1M. Kresken

Pharmakokinetik II

2M. Kresken

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve

AUC = Area under the curve

(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)

3M. Kresken

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

Trapezregel

4M. Kresken

Bioverfügbarkeit

• Biologische Verfügbarkeit • Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff

aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird– Bei Prodrugs der wirksame Metabolit

• Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100%• Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren)

können oft nicht bestimmt werden Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin

5M. Kresken

• Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken.– Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen

• Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:– Geschwindigkeit und Prozentsatz der

Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform– Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote

des freigesetzten Wirkstoffs– Ausmaß des First-pass-Effekts

Bioverfügbarkeit

6M. Kresken

Bioverfügbarkeit

F =AUCx

• 100 (%)AUCi.v.

absolute Bioverfügbarkeit

AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation

AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation

7M. Kresken

Bioverfügbarkeit

Frel =AUCx

• 100 (%)AUCStandard

relative Bioverfügbarkeit

8M. Kresken

• Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die– Maximale Plasmakonzentration (Cmax)

– Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax)

Bioverfügbarkeit

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

9M. Kresken

• Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen– Wirkungsgleich– Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%)– Auch die interindividuellen Schwankungen in den

Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein

Bioäquivalenz

10M. Kresken

• Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt

• Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion:

Verteilungsvolumen

Verteilungsvolumen (V) =Dosis (D)

Anfangskonzentration (C0)

11M. Kresken

• Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein

• In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann.

• Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe

• Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst.– Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-

Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde.

Verteilungsvolumen

12M. Kresken

• Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird

Clearance

13M. Kresken

Gesamtkörperclearance (CL)

CL =D

AUC

CL = CLR + CLH + CLX

14M. Kresken

Organclearance

Hepatische Clearance:

CLH = QH • EH

QH LeberdurchblutungEH Extraktionsquotient der Leber

15M. Kresken

Hepatische Clearance

Unterscheidung der Arzneistoffe in

• perfusionslimitiert und• kapazitätslimitiert

eliminierte Substanzen

16M. Kresken

Hepatische Clearance

Perfusionslimitierte Arzneistoffe

• High clearance drugs• Elimination hängt primär von der

Leberdurchblutung ab• Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain)

Kapazitätslimitierte Arzneistoffe• Low clearance drugs• Elimination hängt primär von der

Enzymkapazität der Leber ab• Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)

17M. Kresken

Renale Clearance

CLR =Ae ()

=Ae () • CL

AUC Dosis

Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs

18M. Kresken

Praktische Bedeutung der CL

• Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation

• Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite)

19M. Kresken

Eliminationshalbwertszeit

• Plasmahalbwertszeit, t1/2

• Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt

• Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden.

• In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben.

t1/2 =ln2

=0,693

kel kel

kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante

20M. Kresken

0

1

2

3

4

5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit (h)

Kon

zent

ratio

n (m

g/l)

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve

Verteilungs- und Eliminationsprozesse

Terminale Elimination

21M. Kresken

EliminationshalbwertszeitenErwachsene mittleren Lebensalters

Pharmakon t1/2 (h) [>60-Jährige]

Azetylsalicylsäure 0,2

Morphin 2,5

Paracetamol 2 [2,2]

Phenylbutazon 72

Penicillin G 0,5 [1]

Tetracyclin 8

Dexamethason 3,3

Phenobarbital 72

Diazepam 30 [80]

Vitamin B1 0,35

Vitamin D3 960

22M. Kresken

• Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt.

• Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt.

Pharmakokinetische Modelle

23M. Kresken

PK-Modelle nach i.v. InjektionEinkompartiment-Modell

A

C1

i.v.

k10

C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“

24M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines

Einkompartiment-Modells

A Lineare DarstellungB Halblogarithmische DarstellungC0 Fiktive Anfangskonzentration

25M. Kresken

PK-Modelle nach i.v. InjektionZweikompartiment-Modell

A

C1

i.v. k10

C1 Zentrales KompartimentC2 Peripheres Kompartiment

k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2

k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1

C2

k21k12

26M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines

Zweikompartiment-Modells

Lineare Darstellung

*Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade

Halblogarithmische Darstellung*

27M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines

Zweikompartiment-Modells

28M. Kresken

Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell

A

C1

Orale Gabe

k10

CE Eingangskompartiment

kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante

CE

kE1

29M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments

30M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons

Eliminationshalbwertszeitt1/2 = 3h

Dosierungsintervall = 24h

31M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons

Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation)

Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht.

32M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons

Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons