten. Es wird
zunehmend komplexer werden, die Fragen der Therapieindikation und der Wahl der
Medikamente individuell zu beantworten. Diejenigen Patienten, die auch mit der alten
Zweierkombination sehr gut ansprechen, profitieren nicht wesentlich von der
Hinzunahme der neuen, relativ teuren und relativ nebenwirkungsreichen Substanzen.
39
Wenn allerdings von vornherein klar ist, dass die Erfolgswahrscheinlichkeit der
Therapie niedriger ist, dann sollte wahrscheinlich gleich mit einer Dreierkombination
begonnen werden. Auch hier gelten die Kriterien, dass nur bei einem guten
Ansprechen während der ersten Wochen eine Therapie über 24 Wochen und bei
besonders problematischen Fällen über 48 Wochen gegeben werden sollte. Neben
diesen neuen Therapiemöglichkeiten ist zu erwägen, ob bei Patienten mit hohem
Risiko (fehlendes Ansprechen auf den ersten Therapieversuch, Zirrhose, hohe Virus-
replikation und Genotyp 1) auch noch gewartet werden kann, bis in den nächsten
Jahren potentere Substanzen auf den Markt kommen. Neben den jetzt vorhandenen
Proteinaseinhibitoren ist zurzeit auch eine Reihe von Polymeraseinhibitoren in der
Austestung mit zum Teil sehr guten Ergebnissen.
Erste Studien weisen darauf hin, dass die Kombination eines Proteinaseinhibitors mit
einem Polymeraseinhibitor und Ribavirin auch ohne Interferon ebenfalls eine sehr
effiziente Suppression der Virusreplikation und wahrscheinlicher eine Ausheilung der
Virusinfektion erreichen könnte. Dies ist besonders interessant für diejenigen
Patienten, die Interferon schlecht vertragen oder vertragen haben. Inwiefern sich in
Zukunft wirklich eine Interferon-freie Therapie durchsetzen wird, bleibt abzuwarten.
Ebenso bleibt abzuwarten, ob sich neue Interferone wie das Interferon-Lambda
(IL-29), das in ersten Studien außerordentlich Erfolg versprechend erscheint,
durchsetzen können. Insgesamt bewegt sich im Feld der Hepatitis C sehr viel. Es
gibt im Moment mehr Substanzen für die Hepatitis C in Phase-I-, -II- und -III-Studien
als es überhaupt irgendwelche Antibiotika in diesen Studienphasen gibt. Das zeigt
das enorme Interesse der pharmazeutischen Industrie an einer Verbesserung der
antiviralen Therapie. Dies liegt nicht nur an der Schwere der Erkrankung, sondern
auch an der hohen Durchseuchung, die weltweit von etwa 200–300 Millionen
Hepatitis-C-Patienten ausgeht. Zusammengefasst bleiben angesichts des sich sehr
schnell bewegenden Feldes die Therapieindikation individuell zu stellen und eine
relative Entscheidung, die je nach Therapiewunsch, Fibrose- und Entzündungsgrad
sowie initialer Ansprechrate abgewogen werden muss. Eine Einschleusung von
Patienten in Therapiestudien ist angesichts des großen Forschungsbedarfs sehr zu
befürworten und sollte möglichst vor jeder Therapieentscheidung erwogen und
diskutiert werden.
Nachdruck Abstract „1. Kursus der klinischen Infektiologie“ vom 26. bis 28. Mai 2011
40
Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) – Neben-befund oder Krankheit?
J. Hampe
Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (englisch: „non-alcoholic fatty liver
disease“ – NAFLD) hat sich seit ihrer Erstbeschreibung 1981 von einer Rarität zur
häufigsten Lebererkrankung in den westlichen Industrienationen gewandelt.
