Depression*

Praxis- und leitlinienorientierte Diagnostik und Therapie

Tom Bschor

bschor@schlosspark-klinik.de

Schlosspark-Klinik Berlin

Abteilung für Psychiatrie

Häufigkeit?

http://www.ecnp.eu/en/publications/reports/~/media/Files/ecnp/

communication/reports/ECNP%20EBC%20Report.ashx

Bipolar disorder 0,9

ECNP/EBC Report 2011 Wittchen et al., Eur Neuropsychopharmacol (2011)

21: 655-79

Psychiatrische Therapie

Drei Säulen

Somato-therapie

Psycho-therapie

Sozio-therapie

Antidepressiva-Verordnungen in Dtlnd. in Mio DDD

Schwabe und Paffrath (Hg.), Arzneiverordnungs-Report 2014

95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13

Schwabe und Paffrath (Hg.), Arzneiverordnungs-Report 2014

Antidepressiva:

Indikation?

Depression ─ wann behandeln?

February 2008 | Volume 5 | Issue 2 | e45

Kirsch et

al. (2008)

Initial

severity

and

antidepres

sant

benefits: a

meta-

analysis of

data

submitted

to the Food

and Drug

Administrat

ion. PLoS

Med 5:e45

Fournier et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity:

A Patient-Level Meta-analysis. JAMA. 2010;303:47-53

www.depression.versorgungsleitlinien.de

Leitlinienentwicklung

3-Stufen-Prozess

S1: Expertengruppe

S2: Formale Evidence-Recherche oder formale Konsensfindung

S3: Leitlinie mit allen Elementen systematischer Entwicklung

NICE, UK

NICE, UK

Klassifikation

F 32bzw.F 33

Depressive Episode bzw. rezidiv. depressive Störung

leicht 2 Hauptsymptome + 2 Zusatzssymptome ≥ 2 Womittelgradig 2 Hauptsymptome + 3-4 Zusatzssymptome ≥ 2 Woschwer 3 Hauptsymptome + 4 Zusatzssymptome ≥ 2 Wo

nach ICD-10

Symptomatik2 plus 2 über 2

Hauptsymptome ja nein

1

2

3

Depressive Stimmung

Interesse- / Freudlosigkeit

Antriebsstörung / Energieverlust / Müdigkeit

Zusatzsymptome ja nein

4

5

6

7

8

9

Verlust von Selbstwertgefühl / Selbstvertrauen / übertriebene Schuldgefühle

Todes- / Suizidgedanken

Denk- / Konzentrationsstörungen Entscheidungsunfähigkeit

Psychomotorische Unruhe oder Gehemmtsein

Schlafstörungen

Appetit- / Gewichtsverlust

Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): www.akdae.de

Welches?

Prä-synaptisches

Neuron

Post-synaptisches

Neuron

Serotonin

Serotonin-

Rezeptoren

Wieder-aufnahme-

pumpe

Noradrenalin

Noradrenalin-

Rezeptoren

Serotonerge

Synapse

Noradrenerge

Synapse

Antidepressiva: Wirkmechanismen

MAO MAO

Angriffsorte von Antidepressiva

• tri- und tetrazyklische Antidepressiva, SNRI: ,

• SSRI:

• Autorezeptor-Blocker (Mirtazapin, Mianserin, Trazodon):

• MAO-Hemmer:

somatodendritischer

α2-Autorezeptor

• verstärken Serotonin- u./o. Noradrenalin-Wirkung im Gehirn

• verzögerter Wirkungseintritt (> 14 Tage)

• Ansprechrate ca. 2/3

• unterschiedliche Nebenwirkungen,bei modernen Medikamenten zumeist wenige

• keine Abhängigkeit

• nach erfolgreicher Behandlung mindestens sechs Monate weiter nehmen

Antidepressiva

typische Eigenschaften

Cipriani et al., Lancet 2009

Cipriani et al., Lancet 2009

Bundesliga 2013/2014: 16. Spieltag 17. Spieltag

1:4

Wirksamkeit und Akzeptanz in Relation zu Fluoxetin als Referenzpräparat; OR = Odds Ratio

Cipriani et al., Lancet, 2009

Wie?

