Duktales Pankreaskarzinom

ein Update

M Schindl

Univ. Klinik für Chirurgie

Medizinische Universität Wien

Bauchspeicheldrüsenkrebs (C.25)

Neuerkrankungen und Sterbefälle pro Jahr seit 1983

-

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1.000

1.100

1.200

1.300

1.400

1.500

1.600

Neuerkrankungen: 1526

Sterbefälle: 1488

Statistik Austria, 2012

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

-

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

Carcinoma inSitu

Lokalisiert Regionalisiert Disseminiert Unbekannt DCO-Fälle2)%

Q: STATISTIK AUSTRIA, Österreichisches Krebsregister (Stand 08.09.2010).

DCO = Death Certificate Only.

ca. 290 (20%) Patienten

sind primär resektabel

Bauchspeicheldrüsenkrebs (C.25)

Erkrankungsausmaß bei Diagnose

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Herausforderungen beim Pankreaskarzinom

Total recurrence 70%

(229/329)

52%

(120/329)

Hohe Rezidivrate nach R0 Resektion

Katz et al. Ann Surg Oncol (2009) 16:836–847

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• Schwierige Diagnose

• Variable Beurteilung der Resektabilität

• Komplikationsmanagement

• Technisch anspruchsvolle Operation: Morbidität, Mortalität

• Histologische Aufarbeitung – R0 Klassifikation

• Stellenwert der Chemo- und Strahlentherapie

Herausforderungen beim Pankreaskarzinom

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

• Interdisziplinäres Management: Diagnostik und Therapie

• Bedingte histologische Diagnosesicherung vor Operation

• Interdisziplinäre Beurteilung der Resektabilität: Standardisierung

• Histo-pathologische R0 Klassifikation: Standardisierung

• Neoadjuvante Therapie: Downstaging (Studien!)

• Zentrumsbildung: Steigerung der Behandlungsqualität

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Aktuelle Behandlungskonzepte

Up to date

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Interdisziplinäres Management

Chirurgie

Onkologie

Gastroenterologie-

Hepatologie

Radiologie-

Intervent.Radiologie

Pathologie

Strahlentherapie

Anästhesie

und Intensivmedizin

Multimodale Diagnostik

Multimodale Therapie

Tumorboard

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Präoperative Diagnosesicherung

Diagnose: MDCT, MRT, Endosono / Biopsie

Tumor-Staging: MDCT, MRT, Endosono, PET-CT

Resektabilität: MDCT, (MRT), Endosono

MDCT= Multidetector computed tomography

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Präoperative Diagnosesicherung

Radiologische Diagnose: Direkte und indirekte Tumor-Zeichen

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Präoperative Diagnosesicherung

Histologische Diagnosesicherung bei Pankreaskarzinom

Methode Sensitivität

ERCP Bürste 30%

ERCP Bürste +

Zange

62%

US/CT gezielt 60-70%

EUS gezielt 80-90%

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Präoperative Diagnosesicherung

Histologische Diagnosesicherung

vor Chemo- / Strahlentherapie

bei unklaren Befunden in bildgebender Diagnostik

Endosonographie+Biopsie > ERCP

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Präoperative (ERCP) Drainage

ERCP nur bei Cholangitis oder ausgeprägter Cholestase

• Kein Stent, wenn primär resektabel

• Hat keinen Einfluß auf die Mortalität

• Verursacht mehr postoperative Infektionskomplikationen*

• Kann die Lebensqualität verbessern

– nur mit Plastikstents oder beschichteten Metallstents erfolgen

– bei Pat. mit einem Bili > 15mg/dl

– bei Cholangitis

– bei Gerinnungsproblemen

– bei langem Intervall bis zur OP oder vor neoadjuvanter Therapie

Präoperative (ERCP) Drainage

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

* NA. van der Gaag. NEJM 2010;362:129-37

Standardisierte Beurteilung der

Resektabilität

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Resektabel – Borderline – Nicht resektabel

Infiltration der Pfortader

Standardisierte Beurteilung der

Resektabilität

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Tumor Wahrscheinlichkeit

Gefäßkontakt Gefäßinvasion

Grad 0: kein Kontakt 0%

Grad 1: < 90° 0–3%

Grad 2: 90–180° ca. 40%

Grad 3: 181–270° ca. 90%

Grad 4: >270° 100%

Lu, AJR 1997, O´Malley AJR 1999

Tara S Kent et al. HPB 2010, 12, 115-122

Standardisierte Beurteilung der

Resektabilität

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The Varadhachary/Katz CT staging system for adenocarcinoma of the

pancreatic head and uncinate process

Varadhachary GR. et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:1035–46.

