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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Gülden Halis
Behandlung der Endometriose - neue Gestagene -
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Epidemiologie weltweit …
• 1 von 10 Frauen leidet an Endometriose während ihrer reproduktiven Phase Rogers et al., Reprod Sci 2009;16:335–346.
• 1,761,687,000 Frauen weltweit zwischen 15 und 49 JahrenWorld Bank. Population Projection Tables by Country and Group, 2010.
• Die meisten von diesen sind noch nicht diagnostiziert und behandelt!• Adamson et al., J Endometriosis 2010;2:3–6.
176 million Frauen in ihren “besten Jahren” an Endometriose
erkrankt
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
viele Patientinnen !
chronische Erkrankung ohne kausale Therapie
Individualisiertes Therapiemanagement
umfassende Therapie-Algorithmen
Langzeit-Therapie über Jahre
~ 8 million women
Epidemiologie in Deutschland …
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Behandlungziele - abhängig von der Patientin -
Linderung von Schmerz und anderer Symptome
Reduktion der Läsionen
Erhalt / Wiederherstellung der Fertilität
Vermeidung eines Rezidivs
Verbesserung der Lebensqualität
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
‘Endometriosis should be viewed as a
• chronic disease that requires a life-long management plan
• goal of maximising the use of medical treatment &
• avoiding repeated surgical procedures’
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008.
Behandlungziele - abhängig von der Patientin -
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Behandlungs-Optionen
1. Chirurgisch
2. Medikamentös
A) NSAID
B) Gestagene Levonorgestrel-IUD – off-label
C) OC (zyklisch und nonstop) – off-label
D) GnRH-agonist
3. Kinderwunsch-Behandlung
4. Komplementäre Behandlung (TCM)
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Gestagene ...
empfohlen und gewinnen an Popularität
effektiv
weniger Nebenwirkungen
Vercellini et al. Hum Reprod. 2003
Fokus: Effektivität und Tolerabilität
Langzeit-Behandlungen
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IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Dienogest 2 mg ...
Tolerabilität
Sicherheit
Effektivität
Therapiekosten
Eine neue Option in der Behandlung der Endometriose…?
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
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Zulassungsstudien für Dienogest 2mg
Main efficacy end-points
Comparator/ Blinding
Treatment Publication
Lesion reduction: rAFS score
Open 1, 2, 4 mg/day24 weeks
Köhler et al. (2010)
Pain relief:VAS
Placebo/double-blind
2 mg/day12 weeks
Strowitzki et al. (2010)
Pain relief:VAS
Leuprolide acetate/open
2 mg/day24 weeks
Strowitzki et al. (2010)
Pain relief:VAS
Open 2 mg/day53 weeks+ 6 month treatment-freefollow up
Petraglia et al. (2011)(submitted)
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Dienogest 2 mg - Schmerzreduktion
Petraglia F et al. Submitted 2011; Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010
Weeks of treatment
VA
S (
mm
)*
Weeks of treatment
Dienogest 2 mg (n=102)
Placebo (n=96)
Total population (prior-dienogest 2 mg and prior-placebo groups combined)
VA
S (
mm
)*
0 4 8 12
10
20
0
30
40
50
60
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
10
20
0
30
40
50
60
* mean ± SEMEAPP, endometriosis-associated pelvic pain, VAS, visual analogue scale.
*P<0.0001
*
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Schmerzreduktion Dienogest 2 mg so effektiv wie Leuporelin-Acetat
Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010. VAS, visual analogue scale.
0 8 12 2416 204
10
20
50
70
30
60
40
Dienogest 2 mg
Leuprolide acetate
0
VA
S (
mm
)m
ean
± S
EM
Weeks of treatment
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Effekt von Dienogest 2mg auf Dysmenorrhoe und prämenstrueller Schmerz
Weeks of treatment Weeks of treatment
0 6 12 24
Dysmenorrhoe Prämenstrueller Schmerz
25
50
75
100A B
0
25
50
75
100
00 6 12 24
Wom
en r
epo
rtin
g sy
mpt
oms
(%)
Wom
en r
epo
rtin
g sy
mpt
oms
(%)
Dienogest 4 mg
Dienogest 2 mg
Dienogest 4 mg
Dienogest 2 mg
Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010.
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Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010.
Weeks of treatment Weeks of treatment
Dienogest 4 mg
0 6 12 24
Wom
en (
%)
rep
ortin
g sy
mpt
oms
Wom
en (
%)
rep
ortin
g sy
mpt
oms
0 6 12 240
25
50
75
100
0
25
50
75
100
Dienogest 2 mg
Dyspareunie Diffuser Unterbauchschmerz
Dienogest 4 mg
Dienogest 2 mg
Effekt von Dienogest 2 mg auf Dyspareunie und diffuser Unterbauchschmerz
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Reduktion der Endometriose-Läsionen
Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010. * mean ± SEM. rAFS, revised American Fertility Society.
Week 0
mea
n rA
FS
sco
re*
Dienogest 4 mgDienogest 2 mg15
10
5
0Week 24
*
*
P≤0.0003
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Sicherheit und Tolerabilität des Dienogest 2 mg
Sicherheit and Tolerabilität: Endpunkte im klinischen Entwicklungs-Programm beinhalteten:
Hypoestrogene Effekte, inkl. Hitzewalungen und Effekte auf die Knochendichte
Metabolische Effekte
Gewicht
Blutungsstörungen
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Blutungsstörungen
Kopfschmerzen,
Brustspannen,
Stimmungsschwankungen
Relevanteste Unerwünschte Wirkungen
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4.-5. Nov. 2011 Halis18
Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010.
% c
hang
e in
bon
e m
iner
al
dens
ity (
mea
n ±
SE
M)
Weeks of treatment-5
-4
-6
-3
-2
1
2
-1
0
0
24
*P=0.0003
Dienogest 2 mgLeuprolide acetate
24Weeks
KnochendichteDienogest 2 mg versus Leuporelinacetat
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Dienogest 2 mg – Lipidstoffwechsel
Parameter(normal reference range)
Dienogest 2 mg Placebo
Baseline Study end Baseline Study end
Triglycerides; mmol/L(0.8–1.94)
0.96 0.51 1.11 0.68 0.99 0.73 1.08 0.86
Total cholesterol; mmol/L(4.14–6.73)
4.79 0.95 4.87 1.03 4.94 1.12 4.95 1.11
HDL-C; mmol/L(1.09–2.28)
1.48 0.31 1.48 0.34 1.55 0.38 1.55 0.33
LDL-C; mmol/L(1.97–5.65)
2.89 0.73 2.93 0.77 2.95 0.75 2.95 0.76
Mean (± SD) lipid concentrations at baseline and after 12 weeks of dienogest 2 mg or placebo treatment.SD, standard deviation; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010.
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis20
Dienogest 2 mg - Körpergewicht
Gepoolte Analyse des Körpergewichts Daten aus klinschem Entwicklungsprogramm
1. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;2. Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010; 3. Petraglia F et al. Submitted 2011.
Placebo Dienogest 2 mgLeuprolide acetate
Cha
nge
from
bas
elin
e in
kg
(mea
n±S
D)
Weeks of treatment
-3-2
-4
01
-1
34
2
56
Week 12 Week 24 Week 52
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Cum
ula
tive
nu
mbe
r of
bl
eedi
ng/s
pott
ing
day
s pe
r 3-
mon
th
peri
od
Months
5
10
0
20
25
15
30
1-3 4-6 7-9 10-12
Dienogest 2 mg
Dienogest 2 mg - Blutungsstörung
Petraglia F et al. Submitted 2011.
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis22
Distributions of women with each menstrual bleeding pattern during dienogest 2 mg treatment**Numbers add up to more than 100% because each patient could fall into more than one category.
Bleeding and spotting
Treatment period*Month 1‒3
(n=290)
Treatment period* Month 9‒12
(n=149)
Amenorrhea 2% 28%
Infrequent 27% 24%
Irregular 35% 22%
Frequent 13% 3%
Prolonged 38% 4%
Normal (none of the above) 20% 23%
1. Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;2. Strowitzki T et al. Hum Reprod. 2010;
3. Seitz C et al. Fertil Steril. 2009.
Niedrige drop-out-Raten trotz Blutungsstörung
Pooled analysis of bleeding pattern data from dienogest 2 mg clinical study programme
Dienogest 2 mg - Blutungsstörung
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis23
Dienogest 2mg - Zusammenfassung (1)
Effektiv in der Therapie bei
Dysmenorrhoe
Premenstruellen Schmerzen
Dyspareunie
Diffusen Unterbauchschmerzen
HierbeiSchmerz-Reduktion auch bei Langzeit-Therapie
Signifikant dem Placebo überlegen
Equivalent zu GnRH-agonist
Verbesserung der Lebensqualität
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
Häufigste unerwünschte Wirkungen
Blutungsstörungen (50% in ersten 6 Monaten)
Kopfschmerzen (9.0%)
Brustspannen (5.4%)
Stimmungsschwankungen (5.1%)
Jedoch:Niedrige dropout-Raten
Nebenwirkungsprofil akzeptabel bei deutlicher Symptomverbesserung
Dienogest 2mg - Zusammenfassung (2)
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
www.fertilitaet.de
Dr. Gülden Halis
Zertifiziertes Stufe II – Endometriosezentrum
KinderwunschEndometrioseEndokrinologie
Danke
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis
www.fertilitaet.de
Dr. Gülden Halis
Zertifiziertes Stufe II – Endometriosezentrum
KinderwunschEndometrioseEndokrinologie
Danke
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis27
Endpunkte in der Prüfung der Effektivität im klinischen Entwicklungsprogramm
Reduktion von Schmerz und anderen Symptomen
Visuelle Analog-Skala
Biberoglu - Behrman Score
Reduktion der Endometriose-Läsionen
Revised American Fertility Society/American Society for Reproductive Medicine score
IV. Deutsch-Russischer Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe
4.-5. Nov. 2011 Halis28
Visuelle Analog-Skala
Unterbauchschmerzen
Schmerz der Patientinnen vor Therapie bei 60mm
0 mm 100 mm
Vernichtender Schmerz
Keine Schmerzen