Antidepressivumadäquate Dauer, adäquate Dosis

Taylor et al. Early Onset of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressant Action. Systematic Review and Meta-analysis.

Arch Gen Psychiatry 2006

best-fit model HAM-D

Plazebo (N=2254) versus SSRI (N=3618)

Antidepressivumadäquate Dauer, adäquate Dosis

Zeit

Start Medi-kation

Erreichen der

Standard-dosis

EntscheidungstagResponse?• Ja: Übergang in

Erhaltungs-therapie

• Nein: Änderung der Behandlungs-strategie

ggfls.Aufdosierungsphase (so kurz wie möglich)

Wirklatenz:3-4 Wochen,

bei älteren Patienten bis 6 Wochen

Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie

(1. Behandlungsstufe)

Behandlungsphasen

Sch

we

reg

rad

Zeit

Wirkung

Die drei Phasen der Depressionsbehandlung

Wirkung

Rückfall

Remission Genesung Rezidiv

Akuttherapie Erhaltungstherapie(6-9 Monate)

Rezidivprophylaxe(1 oder mehrere Jahre)

o

oo

Antidepressivumadäquate Dauer, adäquate Dosis

Non-Response

?

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

Serumspiegelempfehlungen für AntidepressivaLevels of recommendation

1 = Strongly recommended2 = Recommended3 = Useful4 = Potentially useful

TDM-Gruppe derHiemke et al.: Pharmacopsychiatry 2011; 44: 195–235www.ppt-online.de/fileadmin/ppt/download/AGNP-Konsensus-Leitlinien_Update_2011.pdf

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

1. Schweizer E et al. Int Clin Psychopharm 2001;16:137-143

99 depressive Patienten (HAMD17 ≥ 18) wurden über 3 Wochen ambulant mit 50 mg/Tag Sertralin behandelt.

11 Patienten remittierten (HAMD17 ≤ 8). Die übrigen (N=75) wurden blind randomisiert und erhielten 50 oder

150 mg/Tag über

8 Wochen. Am Ende dieser Zeitspanne waren 40% dieser Patienten in Remission. Es gab keine signifikanten

Unterschiede zwischen den Gruppen.1

Antidepressive Wirkung von Sertralin

HAM-D 17-item change score (LOCF). Group x time: F=0.83; d.f.=5,73; NS.

50 mg (N=37)150 mg (N=38)

Bes

seru

ng

(A

bn

ahm

e ab

Bas

elin

e) 14

12

10

8

6

4

2

0

Woche 1 Woche 3 Woche 4 Woche 6 Woche 8

Therapieresistente Depression:Hochdosisbehandlung

Licht und Qvitzau: Psychopharmacology (2002) 161:143-151

Therapieresistente Depression:Hochdosisbehandlung

Schweizer et al. J Clin Psychiatry (1990) 51:8-11

nach 3 Wo 20mg/d Fluoxetin

Fluoxetin 60 mg/d

Fluoxetin 20 mg/d

Therapieresistente Depression:Hochdosisbehandlung

Benkert et al. Acta Psychiatr Scand (1997) 95:288-296

Paroxetin 40 mg/d (N=50)

Paroxetin 20 mg/d (N=36)

Therapieresistente Depression:Hochdosisbehandlung

Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005 ;255:387-400

Paroxetin-Hochdosisbehandlung und

Serotonin-Transporter-Blockade

Ruhé HG et al.: Evidence Why Paroxetine Dose Escalation is Not Effective in Major Depressive Disorder: A Randomized Controlled Trial With Assessment of Serotonin Transporter Occupancy. Neuropsychopharmacology (2009) 34, 999–1010

Paroxetin-Hochdosisbehandlung und Serotonin-Transporter-Blockade

Ruhé HG et al.: Evidence Why Paroxetine Dose Escalation is Not Effective in Major Depressive Disorder: A Randomized Controlled Trial With Assessment of Serotonin Transporter Occupancy. Neuropsychopharmacology (2009) 34, 999–1010

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

Non-Response

Non-Response

Non-Response

Non-Response

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL):

3 Studien

Bschor und Baethge, Acta Psychiatr Scand 2010

6286 Treffer

6 Wo. Fluoxetin(20 mg/d)

Non-Respons

e

Rando-misierung

Fluoxetin (20 mg/d)

Fluoxetin-Mianserin-Kombination

Mianserin (60 mg/d)

Fluoxetin vs. Mianserin bei Fluoxetin-Non-RespondernFerreri et al., Acta Psychiatr Scand 2001

6 Wochen

Nortriptylin vs. Fluoxetin bei Nortriptylin-Non-Respondern

Shelton et al. J Clin Psychiatry 2005; 66:1289–97

7 Wo. Nortriptylin(75 bis 175mg/d)

Non-Respons

e

Rando-misierung

0

5

10

15

20

25

30

35

Olanzapin-

Fluoxetin

Fluoxetin Olanzapin Nortriptylin

Responseraten nach 8 Wochen (%)n. s.

Fluoxetin vs. Venlafaxin bei Venlafaxin-Non-RespondernCorya et al. Depres & Anxiety 2006;23:364–72

7 Wo. Nortriptylin

(75 bis 175mg/d)

Non-Respon

se

Rando-misierung

7 Wo. Venlafaxin(75 bis 375mg/d)

Non-Respons

e

Rando-misierung

Wechsel des Antidepressivums —eine sinnvolle Strategie?

Systematische Literatursuche und Metaanalyse

Bschor und Baethge, Acta Psychiatr Scand 2010

S3 Leitlinie Unipolar Depression:

Romera I et al. Early switch strategy in patients with major depressive disorder.

A double-blind, randomized study. J Clin Psychopharmacol 2012;32:479-86

Non-Response

Escitalopram 10 mg/d

4 Wo.

Duloxetin 60-120 mg/d

Escitalopram10-20 mg/d

4 Wo.

Duloxetin

Escitalopram

An

teil

N

on

-Re

mis

sio

n

Souery et al. Citalopram versus desipramine in treatment resistant depression: Effect of continuation or switching strategies. A randomized open study

The World Journal of Biological Psychiatry, 2011; Early Online, 1–12

Methods. One hundred eighty-nine patients who failed to respond to a previous antidepressant were randomised to four arms: fi rstly

they received citalopram or desipramine for a 4-week period; secondly, those who failed to respond were treated for a further 4-week

period with the same antidepressant (citalopram-citalopram and desipramine-desipramine arms) or switched to the alternate one

(citalopram-desipramine and desipramine-citalopram arms).

Souery et al. Citalopram versus desipramine in treatment resistant depression:

Effect of continuation or switching strategies. A randomizedopen study

The World Journal of Biological Psychiatry, 2011; Early Online, 1–12

Antidepressiva bei therapieresistenter Depression

• spezifische Vorerfahrungen beachten

• häufigste Fehler: zu kurz, zu wenig

- ausreichende Dosierung

- mindestens 4 Wochen

• Serumspiegelkontrollen

• bei Non-Response: 4 Wo. Hochdosistherapie

• 1 X ausgereiztes TZA

• bei Non-Response: Tranylcypromin-Versuch

• bei Non-Response: Umstellen auf AD mit

anderem Wirkprofil

• Kombination: 2 AD verschiedener Wirkprofilebei wahnhafter Depression: + Neuroleptikum

Non-Response

Non-Response

Anti-depressi

va-Kombi-

nationen*

rando-misierte, doppel-blinde

Studien(1)

Bschor 2007/2010

1) Signifikante Unterschiede. Bezogen auf Response-Raten, sofern nicht anders angegeben. Response- und Signifikanzkriterien wie in der jeweiligen Studie verwendet. Abkürzungen: AD: Antidepressivum; AMI: Amitriptylin; DESI: Desipramin; EKT: Elektrokrampf-therapie; FLUOX: Fluoxetin; KOMB: Kombinationsbehandlung; MADRS: Montgomery-Åsberg-Depressions-Rating-Skala; mono: Monotherapie; N: Anzahl der untersuchten Patienten;Li: Lithium; PAROX: Paroxetin; SSRI: selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer; TZA: trizyklisches Antidepressivum; Wo.: Wochen

Anti-depressi

va-Kombi-

nationen*

rando-misierte, doppel-blinde

Studien(2)

Bschor 2007/2010

Antidepressiva-Kombinationen: randomisierte, doppelblinde Studien

Bschor 2007/2010

Antidepressiva-Kombination:

Vermutetes Wirkprinzip

Ohne Pharmakon

somatodendritischer

5-HT1A-

Autorezeptor

Prä-synaptisches

Neuron

Post-synaptisches

Neuron

Serotonin

Serotonin-

Rezeptoren

Wieder-aufnahme-

pumpe

Wiederaufnahme-

Hemmer

Autorezeptor-Blocker

Wiederaufnahme-Hemmer

+ Autorezeptor-Blocker

Therapieresistente Depression

pharmakologische Behandlungsstrategien:

• Antidepressiva / Therapieoptimierung

• Augmentation

• Therapiealgorithmen

Substanz 1

Substanz 2

Substanz 1

Substanz 2

Augmentation

Kombination

Non-Response

Augmentationsstrategien bei therapieresistenter Depression

Evidenz-Level

• Lithium A

• Triiodthyronin (T3) B

• Thyroxin C

• Buspiron C

• Pindolol C

• Antikonvulsiva C

• Östrogen C

• Dopaminagonisten/ C

Psychostimulanzien

• atypische Neuroleptika C

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, Part 1: Acute and continuation treatment of major depressive disorder (2002). World J Biol Psychiatr 2:59-69

Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrolierter Studien zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation (N = 10 Studien)

(Bauer M, Crossley NA, Gerber S, Bschor T 2006)

Metaanalyse doppelblinder, plazebokontrolierter Studien zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentation (N = 10 Studien)

(Bauer M, Crossley NA, Gerber S, Bschor T 2006)

NNT = 5

53/ 24/

response rates

Lithiumaugmentation: Durchführung

• additiv in der Akutbehandlung depressiver Syndrome, wenn mit Antidepressiva-Monotherapie keine Response erzielt werden konnte

• eher rasche Aufdosierung

• anzustrebende Serumspiegel: wie bei prophylaktischer

Behandlung: 0,6 - 0,9mmol/l

• Mindestdauer: 2 Wochen

• bei Response: Lithium und Antidepressivum für mindestens 6 Monate fortführen

Augmentation mit atypischen

NeuroleptikaJ. Craig Nelson CJ, Papakostas GI:Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: A meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatr 2009

Placebo =

NNT = 9

Vgl. auch:Komossa K, Depping AM, Gaudchau

A, Kissling W, Leucht S.Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and

dysthymia.Cochrane Database Syst

Rev. 2010 8;:CD008121. doi: 10.1002/14651858.CD008121.pub2

Ausschluss NON-RESPONDER

10 16 23 7

Tag 4Schlaf 17.00-0.00

10 16 23 7

Tag 5Schlaf 18.00-1.00

10 16 23 7

Tag 6Schlaf 19.00-2.00

10 16 23 7

Tag 7Schlaf 20.00-3.00

10 16 23 7

Tag 8Schlaf 21.00-4.00

10 16 23 7

Tag 9Schlaf 22.00-5.00

10 16 23 7

Tag 10Schlaf 23.00-6.00

3

8

7

6

5

4

2

10 16 23 7

Tag 3Schlafentzug

Schlafphasenvorverlagerung1

EKT

• wirksamste antidepr. Behandlungsmethode

• Hauptindikation: therapieresistente Depression

• sicher und verträglich

• Haupt-NW: mnestische Störungen

Therapieresistente Depression

pharmakologische Behandlungsstrategien:

• Antidepressiva / Therapieoptimierung

• Augmentation

• Therapiealgorithmen

Therapiealgorithmen zur Depressionsbehandlung

Der Berliner Stufenplan – ein Beispiel

Therapie- Behandlung Dauer

stufe

Stufe 1 + 2 Absetzstufe / Schlafentzugsbehandlung 3–10 T.

Stufe 3 Antidepressiva-Monotherapie (Standarddosis) 2 Wo.

Stufe 4 Antidepressiva-Monotherapie (Hochdosis) 2 Wo.

Stufe 5 Lithiumaugmentation 4 Wo.

Stufe 6 AD-Auswaschphase (Lithium-Monotherapie) 2 Wo.

Stufe 7 MAO-Hemmer (+ Lithium) 2 Wo.

Stufe 8 MAO-Hemmer-Hochdosis (+ Lithium) 2 Wo.

Stufe 9 Absetzstufe 5 T.

Stufe 10 Elektrokrampftherapie (3 Anw./Woche) 4 Wo.

RemissionBRMS < 7

Re-Test nach 1 Woche

Remissionbestätigt

Übergang in Erhaltungstherapie

RückfallBRMS > 7

2-wöchigeStufen-

verlängerung

Partial-Response

Δ BRMS > 6

2-wöchigeStufen-

verlängerung

Non-ResponseΔ BRMS < 6

NächsteStufe

BRMS = Bech-Rafaelsen Melancholie-Skala

Stufenplan zur stationären Somatotherapiedepressiver Erkrankungen

Survival Analyse: log rank = 13,87; p < 0,001

Bauer, Adli et al.

Dropoutsn = 33

(44,6%)

Completern = 41

(55,4%)

Completern = 62

(83,8%)

Dropoutsn = 12

(16,2%)

keine Remission

n = 1 (1,4%)

Vollremissionn = 40 (54,1%)

Vollremissionn = 29 (39,2%)

keine Remission

n = 33 (44,6%)

Berliner Stufenplann = 74 (100%)

Kontrollgruppen = 74 (100%)

ICD-10: depressive EpisodeF 31-34, F43.21

N = 148

Studiendauer (Wochen)

444036322824201612840

Nic

ht

rem

itti

ert

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Stufenplan

Freie Behandlung

HR = 2,0 (p = 0,004)

Survival Analyse (ITT)Stufenplan, N = 74; Freie Behandlung, N = 74

Kontrollierte und randomisierte Studie zur Wirksamkeit eines antidepressiven Therapiealgorithmus

Bauer, Adli et al.

Stufenplan Freie Behandlung

1

2,9

1,8

3

Strategiewechsel Anzahl Psychopharmaka

p < 0,01 p < 0,01

Berliner Stufenplanstudie

AD-

Hochdosis

20%

AD-Monoth.

27%

SE

5%

MAO-I+Li

7%

Lithiumaug

mentation

41%

Stufenplangruppe - prozentuale Verteilung der vollremittierten Patienten pro Stufe -

Anzahl Kumul. Häufigkeit Patienten (%)

Schlafentzug 2 4,9

AD-Monotherapie 11 31,7

AD-Hochdosis 8 51,2

Lithiumaugmentation 16 90,2

MAO-Hemmer+Lithium 3 97,6

Nicht-remittiert 1 100

Bauer, Adli et al.

The German Algorithm Project - GAP 3

Hazard-Ratio

p

SSTR 1 vs. TAU 1.494 .055

SSTR 2 vs. TAU 1.671 .014

SSTR 3 vs. TAU 1.643 .018

CDES vs. TAU 1.055 .811

SSTR 1 (Lithiumaug.)SSTR 2 (Hochdosis)SSTR 3 (AD-Wechsel)CDESTAU

Adli et al., submitted