PathophysiologieBilirubin, PorphyrienCholestase, Ikterus

Hepatitis, Karzinome

Privatdozent Dr. Ulrich TreichelZentrum für Innere Medizin

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

ulrich.treichel@uni-essen.de

Leber

Funktionen:

�Proteinsynthese

�Fett- und Zuckerstoffwechselregulation

�Metabolismus und Stoffelimination

Pathophysiologie: Cholestase

Begriffe• Cholestase = Gallestau

• Ikterus = klinisches Symptom

• Labormarker („Leberwerte“) der Cholestase = – gamma-GT

– Alkalische Phosphatase

– Bilirubin

Funktionsdiagnostik der Leber

Laborindikatoren der Funktion:

�Blutzucker / Cholesterin = Metabolismus

�Albumin / Gerinnungsfaktoren = Synthese

�Bilirubin / gamma-Globulin = Elimination

�Bilirubin = Exkretion

Bilirubin - Metabolismus

�Bilirubin = 90 % Hämoglobin, 250 mg/d

�Bilirubin = konjugiert/unkonjugiert

(= direkt/indirekt)

�Bilirubin = „enterohepatischer Kreislauf“

�Bilirubin = Albuminbindung

Gamma-GT - Grundlagen

Grundlagen• Leberzell vs Epithelzellorganisation

Hepatozyten

Epithelzellen

Gallekanalikuli

Cholestase

�Ursachen

1. Fehlende Konjugation (Medikamente)

2. Fehlender Metabolismus (Zirrhose)

3. Abflußbehinderung (Gallensteine, Tumor)

Bilirubinerhöhung = Hyperbilirubinämie

�Prähepatisch• unkonjugiert

�Intrahepatisch• konjugiert

• unkonjugiert

�posthepatisch

Sichtbarer Ikterus ab ca 2,5 mg/dl Serum

Karzinom der papilla Vateri

Posthepatischer Ikterus

Intrahepatische Metastasen

Posthepatischer Ikterus

Cholestase ���� Hyperbilirubinämie

posthepatischintrahepatischprähepatisch

pathologischnormalnormalSono/CT

erhöhterhöhtnormalgGT/alk. Phos

normal/erhöhtnormal/erhöhterhöhtindirektes Bilirubin

normal/erhöhtnormal/erhöhtnormaldirektes

Bilirubin

Bilirubinerhöhung

�prähepatisch = Hämolyse

�intrahepatisch�konjugiert = Aufnahme (Meulengracht), Zirrhose

�unkonjugiert = genetisch (Crigler-Najjar), Medikamente

�posthepatisch = Abflußstörung

merke:

Cholestase (Bilirubin + gamma-GT) vs Gallenwegserweiterung

Erhöhte Gamma-GT Aktivität mit Bezug zur Leber

• Akute Hepatitis (Chronifizierung ?)

• Chronische Hepatitis (additive Faktoren/Zirrhose?)

• Alkoholhepatitis

• Zirrhose

• Fettleber

• Extrahepatische Cholestase (besser als AlkPhos !)

• intrahepatische Cholestase (Enzyminduktion)

• Lebermetastasen

• Vaskuläre Lebererkrankungen

Stoffwechsel, Porphyrien

• Stoffwechsel– Lipide

– Kohlenhydrate

– Eiweiß

– Porphyrine

Porphyrinsynthese

• Succinyl-CoA + Glycin• Alpha-Aminolävulinsäure• Porphobilinogen• Uroprophyrinogen• Uroporphyrine (I und III)• Koproporphyrine• Protoporphyrine• HÄM

Alpha-Aminolävulinsäure-Synthase

Uroprophyrinogencosyntase

Uroporphyrinogendecarboxlyase

KoproprophyrinogenoxidaseProtoprophyrinogenoxidase

Ferrochelatase

Porphyrien

• Erythropoetische Porphyrie(kongenital)

• Hepatische Protoprophyrie• Bleiintoxikation• Akute intermittierende Porphyrie• Porphyria variegata• Chronisch hepatische Porphyrie

(latent)• Porphyria cutanea tarda• ...

Alles erhöht

variabel

ALS, Uroporphyrinogen

KoproprophyrinogeneProtoprophyrinogene

Porphyrien = Störungen der Hämsynthese

• Erythropoetische Porphyrien(genetisch, auf die Erythrozyten bezogen)

• Hepatische Porporphyrien(erworben, auf die Leberzelle bezogen, p450 abhängig)

Porphyrien - Photodermatose

• Erythropoetische Porphyrien– Kongenitale erythropoetische Porphyrie– Erythropoetische Protoporphyrie

• Hepatische Porporphyrien– akute intermittierende Porphyrie– Porphyria variegata– Hereditäre Koproporphyrie– Prophyria cutanea tarda

ja

nein

ja

ja

ja

nein

Porphyrien - Diagnostik

• delta-Aminolävulinsäure

• Gesamt-Porphyrine

• Bestimmung im 24h- Urin (Stuhl)

