Endometriose Etablierte und Alternative Therapien C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde...

EndometrioseEtablierte und Alternative

TherapienC Tempfer

Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

Endometriose Epidemiologie

Ann NY Acad Sci 2002

Jede 10. Frau im reproduktivenLebensalter hat Endometriose.



30% aller Frauen mit primärer Infertilität haben Endometriose.



50-75% aller jungen Frauen mitsekundär aufgetretenen, schmerzhaftenRegelblutungen haben Endometriose.

Entstehung /Pathogenese Risikofaktoren Lokalisation Symptomatik Therapie

Endometriose

Endometriose Ätiologie I

Retrograde MenstruationEktope Transplantation von Endometrium

Metaplasie des CoelomepithelsSpontanmutation von Peritonealzellen zu Endometrium

Genetische Faktoren7x häufiger bei Verwandten 1.Grades

Immunologie & StressReduzierte zelluläre Abwehr am Peritoneum

UmweltGehäuft in Ballungs- & Industriegebieten, Dioxin

Endometriose Ätiologie II

Endometriose

Exzessive retrograde Menstruation(mit Abflußbehinderung)

Andere EntstehungCoelom-Metaplasie

„Normale“ retrograde Menstruationmit hormoneller Stimulation

Normale retrogr. Menstruationplus Immunschwäche,daher keine „Reinigung“des Zell-Abfalls

Modell für die Entstehung der Endometriose auf Basis der retrograden Menstruation (nach Cramer & Missmer, Ann NY Acad Sci 2002)

Endometriose Pathogenese


Endometriose

Endometriose Risikofaktoren

Frühe erste Menstruation Kurze Zyklen Schmerzhafte Regelblutung Körpergröße Alkohol Koffein Positive Familienanamnese Umwelt (Dioxin, PCB)


Endometriose Risikofaktoren

Zahl der Schwangerschaften Körpergewicht ? Bewegung



Endometriose

Endometriose Kardinalsymptom

Schmerzen während der Regelblutung beim Geschlechtsverkehr beim Stuhlgang beim Urinieren chronisch im Unterbauch

Dauer > 6 Monate Insuffiziente vorangegangene Schmerztherapie 0-Relation Schmerzintensität : Organpathologie Beeinträchtigung von Körperfunktionen Zeichen von Depression Psychosoziale Belastung

Endometriose Chronische Unterbauchschmerzen (CPP)


Endometriose

Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen Ernährung

Endometriose

Endometriose Operation

Bauchspiegelung oder Bauchschnitt ?

• Keine wissenschaftlichen Daten für die Überlegenheit der einen oder anderen Methode

• Nicht der Zugang, sondern das chirurgische Ergebnis ist relevant

Endometriose Rezidivraten

• Eierstock (Endo-Zysten) 12%

• Bauchfell (peritoneal) 20%

• rectovaginal 35%(ohne Darmresektion)

Patients Treatment Dysmenorrhoea 2nd-look LSK

before 3mo 24morecurrences

14 LSK+EA 4 1 3 0 (0%)

14 LSK 4 3 4 9 (64%)

Endometriosis: absence of recurrence after endometrial ablationBulletti et al., Hum Reprod 2001

Endometriose & Schmerz

OP Diag.LSK vs. OP-LSK (rAFS I, II,III)*

OP + Med GnRH-Analoga, Danazol, MPA, Ar.