Standardisierte Beurteilung der

Resektabilität

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Primär resektabel

Lokal fortgeschritten

borderline resektabel

Lokal fortgeschritten

nicht resektabel

Metastasiert

Operation

Neoadjuvante

Therapie

(Neoadjuvante)

Therapie

(Palliative)

Therapie

Standardisierte Beurteilung der

Resektabilität

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Grad 1: < 90°

resektabel

Standardisierte Beurteilung der

Resektabilität

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Grad 3: > 180 °

Umschriebene Venen-Infiltration

Lokal fortgeschritten, borderline

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

Primär resektabel

Lokal fortgeschritten

borderline resektabel

Lokal fortgeschritten

nicht resektabel

Metastasiert

Operation

Neodjuvante

Therapie

(Neoadjuvante)

Therapie

Palliation

Resektabilität

Resektabilität Rezidivfreiheit

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e1000267: 1-15

Preoperative/Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Cancer:

A Systematic Review and Meta-analysis

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e1000267: 1-15

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Sonja Gillen et al. PLoS Medicine. 2010; 7(4), e1000267: 1-15

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

1997 1999 2001 2003 2005 2007

Gemcitabine

Marimastat

5-FU bolus

Tipifarnib

5-FU/LV

Oxaliplatin

Capecitabine

Exatecan

Irinotecan

Pemetrexed

Cisplatin

Oxaliplatin

Docetaxel

Capecitabine

Erlotinib

Bevacizumab

Cetuximab

Gemcitabin

e+ Erlotinib

2002

2004

2005 2006 2007

= No significant benefit observed versus gemcitabine alone

= Significant benefit versus gemcitabine alone

2010

FOLFOXIRI

Gestaltung: G Kornek

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

möglichst effektivste Therapie mit höchster Ansprechrate:

Folfirinox (ORR 31%)

Gem plus Platin (Oxaliplatin) (ORR 27%)

Nab-Paclitaxel (ORR 23% bzw. 29% gemäß

Investigatorassessment)

Gem (ORR 10%)

+/- Erlotinib ?

mit/ohne Radiotherapie ?

Wenige randomisierte Studien für RCT: Gem +/- RT

Gestaltung: G Kornek

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

Studie Regimen RCT RT CT P -Wert

vor dem Jahr 2000

GITSG 1988

RT vs. RCT (5-FU + 60 Gy RT) 40 Wochen 20 Wochen <.01

ECOG Cohen 2005

RT vs. RCT (5-FU, Mitomycin C + 59 Gy RT)

8.4 Monate 7.1 Monate .16

nach dem Jahr 2000

FFCD Chauffert 2006

GEM vs. RCT (GEM, Cisplatin, 60 Gy RT)

8.6 Monate 13 Monate .03

ECOG Loehrer 2008

GEM vs. RCT (GEM/50.4 Gy RT)

11.1 Monate 9.2 Monate .017

LAP 07 Hammel 2013

GEM+/-Erlotinib vs. RCT (54 Gy RT GEM+/- Erlotinib)

15.3 Monate

16.5 Monate .83

5-FU = 5-Fluorouracil; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FFCD = Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; GEM = Gemcitabine; GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group; Gy = Gray; P value = probability value; RT Radiotherapie

Randomisierte Phase-III-Studien: Radiochemotherapie (RCT) bei LAPC

Gestaltung: G Kornek

Downstaging durch

neoadjuvante Therapie

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Standardisierte Strahlentherapie

Neoadjuvante Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen PDAC

Neoadjuvante Therapie:

Studien

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

LAPC (n=68)

mod. FOLFOXIRI (6 Mo)*

mod. FOLFOXIRI (3 Mo)

OP

XRT (50.4 Gy)+Cape

Primärer Endpunkt: R0 Resektionsrate (CT 10% vs. RCT 40%)

Weitere Endpunkte: Ansprechraten

PFS

Gesamtüberleben

Toxizität

RANDOMIZED PHASE II TRIAL OF MODIFIED FOLFIRINOX vs.