PathophysiologieBilirubin, ProphyrienCholestase, Ikterus

Hepatitis, Karzinome

Privatdozent Dr. Ulrich TreichelZentrum für Innere Medizin

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

ulrich.treichel@uni-essen.de

����

FibroseFibrose

ZirrhoseZirrhose KarzinomKarzinom

gesundgesund

Hepatitis

HBV/HDV

alpha1-Antitrypsin-Mangel

AutoimmuneHepatitis

Medikamente

Alkohol

HCV

M. Wilson

NASH

Hämochromatose

Primär biliäreZirrhose

Ursachen der chronischen Hepatitis

Pathogenese der chronischen Virushepatitis

Virusfaktoren– extrem hohe Virämie

– escape-Mutanten

– organspezifischer Zellschaden

– Virusintegration in das Wirtsgenom

Wirtsfaktoren– reduzierte

Interferonproduktion

– T-Zellanergie, v.a. cytotoxische T-Lymphozyten

– genetische / immungenetische Prädisposition

+

Stadium Klinisch Laborwerte Virologie

Inaktiv Asymptomatisch Normal Virusantikörper

Trägerstatus Asymptomatisch Normal VirusantikörperVirusantigenwenig Virus-DNA/-RNA

Hepatitisch Krank Pathologisch VirusantikörperVirusantigenmäßig Virus-DNA/-RNA

Immun-tolerant

Asymptomatischoder krank

Geringpathologischoder normal

VirusantikörperVirusantigenmassiv Virus-DNA/-RNA

Stadien einer Virusinfektion der Leber

Autoimmune Hepatitis und Begleiterkrankungen

• Überlappungssyndrome mit– primär biliäre Zirrhose

– primär sklerosierender Cholangitis

• Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen– Rheuma, LE, Sharp

– Endokrinopathien (Schilddrüse)

– Enteropathien (IBD, Sprue)

– etc.

LKM-Antikörper, Typen und klinische Assoziationen

kD Spezifität Diagnose

LKM-1LKM-1

5050

P450 II D6P450 II D6

AIHHCV +

LKM-2LKM-2LKM-2

505257

P450 II C9P450 IA2P450 II C

Medikamenten-induzierteHepatitis

LKM-3 55 UDP-GT HDV +

AutoimmunkrankheitenLektionen von Phänomenen

• Autoantikörper = Autoantigene• Genetik = Immungenetik• Zellbiologie = zelluläre Mechanismen• Tiermodelle = z.B. Zytokininteraktionen

Tiermodelle chronisch entzündlicher DarmerkrankungenModell Mukosa Extra-

intestinalT-Zelltyp

HLA-B27 Ulzera ja ?

Il-2 Ulzera ja Th1

Il-10 transmural nein ?

CD45high transmural ja Th1

TCR Ulzera nein ?

T-Zell vermittelte AutoimmunerkrankungenBlutgefäß

Darmwand

Darmlumen

B

APC

IgGIgM

T

Darminhalt:- Nahrung- Gallensäuren- Bakterien- Enzyme- Stoffwechselprodukte

Zytokinnetzwerk

Th2 Th1

AutoimmunkrankheitenLektionen von Phänomenen

• Empirische Therapie– Immunsuppressiva

• spezifische Therapie – anti-Zytokin Antikörper

Nicht-alkoholische Steatohepatitis

• möglicherweise häufiger als derzeit diagnostiziert

• Progression zur Leberzirrhose !

• Pathogenese:– Genetik (Insulinresistenz, HFE-Gen ?)

– mikrosomale Aktivität: p-450 Defizienz, 520 bp-Deletion ?

– bakterielle Fehlbesiedlung des Darmes ?

– TNF-alpha durch Endotoxikämie?

– multiple, additive Faktoren ?

Primäre und sekundäre Lebertumore

Hepatozelluläres Ca - RisikoMorbus Wilson < 5 %PBC < 5 %Alkohol 27 %Hämochromatose 35 %HBV/HDV 50 %HCV 55 %

keine Lebererkrankung < 1%chronische Hepatitis 5 %Zirrhose 50 %

Hepatozelluläres CaChronische Lebererkrankung

Risikofaktoren:Nekrose, Entzündung, Regeneration, Mitose, DNA-repairKofaktoren:Alkohol, Aflatoxine, AndrogeneVirusinfektion:Replikation, GenexpressionGenetik:Onkogene, Tumorsuppressorgene,

Mutationsreparaturgene

Rationelle allgemeine und spezielle Labordiagnostik

• Tumormarker:AFP (alpha1-Fetoprotein)

• im Serum (plus 1/2-jährliche US-Untersuchung) bei Risikopatienten

• reduziert HCC-Morbidität um 80 %• Ohne Tumornachweis bei akutem Leberversagen erhöht

Ca19/9• Marker des cholangiozellulären Karzinoms• ohne Tumornachweis bei Cholestase erhöht