Epidemiologische Studien gehen von einer Prävalenz von 20–40% in der
Allgemeinbevölkerung aus. Bei massiver Adipositas steigt die Prävalenz auf bis zu
90%. Gleichzeitig ist dies auch die Lebererkrankung mit der stärksten Zunahme der
Inzidenz über die letzten 30 Jahre. Dieser Trend trifft insbesondere auch für die
Schwellenländer mit zunehmend westlichem Lebensstil zu, wo aktuelle Prävalenz-
schätzungen ca. 10% angeben. Morphologisches Kennzeichen ist eine exzessive
Fettakkumulation in den Hepatozyten. Die nicht-alkoholische Steatohepatitis
(englisch: „non-alcoholic steatohepatitis“ – NASH) beschreibt die nekroinflamma-
torische Verlaufsform der Erkrankung, die in der westlichen Allgemeinbevölkerung
auf eine Prävalenz von 2–3% geschätzt wird. Zwischen 5 und 8% der Patienten mit
NASH entwickeln innerhalb von 5 Jahren eine Zirrhose. Die Lebenszeitprävalenz der
Zirrhose bei NASH-Patienten wird auf bis zu 20% geschätzt. Damit stellen diese
Patienten, insbesondere in Regionen mit niedrigen Inzidenzen einer viralen Hepatitis,
auch einen zunehmenden Anteil der Transplantationskandidaten. NASH kann mit
anderen chronischen Lebererkrankungen koexistieren und deren Verlauf negativ
beeinflussen und sollte daher als eigenständige Erkrankung und nicht als reine
Ausschlussdiagnose angesehen werden.
In der Ätiologie von NASH/NAFLD sind noch viele Fragen ungeklärt. Das beginnt bei
den Kofaktoren: Hyperkalorische Ernährung und Alkoholkonsum sind epidemio-
logisch stark korreliert: Insofern sind, insbesondere im Kontext einer NAFLD, die
Grenzwerte von 20 Gramm Alkohol pro Tag bei Frauen bzw. 30 Gramm Alkohol pro
Tag bei Männern für einen ungefährlichen Alkoholkonsum zu hinterfragen. Zum
zweiten ist die Trennung von ASH und NASH, gerade im Licht der sehr ähnlichen
histologischen Veränderungen und der anamnestisch schwierigen Differenzierung
beim einzelnen Patienten zu überdenken. Beide Erkrankungen haben einen in den
41
letzten Jahren sehr robust nachgewiesenen gemeinsamen genetischen Risikofaktor
– nämlich einen Polymorphismus im Adiponutrin-Gen (PNPLA3), der sowohl eine
Verfettung als auch eine Progression zur Zirrhose (mit relativen Risiken von 2–4)
vorhersagen kann.
Die kritische Herausforderung sowohl für die Diagnostik als auch das ätiologische
Verständnis ist der Übergang von blander Verfettung zur Nekroinflammation. Das
pathophysiologische Grundprinzip der NAFLD/NASH ist dabei die Insulinresistenz.
Ebenso wie auf der Ebene des Gesamtorganismus (BMI ≠ Insulinresistenz), führt
Verfettung aber nicht zwangsläufig zu einer Fettleberhepatitis. Diese „gesunden
Dicken“ bzw. die „benigne Steatose“ könnten den Schlüssel zum Verständnis der
Mechanismen der Leberschädigung bieten. So ist beispielsweise im Mausmodell
gezeigt worden, dass die Hemmung der Triglyzeridsynthese die Entzündung bei
NASH noch verstärken kann. Somit könnten freie Fettsäuren – auch in Interaktion mit
der intestinalen Flora – eine entscheidende Rolle als Entzündungsmediatoren in der
Leber spielen. Diese Interaktion von Triglyzeridsynthese und freien Fettsäuren
könnte auch der Schlüssel zum Verständnis des ersten klaren genetischen Risiko-
faktors (PNPLA3) sein, der mit seiner Lipaseaktivität diese Balance beeinflussen
könnte.
Klare Behandlungsstrategien für die NASH sind bisher noch zu wenig etabliert, sind
aber angesichts der Häufigkeit und des potenziell schweren Verlaufs der Erkrankung
dringend erforderlich. Die Ergebnisse der bariatrischen Chirurgie zeigen zumindest
im Prinzip, dass – wenn eine Beeinflussung der Insulinresistenz gelingt – auch die
histologischen Veränderungen in der Leber reversibel sind. Eine Beeinflussung der
Insulinresistenz gelingt mit erfolgreichen Lebensstilmodifikationen schon bei weit
kleinerem Gewichtsverlust als bei bariatrischer Chirurgie. Ein Minimum des
Gewichtsverlusts für eine Beeinflussung der Lebererkrankung ist bisher nicht
definiert. Ebensowenig ist bisher geklärt, ob bestimmte Diättypen (Kohlenhydrat-,
Fettgehalt) über den gewichtsreduzierenden Effekt hinaus eine Rolle spielen.
Kalorienreduktion und Lebensstiländerungen haben im praktischen Umgang mit den
Patienten – ähnlich wie beim Typ-II-Diabetiker – oft nur unbefriedigende Effekte.