FOLFIRINOX + RCT IN PATIENTS WITH LOCALLY-ADVANCED,

non-resectable PANCREATIC CANCER*

PANCREATIC CANCER

OP

ABCSG-P02

Gestaltung: G Kornek

Resektabel Borderline Lokal fortgeschritten

nicht metastasiert „Minimal“

Metastasiert

Adenokarzinom

des Pankreas

Resektion

Adjuvante

Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie +

Radiochemoth.

Studie: Neoadjuvante

Chemotherapie vs.

Radio-chemotherapie

Studie:

neoadjuvante

Kurzzeit Radiatio

Studie: Neoadjuvante

Chemotherapie vs. Radio-

chemotherapie

Studie:

neoadjuvante

Chemotherapie

P01 P02

P03

P04

Task Force Pankreas

Potential Alternative Treatment Strategies

Raising Hope for the Near Future

• Targeting of tumor desmoplasia

– Stromal SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein), an albumine-binding

protein overexpressed in APC with nab-Paclitaxel

– Hyaluronan with PEGylated human rec. PH20 hyaluronidase

– Inhibition of the Hedgehog cellular signaling pathway (IPI 926 + Gem)

• Targeting of biomarkers / other signaling pathways

– CXC receptor 4

– Insulin-like growth factor receptor

– Transforming growth factor ß

• Potential biomarkers that predict treatment response

– Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) seems to be a valid

predictive biomarker for response to gemcitabine

– Smad 4 expression status: loss might be predictive for adjuvant chemotherapy

benefit

Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29(34):4548-4554. Olive KP, et al. Science. 2009;324(5933):1457-1461. Conroy T, et al. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. Voutsadakis IA, et al. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(11):153-164. Bachet JB et al. Ann Oncol. 2012;23:2327-2335.

Gestaltung: G Kornek

Standardisierte pathologische

Aufarbeitung und Befundung

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

•R1 = RR ≤ 1mm

•Lymphovasculäre-

infiltration

Esposito I. et al. Most pancreatic cancer resections are R1 resections.

Ann Surg Oncol. 2008;15:1651–1660.

Zentrumsbildung

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Systematic review and meta-analysis of the

volume–outcome relationship in pancreatic surgery

G. A. Gooiker eta al. British Journal of Surgery 2011; 98: 485–494

Hospital volume and postoperative mortality

Zentrumsbildung

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Hospital volume and 5-year survival

Systematic review and meta-analysis of the

volume–outcome relationship in pancreatic surgery

G. A. Gooiker eta al. British Journal of Surgery 2011; 98: 485–494

Zentrumsbildung

Management changes based

on

repeat cross-sectional

imaging.

RS resectable;

BR borderline resectable;

UR unresectable

Dustin M. Walters et al. Ann Surg Oncol; 2011

>50% Änderung des Behandlungskonzepts

Pancreas-Protocol Imaging at a High-Volume Center

Leads to Improved Preoperative Staging of

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Zentrumsbildung

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

>20/Jahr

11-20/Jahr

5-10/Jahr

<5/Jahr

Persönliche Kommunikation

Häufigkeit von Pankreaskarzinom Operationen

in Österreichischen Krankenhäusern

7% 7%

22%

64%

n= 55 Chirurgische Abteilungen in Österreich

Zusammenfassung 1

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Das duktale Pankreaskarzinom stellt eine

Herausforderung für Diagnostik und Therapie dar

Durch

können eine hohe Behandlungsqualität erreicht und

unnötige Interventionen verhindert werden

• Zentrumsbildung

• Interdisziplinäres Management

• Hochauflösende (MDCT, MRT, Endosono) Diagnostik

Up to date

Zusammenfassung 2

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Eine Standardisierung folgender Bereiche ist wichtig:

• Interdisziplinäre Beurteilung der Resektabilität

• Pathologische Aufarbeitung und Befundung

• Multimodale (neoadjuvante) Behandlungsprotokolle

Up to date

Zusammenfassung 3

M Schindl Update: Duktales Pankreaskarzinom

Der Stellenwert neo-/adjuvanter Therapieprotokolle sollte im Rahmen

multizentrischer Studien

beurteilt werden

Up to date

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

M Schindl Focus: Duktales Pankreaskarzinom

Task Force Pankreas

Radiologie

Pathologie

Gastroenterologie-Hepatologie

Chirurgie

Onkologie

Strahlentherapie

M Schindl Focus: Duktales Pankreaskarzinom

Task Force Pankreas

Radiologie

Pathologie

Gastroenterologie-Hepatologie

Chirurgie

Onkologie

Strahlentherapie