*Sutton et al., Fertil Steril 1994, n=74

nach Olive & Pritts, NEJM 2001

Endometriose & Infertilität

OP rAFS I & II1, III + IV

Med GnRH-Analoga, Danazol, OCP

OP + Med nein, ausser IVF1 Marcaux et al., NEJM 1997, n=341 (7.7 OP´s/Grav!)

nach Olive & Pritts, NEJM 2001

Drug therapy for infertilityassoc. with endometriosis

Cochrane review 2000


Endometriose

Aromatase

C19 Östrogene

COX2

PGE2

COUP-TF = Aromatase-Promotor

Transkription / Aromatase-Gens

Steroidogener Faktor (SF) - 1

NSAIDs - Stromazelle


Endometriose

Endometriose Med.Therapie

Moore J. et al: Cochrane 2001

„Pille“

keine eindeutigen Daten aber first line – Therapie gutes Nebenwirkungsprofil Dysmenorrhoe, Dyspareunie long cycle

Danazol is effective in treating the symptoms and

signs of endometriosis. However, its use is limited

by the occurrence of androgenic side effects.Cochrane Database Syst Rev 2001

Topische Danazol Therapie

Novel vaginal danazol ring therapy for pelvicendometriosis, in particular deeply infiltratingendometriosis.1

Direct effect of danazol on endometrialhyperplasia in adenomyotic women: treatmentwith danazol containing IUD.2

Novel conservative medical therapy for uterineadenomyosis with a danazol-loaded IUD.3

1Igarashi et al., Hum Reprod 19982Tamaoka et al., Hum Cell 20003Igarashi et al., Fertil Steril 2000

Endometriose Nebenwirkungsprofil

o Gewichtszunahmeo Blutungstörungen o Haarwuchs, Stimmungsschwankungen o Vertiefung der Stimme o Libidoveränderungeno Leberschäden

DanazolDanokrin 200mg Kps, Scheidenzäpfchen

Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Igarashi et al., Hum Reprod 1998

Effects of vaginal danazol ring on endometriotic mass

Disapp. Reduced Unchanged Total

Deeply infiltrating 36 6 0 42 (86%)endometriosis

Ovarian endo-cyst 0 3 11 14 (21%)

Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Igarashi et al., Hum Reprod 1998

Effects of vaginal danazol ring on dysmenorrhoea

Disapp. Reduced Unchanged Total

Deeply infiltrating 32 9 1 42 (98%)endometriosis

Ovarian endo-cyst 5 3 2 10 (80%)

Rp.

Danazoli 0.2 g

Adipis neutralis q.s.

Misce f. supp. d.t.dos.Nr.XXX


o Blutungsstörungeno Übelkeit, Brustspanneno Depressiono Wasserstau, GewichtszunahmeNWs reversibel !

Gestagene-MPATabletten, Scheidenzäpfchen, Spritze


Künstlicher Wechsel !- Keine Monatsblutung- Hitzewallungen- Trockene Scheide- Libidoverlust- Brustspannen- Müdigkeit- Osteoporose

GnRH-Analogai.m.-Injektion alle 4 Wo, Nasenpsray

Adjuvante Studien• Hum Reprod 1999;14(5):1335-7

no adjuvant therapy vs. danazol 600mg/d for 3 mos n=77; AFS III/IV; 12 mos follow-up

• Ergebnis Rezidive (Schmerz) gleich 7/31 (23%) vs. 9/29 (31%);

p=n.s. objektivierbare Rezidive (Sono, Tastbef.) gleich 8% vs. 15% SS-Raten gleich 6/11 vs. 8/16

Adjuvante Studien• Hum Reprod 2002;17(4):1128-9

no adjuvant therapy vs. GnRH-Analogon (Leuprolidazetat 3.75mg) q28x3

n=89; AFS III/IV; 6 mos follow-up• Ergebnis

Rezidive (Schmerz) gleich 23% vs. 24% objektivierbare Rezidive (Sono, Tastbef.) gleich

9% vs. 9%

Low-Dose Danazol• Hum Reprod 1999;14(9):2371-4

alle: surgery + GnRH-Analogon (triptorelin 3.75mg) q28x6

rand.: danazol 100mg/d f. 6 mos vs. no further therapy

n=28; AFS III/IV; 24 mos follow-up• Ergebnis

Schmerzscore besser p<0.01 Rezidive 44 vs. 67% p<0.05 side effects gleich

Goserelin• Br J Obstet Gynaecol 1999;106(7):672-7

no therapy vs. goserelin (Zoladex®) s.c. q28x6 n=269; AFS II/IV; 24 mos

• Ergebnis weniger Rezidive n. 1a: 13% vs. 21% weniger Rezidive n. 2a: 23% vs. 36% rezidivfreies Intervall sign. länger

