Post on 09-Feb-2016
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AsymmetrischeSynthese
Reduktion und Oxidation
Vorschau
Hydrierung Epoxidierung: Allgemein Epoxiden Sharpless Epoxidierung Mechanismus Beispiele
Asymmetrische Hydrierung Katalysator:
Übergangsmetall-chiraler Ligand-Chelat: Rhodium(I) oder Ruthenium(II) Chirales Diphosphin Chirales Diol mit Ti, Al
Substrat: C=C C=N
Stöchiometrischer Reagenz: H2 H-
LiAlH4 mit O-Liganden Chemoselektivität bei kat/H2:
C=N > C=O > C=C Mit Rh(I)-P nur C=C
Chirale Diphosphine
OMe
PPh
PhP
MeO
DIPAMP
PPh2
PPh2
BINAP
Me
PPh2Ph2P
Me
Chiraphos
Fe
PPh2
H
Me
NMe2
PPh2
BPPFA
O
O
Me
Me PPh2
PPh2
H
H
DIOP
TADDOL
Ojima, Tetrahedron 1989, 45, 6901
Katalysezyklus
ML
L A
B C
D
Step 1
ML
LA B
CD
Step 2 H2
ML
LA B
CD
H
H
Step 3
ML
LH
A BH
CDH
Step 4
BA
CDH
Beispiel: Acylamidocinnamat
OMe
PPh
PhP
MeO
Rh
S S
NHCOMe
CO2Me
Ph
H
e.e. > 95%
NHCOMe
CO2Me
Ph
H2
DIPAMP, Rh+
Mechanismus (1)
2 diastereomere Komplexe im Gleichgewicht Oxidative H-Addierung is irreversibel und
Reaktionsbestimmend (langsam) Stereoselektivität bestimmt von kmaj kmin
`Minor´ Komplex reagiert schneller als `Major´ Komplex
kmaj:kmin ist 1:573 [Komplex]maj:[Komplex]min ist 11:1 Also (S):(R) ~ 52:1, e.e. 96%
Mechanismus (2)
NHCOMe
CO2Me
Ph
H2
OMe
PPh
PhP
MeO
Rh
S S
rapid rapid
[Complex]maj [Complex]min
H2 H2kmaj kmin
[Complex.H2]R [Complex].H2]S
(R) (S)
Mechanismus (3)
2 diastereomere Komplexe im Gleichgewicht Oxidative H-Addierung is irreversibel und
Reaktionsbestimmend (langsam) Stereoselektivität bestimmt von kmaj kmin
`Minor´ Komplex reagiert schneller als `Major´ Komplex
kmaj:kmin ist 1:573 [Komplex]maj:[Komplex]min ist 11:1 Also (S):(R) ~ 52:1, e.e. 96%
Mechanismus (4)
RhP
P
O
MeHN CO2Me
Ph
rapid
[Complex]maj
[Complex]min
RhP
P
O
MeHNMeO2C
Ph
RhP
H
O
MeHN CO2Me
Ph
H
P
RhP
H
O
MeHNMeO2C
Ph
H
P
H2
H2
slower
slow
[Complex.H2]R
[Complex.H2]S
NHCOMeMeO2C
Ph
H
MeOCHN CO2Me
Ph
H
(R) Minor enantiomer
(S) Major enantiomer
BeispieleCO2R2
NHAcR1
CO2R2
NHAcR1
Z/E R1 R2 Ligand e.e.,%ZZZZEEEE
HiPrPhMeOCH2
nPriPrPhMeOCH2
HHHMeMeMeHMe
(S,S)-Chiraphos(S,S)-Chiraphos(R,R)-DIPAMP(R,R)-DIPAMP(R,R)-DIPAMP(R,R)-DIPAMP(S)-BINAP(R,R)-DIPAMP
92 (R)100 (R)
96 (S)86 (S)95 (S)78 (S)87 (R)94 (S)
Beispiel: L-DOPA
AcO OMe
CO2H
NHAc
AcO OMe
CO2H
NHAc H2
(R,R)-DIPAMP-Rh+
H
e.e. 95%
Knowles, Acc Chem Res 1983, 16, 106
HO OH
CO2-
NH3+
H
Beispiel: Acylamidocinnamat
75-99% ee
RAr NHAc
H R
H2 o
+0,2 mol% [(cod)Rh(cat)]4 atm MeOH, 22 CAr NHAc
R
P Pcat =
Burk, J Amer Chem Soc 1996, 118, 5142
Beispiel: Transfer-Hydrierung
S
S
NHRu
NTsPh
Ph Clcatalyst =
82-99% ee
R'R''
OHH
o5:228 C, 14-80h
HCO2H/Et3N
0,01-0,5 mol% catalyst
R', R'' = Ar, R, cycloR
R'
O
R''
Noyori, J Amer Chem Soc 1996, 118, 2521 & 4916
BINAP: Synthese
(R) + (S)96% ee 99% ee
Resolution with
rac BINOL
OH
OH
FeCl3
OH
N-benzylcinchonidinium chloride
Cl-N+
H
Ph
H
N
HO
R-BINAP
75%
Ph2PHNiCl2, dppe
OTf
OTf
Tf2OpyR-BINOL
>99,8% ee
MeOHHCl
R-BINOL-NBCC
BINAP-Katalyse: Beispiele
>99% ee >99% ee
"match-unmatch"
geraniol
citronellol 96-99% ee
94-98% ee
92% ee
CO2R
NHCOR'
OH
R
R'P(OR)2
OOH
R''
OH
OH
R
O
R'
OH
R''
OH
R'
O
R''
O
CO2R
NHCOR'
R'
O
P(OR)2
R''
O
R-BINAP,H2
Yanagisawa, J Amer Chem Soc 1996, 118, 4723
Aktuelles
Liu & Zhang, Eur J Org Chem 2005, 646-649
P P
tBu
H
But
H
P P
tBu
H
But
H
(1S,1'S,2R,2'R)-TangPhos (from (-)-spartein)
DuanPhos
Hydroformylierung
CN
Ph
O
O O
O
H
O
CN
O
H
Ph
H
O
0.003 mol% Rh(acac)(CO)2, CO/H2, P
N
NP
N
N
P
R R
R RO
O
O
O
e.e. 96%
e.e. 87%
e.e. 89%
18.109 tpa!
Clark, Klosin, et al., J Amer Chem Soc, 2005, 127, 5040-5042
Epoxide
Epoxide sind höchst gespannte Moleküle Stereospezifische Ringöffnung führt zu
bifunktionellen Vebindungen Wichtige chirale Bausteine der organischen
Synthese
Klassische Methoden der Epoxidsynthese
+ (CH3)3COOHO
+ (CH3)3COH
Propylene oxide
Ca(OH)2orNaOH
OH ClChlorohydrin
Epoxidreaktionen
O
R4
R3
R1
R2
NH2R2
R1 OHR4
R3
OHR2
R1 ClR4
R3OHR2
R1 OHR4
R3
OHR2
R1 SRR4
R3
O
O
H
OH
O
Erythromycin
OH
HDispalure
COOCH3
C5H11
O
Leukotriene C-1
Sharpless Epoxidierung “Man-made catalysts that are at least as good
as, or probably even better than enzymes, very specific catalysts”
Reaktion entwickelt 1980, Nobelpreis 2001
Sharpless Epoxidierung
Enantioselektive Epoxidierung von Allylalkoholen Reagenzien: Ti(iPrO)4, Diethyltartrat (DET), tBuOOH Hohe asymmetrische Steuerung Induzierte Chiralität bestimmt durch DET-Chiralität Chemoselektiv
Katsuki&Sharpless, J Amer Chem Soc 1980, 102, 5974Corey, J Org Chem, 1990, 55, 1693Narasaka & Iwasawa, Chemtracts - Org Chem 1998, 11, 23-28
OH+R OH
H
H
OTi(IV) (L)-tartratetBuOOHR
H
H
OH
Weinsäure Diethylester (DET)
D-(-)-DET(non-natural)
L-(+)-DET(natural)
CO2Et
HO
OH
CO2Et
CO2Et
OH
HO
CO2Et
Induzierte Chiralität
R3
R2 R1
OHO
R3
R2 R1
OH
O
L-(+)-DET
D-(-)-DET
o-20 C
Ti(iPrO)4tBuOOHCH2Cl2,
enantioplaneR3
R2 R1
OH
Chemoselektivität (1)
77%, 95% ee
OHO
OH
Chemoselektivität (2)
(-)-DIPT, Ti(OPri)4, ButOOHOH OHO
e.e. > 95%
Sharpless-Epoxidierung
R2 R3
R1OH
Ti(OPri)4, ButOOH
D-(-)-dialkyl tartrate, CH2Cl2, -20oC
Ti(OPri)4, ButOOH
L-(+)-dialkyl tartrate, CH2Cl2, -20oC
R2 R3
R1OH
R2 R3
R1OH
O
O
Tartrates usually diethyl (DET) or diisopropyl (DIPT) esters.Catalytic conditions use 5 to 10 % tartrate and Ti(OPri)4 ratio 1.1:1 to 1.2:1
A
B
Sharpless K B and Katsuki T, J Amer Chem Soc 1980, 102, 5974–5976
Vereinfachtes Modell
OH
(-)-Tartrate
(+)-Tartrate
Beispiel
HO(+)-DIPT, Ti(OPri)4
ButOOH
HOO
e.e. > 92 %
Allylische Alkohole mit einem C-1 Substituenten
R2 R3
R1OH
R
OHR
H
(-)-Tartrate
(+)-Tartrate
R3R2
R1
OH
R
O
R3R2
R1
OH
R
O
A
B
OHH
R
(-)-Tartrate
(+)-Tartrate
1
1
R3R2
R1
OH
R
O
C
R3R2
R1
OH
R
O
D
Slower reaction
Slower reaction
Faster Reaction
Faster Reaction
Endergebnis
R2 R3
R1OH
R
(+)-Tartrate
R3R2
R1
OH
R
O
B
R2 R3
R1OH
R
+
R2 R3
R1OH
R
(-)-Tartrate
R3R2
R1
OH
R
O
C
+R2 R3
R1OH
R
Beispiel: Taxol
OMe
O
BzNH
Ph
OH
H2, Pd/C
OMe
O
N3
Ph
OBz
BzClEt3N N3 OMe
OPh
OH
Me3SiN3ZnCl2
RuCl3,NaIO4CH2N2
1.
2.Ti(iPrO)4/tBuOOH
L-(+)-DETH
Ph
H
CO2Me
OH
Ph
H
OHO
Ph
OH
J Org Chem 1986, 51, 46
Taxus baccata
KatalysezyklusDET + Ti(OR)4
Ti
2 ROH
OR
ORDET
TiOOtBu
ORDET
tBuOOH
TiOOtBu
ODET
HO
ROH
TiOtBu
ODET O
HOO
ROH
Epoxidreaktionen
Epoxidöffnung durch SN2
Elektronenarme Gruppe neben Reaktionszentrum senkt Reaktionsgeschwindigkeit
Angriff an C–3 wird bevorzugt durch elektronenziehende Gruppen an C-1
Angriff an C–2 wird bevorzugt durch größeren Gruppen an C-3
ROH
O
1
2
3
Verstärkung des C–3-Angriffs
Elektronenziehende Gruppe an OH Chelatierung durch Ti(IV) Isopropoxid
ROH
O
1
2
3NaN3
ROH
1
23
OH
N3
ROH
N3
OH
+
C- 3 opening C - 2 opening
R C-3 : C-2C7H15 3.5 : 1
Cyclohexyl 1.7 : 1BnOCH2 1 : 1
But C-2 allein
OO+
Ti(OPri)
Nuc
12
3
2
Beispiel
C - 2 opening
OH
BnO
OBn
BnO
ButOOH
Ti(OPri)4DET
OH
BnO
OBn
BnO
O
Elektronenarme Olefine: Julia-Colonna
Poly-L-leucine
(+)-clausenamide, an antiamnesic
N
OH
O
H
OH
66-89%, ee 83-89%
Base, THFRT
Urea, H2O2H
H
O
O
O
Juliá et al., Angew Chemie Int Ed Engl 1980, 19, 929Cappi et al., Chem Comm 1998, 1159-1160
Clausenia lansium
Fragen/Bemerkungen ?
Sharpless K B, Angew. Chem. 2002, 41, 2024–2032