Pharmakologische Optionen werden also dringend gebraucht: Dabei bieten sich als
Ansatzpunkte erstens die Insulinresistenz und zweitens spezifisch hepatoprotektive
Medikamente an. Bei der Therapie der Insulinresistenz haben Glitazone
wahrscheinlich eine Wirksamkeit auf die Nekroinflammation, jedoch wurde bisher
42
keine Wirkung hinsichtlich der Verbesserung der Fibrose nachgewiesen. Weitere
Studien müssen hier klären, wie sich das Sicherheitsprofil und ggf. eine Wirksamkeit
bei längerem Einsatz darstellen. Metformin und Orlistat haben keine nachgewiesene
Wirksamkeit. Kandidatensubstanzen aus der Gruppe der „hepatoprotektiven“
Substanzen wie Ursodeoxycholsäure und Vitamin E haben bisher widersprüchliche
Ergebnisse gezeigt, die einen routinemäßigen Einsatz nicht rechtfertigen. Im Grunde
ist ein besseres Verständnis der hepatischen Antwort im Kontext des metabolischen
Syndroms geforderlich, um neue und effiziente Behandlungsverfahren für die NASH
zu etablieren.
Die adäquate Versorgung von NAFLD- und NASH-Patienten ist gleichzeitig auch
eine Versorgungsherausforderung: Im Vergleich mit alters- und geschlechts-
gematchten Kontrollen aus der Normalbevölkerung haben beispielsweise Diabetiker
eine erhöhte Zirrhosesterblichkeit. In dem Maße wie kardiovaskuläre und renale
Komplikationen des Diabetes besser kontrolliert werden, kann der Leberschaden in
Zukunft bei einem relevanten Bestandteil der Morbidität und Mortalität von
Diabetikern beitragen. Die Etablierung von Strukturen für ein systematisches
Screening, Beobachtung, HCC-Früherkennung und die Behandlung von
Leberschäden bei Diabetikern und Patienten mit metabolischem Syndrom – so wie
aktuell für die diabetische Mikro- und Makroangiopathie – wird daher eine der
wichtigen Herausforderungen für die zukünftige Versorgung dieser Patienten werden.
Zusammenfassend stellt das Spektrum von NAFLD/NASH eine der großen
Herausforderungen für die Hepatologie der nächsten Jahre dar. Eine Reihe von
Fragen, von der Pathophysiologie über die Früherkennung nekroinflammatorischer
Verläufe bis zur Etablierung von Versorgungsstrukturen für diese Patienten, sind
noch offen und eine Herausforderung für die Zukunft.
43
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Prof. Dr. Dr. h. c. mult. M.W. Büchler Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg Prof. Dr. Dr. h. c. mult. W. Domschke Medizinische Klinik B Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Prof. Dr. A.L. Gerbes Medizinische Klinik und Poliklinik II Klinikum der Universität München-Großhadern Marchioninistr. 15 81377 München Prof. Dr. J. Hampe Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Schittenhelmstr. 11 24105 Kiel Prof. Dr. C.-D. Heidecke Klinik für Chirurgie Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsmedizin Greifswald Friedrich-Loeffler-Str. 23 b 17475 Greifswald Dr. M. Kraft Klinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Friedrich-Loeffler-Str. 23 a 17475 Greifswald Prof. Dr. W. Kruis Abteilung für Innere Medizin Ev. Krankenhaus Kalk Universität zu Köln Buchforststr. 2 51103 Köln
Prof. Dr. J. Labenz Abteilung für Innere Medizin Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus Wichernstr. 40 57074 Siegen Prof. Dr. M.M. Lerch Klinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Friedrich-Loeffler-Str. 23 a 17475 Greifswald Prof. Dr. A.W. Lohse I. Medizinische Klinik und Poliklinik Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Prof. Dr. J. Mayerle Klinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Friedrich-Loeffler-Str. 23 a 17475 Greifswald Prof. Dr. J. Schölmerich Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt Dr. P. Simon Klinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Friedrich-Loeffler-Str. 23 a 17475 Greifswald Prof. Dr. T. Starzyńska Klinika Gastroenterologii Pomorski Uniwersytet Medyczny ul. Unii Lubelskiej 1 71-252 Szczecin Polen
44
Prof. Dr. M. Zeitz Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin (CBF) Hindenburgdamm 30 12200 Berlin
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