GnRH + Anastrozol• Hum Reprod 2004;19(1):160-7

OP + Goserelin 3.6mg q28x6 +/- Anastrozol 1mg/d 6 mos n=97; severe endometriosis (rASRM score >40); 24 mos

follow-up• Ergebnis

länger rez.-frei 2.4 vs. 1.7 mos (p=0.009) weniger Schmerzrezidive 35% vs. 8% BMD-Verlust höher; QOL gleich

Mirena®

• Hum Reprod; E-publ. March 24, 2005 • n= 82; Endometriose + CPP/Dysmenorrhoe• LNG-IUD vs. GnRH-Analogon (Lupron dep.

3.75mg q28 x 6)• Ergebnis

– gleich effektiv– CPP kein Unterschied (p=0.9)– 1. Monat blutungsfrei 34% vs. 71%– 6. Monat blutungsfrei 70% vs. 98%

Mirena® post OP?• Fertil Steril 2003;80(2):305-9 • n= 40; randomisiert; surgery +/- IUD• alle Stadien; 12 mos follow-up• Ergebnis

– Schmerzrezidive seltener• 2/20 (10%) vs. 9/20 (45%)

– höhere Zufriedenheit• 15/20 (75%) vs. 10/20 (50%)

Enantone-Gyn R (s.c., i.m.)Zoladex R (i.m.)Decapeptyl-Depot R (i.m.)

immer zusätzlich „add back“ Therapie!

lindert klimakterische Beschwerden keine Reduktion der Effektivität ab 1. Monat der Therapie

Endometriose add-back

Add-back Therapie

• Alternativen der Begleittherapie zu LHRHa:– Gestagen (z.B. Norethisteronazetat 5mg)– Kombination eines Östrogens und Gestagens (z.B. NETA

5mg + konj. equine Östrogene 0,625 mg)– Synthetisches Steroid (Tibolon)

12-Monatstherapie mit Enantone-Gyn

• Therapie: Enantone-Gyn mit und ohne Gestagene/ Östrogene Add-Back Therapie

• Patientinnen: 201• Studiendauer: 1 Jahr• Endpunkte: Schmerzevaluierung,

Knochendichtemessung

Hornstein et al Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1):16-24Hornstein et al Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1):16-24

Knochendichte unter L+Add-Back

0,95

1

1,05

1,1

Ausgangswert

Nach 12 MonatenTherapie

Knochendichte (g/cmKnochendichte (g/cm2)2)

EnaEna®®-Gyn-Gyn EnaEna®®-Gyn +-Gyn + NETA 5 mgNETA 5 mg

EnaEna®®-Gyn + -Gyn + NETA 5 mg + NETA 5 mg + CCE 0,625 mgCCE 0,625 mg

EnaEna®®-Gyn + NETA -Gyn + NETA 5 mg + 5 mg +

CCE 1,25 mgCCE 1,25 mg

Hornstein et al Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1):16-24 Hornstein et al Obstet Gynecol. 1998 Jan; 91(1):16-24

Langzeit Follow-Up: 24 Monate

-5,4

-1,2

-0,2

0,5

-0,9

1,5 1,2 0,9

-6

-4

-2

0

2

Bei letzter Behandlung mit Enantone®-Gyn(nach etwa 1 Jahr Therapiedauer)24 Monate nach der letzten Behandlung

Surrey et al. Obstet Gynecol. 2002 May;99(5 Pt 1):709-19Surrey et al. Obstet Gynecol. 2002 May;99(5 Pt 1):709-19

Kno

chen

dich

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Ver

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HR

Ha

(%)

EnantoneEnantone®®-Gyn-Gyn EnantoneEnantone®®-Gyn + -Gyn + NETA 5 mgNETA 5 mg

EnantoneEnantone®®-Gyn + -Gyn + NETA 5 mg + NETA 5 mg + CCE 0,625 mgCCE 0,625 mg

EnantoneEnantone®®-Gyn + -Gyn + NETA 5 mg + NETA 5 mg + CCE 1,25 mgCCE 1,25 mg


Prentice A. et al: Cochrane 2001

GnRH-Analoga (Zoladex, Decapeptyl, Enantone-Gyn)

Danazol (Danazol 200mg Tbl)

MPA (3-Monatsspritze = Depot-Provera = Depocon)

Ähnliche Effektivität Nebenwirkungsprofil

Merke: Alle Präparate sind besser als Placebo,aber keines ist besser als die anderen.

Drug therapy for infertilityassoc. with endometriosis

Cochrane review 2000

Schwangerschaftsraten bei Endometriose nach Vortherapie mit Leuprorelin

• Therapie:– Gruppe 1: Leuprorelin Depot 3,75mg f. 3 Monate, anschließend COH– Gruppe 2: Leuprorelin 0,5-1mg/d s.c. für 7-10d, anschließend COH

• 51 Pat. mit laparoskopisch ges. Endometriose Stadium I- IV• Behandlungsdauer: 6 Monate postoperativ• Endpunkte: Implantationsraten, Schwangerschaftsraten

Surrey et al. Fertil Steril. 2002 Oct;78(4):699-704Surrey et al. Fertil Steril. 2002 Oct;78(4):699-704

Schwangerschaftsraten/Zyklus

54%

*80%

0

20

40

60

80

7-10-tägige Gabe von LHRHavor COH*

3-monatige Gabe vonEnantone -Gyn vor COH*

Schwangerschaftsraten (%)Schwangerschaftsraten (%)

* Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation* Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation

n=51n=51

*p<0,05*p<0,05

®®


Implantationsraten bei Endometriose nach Vortherapie mit Leuprorelin

30% 42%

0

20

40

60

80

7-10-tägige Gabe von LHRHavor COH*

3-monatige Gabe vonEnantone -Gyn vor COH*

Implantationsraten (%)Implantationsraten (%)

* Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation* Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation

n=51n=51

®®


Wann Hormontherapie?

Vorbehandlung vor geplanter OPKausale SchmerztherapieVor COS/IVFNachbehandlung nach OP

Verzögerung eines Rezidivs Verlängerung der Schmerzfreiheit



Endometriose

EndometriosePerspektiven

Aromatasehemmer - systemisch, lokal COXII – Hemmer Antigestagene – RU486 SERMs – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren - Raloxifen SPRMs - Selektive Progesteronezeptormodulatoren hCG Blockade der Neoangiogenese

- VEGF-Blockade – Levonorgestrel-IUD- Angiostatin- TNF-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn)- Hemmung der MMP – Progesteron

COXIINeue Therapiekonzepte

EndometriosePerspektiven

Aromatasehemmer - systemisch, lokal COXII – Hemmer Antigestagene – RU486 SERMs – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren - Raloxifen SPRMs - Selektive Progesteronezeptormodulatoren hCG Blockade der Neoangiogenese

- VEGF-Blockade – Levonorgestrel-IUD- Angiostatin- TNF alpha-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn)- Hemmung der MMP – Progesteron

COXIINeue Therapiekonzepte

Androstendion

E1

E2 PG-Synthase (COX) 2

PGH2

PGE2

IL-1ß, TNF-NN

Ovar

Fett / Haut

AROMATASE

Östrogensynthese

Stromazelle


Reduktion E2 – 95% Blutungsstörungen Hitzewallungen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation Kopfschmerz, Schwindel Gliederschmerzen Osteopenie/-porose

Aromatase-HemmerzB ArimidexR, FemaraR

35a St.p.TAH+BSOSt.p.ERT

53a 2xLSK - bilateral ureteral obstruction (53a)56a 30x20mm endometriotic nodule - vag.apex

(aromatase mRNA+++)

9 mos Anastrozole 1mg/d + 10mg alendronate+Ca/VitD

Pain disappeared completely after 2nd month of treatment3mm gray tissue at vag. apex (aromatase mRNA neg.)

Treatment of severe postmenopausalendometriosis with an aromatase inhibitorTakayama et al., Fertil Steril 1998

Rp.

Anastrozoli 0.25 mg

Adipis neutralis q.s.

Misce f. supp.d.t.dos.Nr.CXII

Vaginally administeredanastrozole in women with rectovaginalendometriosis

Treatment: 0.25mg anastrozole vag.suppositoriesplus 5mg risedronate+Ca+VitD3

Endpoints- decrease of pain during treatment (I)- decrease in size of endometriotic lesion (II)- decrease of pain after end of treatment (II)- not be associated with significant side-effects (II)

Assessments: n=10; Dysmenorrhoe besser, nicht Dyspareunie, CPP

Hefler & Nagele

hCG

• ektopes Endometrium exprimiert hCG/LH-R (Lincoln et al. 1992)

• hcG/LH-R in 12/23 Proben ektopes EM (Hudelist et al. 2008)

hCG

• Fibroblasten aus Endometriose (Huber et al. 1992)• hCG-Expression

Gene: Apoptose, ECM remodelling, Zytokine-Inflammation

hCG

• Fallserie (Huber et al. 2004)

vorbehandeltes Kollektiv, n=31 offenes Studiendesign subjektive Verbesserung

pain (p<0.001), sleeplessness (p<0.001), irritability (p<0.001), overall discomfort (p<0.001), depressive moods (p<0.001), painful defecation (p=0.01), dyspareunia and dysmenorrhea (both p<0.001), dysuria (p=0.6)

TNF-alpha

• TNF-alpha: Mediator der lokalen Inflammation • Pavianmodell (D‘Hooge 2006) • Klinische Daten • Anti-TNF-alpha (Infliximab®)• RCT; n=21 vs. Plazebo

kein Unterschied Schmerzreduktion nach OP gleich

Chirurgie Schmerztherapie Hormonelle Therapie Neue Therapieansätze Alternative Therapieformen, Ernährung

Endometriose

Endometriose Therapie

• Medizinische Behandlungsstrategien• Alternatives Schmerzmanagement

Einstellung/coping Lebensstil Ernährung

ENDO-GIFTE

NahrungKaffeeSchokoladeRaffinierter Zucker, LimonadeHaltbar-, KonservenprodukteTierische Produkte

GenußmittelAlkoholNikotin

UmweltBlei, Dioxin, Kadmium,

Quecksilber, Pestizide, Fungizide

Fleisch, MilchprodukteArachidonsäure

proinflammatorische PG2Thromboxan A2

CyclooxygenaseLeukotriene

Endometriose Gesättigte Fettsäuren

EntzündungAbwehrschwäche

ZellschadenMuskelkrämpfe

• mehrfach ungesättigt, essentiell• Linolsäure Gamma-Linolensäure PGE1• entzündungshemmend• krampflösend

Endometriose Ungesättigte Fettsäuren

Vorkommen: Pflanzliche Öle Sonnenblumen- Soja-, Distel-, Olivenöl Borretsch-, Nachtkerzenöl

Omega-6-Fettsäuren

Borretsch Distel Nachtkerze

• mehrfach ungesättigt, essentiell, lebenswichtig• Alpha-Linolensäure & Metabolite PG&Thromboxane• Cholesterin&Triglyceride HDL-Cholesterin• Schutz vor Arteriosklerose und Gerinnselbildung• entzündungshemmend, krampflösend

Endometriose Ungesättigte Fettsäuren

Vorkommen: Pflanzliche Öle & Fische Lein-, Soja-, Weizenkeim,-Walnussnöl Kaltwasserfische (Lachs!!!)

Omega-3-Fettsäuren

Endometriose Freie Radikale

QuellenKörperliche BelastungPsychischer StressO2-MangelUV-StrahlenZigarettenrauchLuftschadstoffe (Ozon, Industrie)Organische LösungsmittelHohe Eisenzufuhr (Fleisch)Gebratene, Gebackene, Gegrillte Nahrung

Stärkste AntioxidantienVitamin C, A, E und Selen

Endometriose Vitamin C

Tgl. Bedarf 75mg-10gWirkung Antioxidans – Radikalfänger

KollagensyntheseBindegwebe, Knochen, Zähne

Immunsystem – CortisonyntheseSchmerzbekämpfung

Vorkommen Zitrusfrüchte, Beeren, KiwiBrokkoli, Paprika, KartoffelPetersilie

Tgl. Bedarf 6-9 mgWirkung - Antioxidans – Radikalfänger

- entzündungshemmend - PG-Synthese-Hemmer- analgetisch- hemmt Gerinnselbildung- stimuliert Antikörperbildung

Vorkommen Weizenkeim-, SonnenblumenölNüsse, Fenchel, Paprika, Soja

Endometriose Vitamin E

Wirkung entspannt Muskulatur - krampflösend

Zellenergie (ATP)Synthese der Myelinscheiden um

Nervenberuhigend, ausgleichendsteigert körperliche

Leistungsfähigkeit„Schlankmacher“-Mineralstoff

Vorkommen Grünes Gemüse, VollkornprodukteSojabohnen, Nüsse, Min.wasser

Endometriose Magnesium

SELENWirkung antioxidativ

RadikalfängerSchutz vor ArterioskleroseSchwermetallentgiftung

Vorkommen Vollkorngetreide, SojabohnenMeerestiere, Knoblauch

Endometriose

Supplemente Studien/Endom./CPP

o Vitex agnus castus - RCT (Schellenberg 2001)o Krill-Öl – RCT (Sampalis 2003)o Cochrane: Magnesium (n=3), Vitamin B1 (n=1), Vitamin B6 (n=1), Vitamin E (n=1) wirksamer als Plazebo

Ernährung Studien

o Experimentelle Daten (Netsu 2008)

o 3+3 Ratten; EPA (Omega-3) vs. LA (Omega-6)

o EPA: Dicke Endometrioseläsion reduziert; Zystengrösse reduziertoReduktion Interleukine

Ernährung Studien

on=222; rAFS III-IV ; OP +:oVit., Min., Fischöl, Fermente vs. Plaz. vs. GnRH

Ernährung

oErgebnis:o Schmerzen: alle Gruppen effektiv; Diät besser nicht menstruationsabhängigoQoL: Diät besser

Ernährung Studien

on=222; rAFS III-IV ; OP +:oVit., Min., Fischöl, Fermente vs. Plaz. vs. GnRH vs. long cycleoDysmenorrhoe

oGnRH, OC besseronon-menstrual pain

oGnRH, OC, Diät gleich; besser als Plazebo (p<0.001)

Ernährung Studien

oLebensqualität oDiät besser PlazebooDiät besser Hormontherapie

Zusammenfassung

ChirurgieSchmerztherapieHormontherapie

add back-TherapieExperimentelle TherapienErnährung/Supplemente

Endometriose ist eine chronische Erkrankung.und ermöglicht deshalb kaum

verlässliche prognostische Perspektiven.Endometriose ist oft nicht vollständig und

dauerhaft heilbar.

Daher ist die Einbeziehung aller medizinischen und

paramedizinischen Strategien dererfolgreichste Weg zur

bestmöglichen Behandlung.

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