Erfolgreiche PAT-Implementierungen in der

pharmazeutischen Industrie

Dr. Jacques Wiss

Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland

Chemical and Analytical Development

Inhalt

Einleitung: Novartis

PAT in der pharmazeutischen Industrie: Definition,

Werkzeuge, Wirtschaftstreiber

Beispiele: Online-Überwachung von chemischen und physikalischen Verfahren:

Kristallisation (NIR)

Chemische Reaktion (FTIR)

2 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

Novartis

Novartis ist das grösste Pharmaunternehmen der Welt (nach Umsatz

mit Pharmaprodukten)

119’000 Mitarbeitende (davon 13’000 in der Schweiz)

Umsatz: CHF 47.5 Milliarden / USD 49,4 Milliarden (2015)

Divisionen Oncology und Pharmaceuticals: erforschen, entwickeln und

vertreiben patentierte, rezeptpflichtige Pharmazeutika.

Sandoz ist auf Generika spezialisiert. Zudem zählt Sandoz zu den

Pionieren bei der Herstellung von Biosimilars, also Folgepräparaten

von biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen.

Alcon ist globaler Marktführer im Bereich Augenheilkunde und

vermarktet chirurgische Geräte sowie Kontaktlinsen und

Kontaktlinsenpflegemittel.

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Novartis Campus in Basel (Schweiz)

4 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

PAT: Definition

Process Analytical Technology (PAT) dient der Optimierung, der

Analyse und Kontrolle von Herstellungsprozessen in der chemischen

Industrie. Ihr Ziel ist die Erhöhung der Produktqualität durch

standardisierte Kontrollen sowie die Dokumentation kritischer Größen

während der Produktion.

PAT ist eine Initiative der FDA (US Food and Drug Administration).

Die kritischen Parameter (z.B. Konzentration von Chemikalien) werden

in Echtzeit erfasst und zur Anlagensteuerung oder -regelung

verwendet.

Die Werkzeuge sind:

• On-line Sensoren (z.B. NIR- oder FTIR-Spektrometer)

• Multivariate Datenanalyse-Software (z.B. Bruker OPUS)

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Wirtschaftstreiber für die On-line-Überwachung und Kontrolle von Verfahren

Pro

duktionskoste

n u

nd Q

ualit

ät • Reduktion der

Prüfungen des End-Produktes

• Ausbeute und Prozess-Optimierung

• Verkürzung der Zykluszeiten

• (Sicherheit)

Regula

torische E

rwart

unge

n

• Neue Richtlinien für Prozess-Validierung

• Weniger Abweichungen und OOS

• Angleichung mit ICH Q8 und Erwartungen der Gesundheits-behörden

Innovation

• Enabler/Ermöglicht z.B. die kontinuierliche Herstellung (Continuous Manufacturing)

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OOS (Out of specification) = Ausserhalb der Spezifikation

ICH = International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for

Human Use (Guideline Q8: Pharmaceutical Development)

Paradigmenwechsel... altes Modell

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Rohstoffe

Anlage

Umwelt

Menschen

Variable Parameter x “verriegelter” Prozess Variable

(abhängig der Robustheit) Qualität

PAT= Process Analytical Technology

Paradigmenwechsel... neues Modell

8 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

Variable Parameter x Prozess-Verständnis Vordefinierte

+ Prozess-Steuerung Qualität

“Design

Space”

(Designraum)

Rohstoffe

Anlage

Umwelt

Menschen

Beispiel 1

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Überwachung einer

Kristallisation

mittels On-line

NIR- Spektrometrie

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Motivation

Reaction Crude

crystallization Filtration

Crude

drying

Discharging /

Analysis Dissolving

IP

crystallization IP drying Filtration

Reaction Gewinn

IP

crystallization IP drying Filtration

Alter Prozess

Neuer Prozess:

Step IP-1 Step IP

IP Step

Erhöhung der Produktivität

Reduktion der Kosten bei unveränderter Qualität

Neues Kristallisationsverfahren

Schlüsselmerkmale:

• Unveränderte Qualität

• Zugabe von Impfkristallen (kontrollierte Kristallisation, robusteres Verfahren)

• On-line Überwachung, um den optimalen Animpfpunkt zu bestimmen

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Geräte

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Verwendung eines Bruker Matrix F in-line NIR

Spektrometers mit einer Solvias Zafiro Transmissions-

Sonde.

- Echtzeitbestimmung von Konzentrationen.

- Fernmessung dank dem optischen Kabel (bis mehr als

100 m; das Spektrometer kann in einer non-ATEX-Zone

installiert werden).

Spektren

13 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

Spektren einer Mischung mit 9 Komponenten: breite und

überlappende Banden Auswertung ist komplex ...

chemometrische (multivariate)

Datenverarbeitung

Modell-Bildung

Korrelation zwischen dem Spektrum X und den Konzentrationen C

bestimmt mit einer Referenz-Methode (z.B. HPLC, GC, Karl-Fischer)

Bestimmung der Kalibrationsfunktion

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Wavenumber [cm-1]

Kreuzvalidierung

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Kalibrationsmodelle entwickelt mittels der Partial Least

Squares (PLS) multivariaten Datenanalysenmethode.

Prediction vs True / DS [% wt] / Cross Validation

Kreuzvalidierung für

den Wirkstoff

Prediction vs True / Solvent 2 [% wt] / Cross Validation

Kreuzvalidierung für

das Lösungsmittel 2

Pre

d. [%

]

True [%]

True [%]

Pre

d. [%

]

Prediction: Vorhersage mittels NIR

True: Referenzmethode (HPLC, KF, ...)

Bedeutung der Prozess-Überwachung

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Wirkstoff-Konzentration zu tief und Lösungsmittel 2-

Konzentration zu hoch: Auflösung der Impfkristalle→

keine Kontrolle des Verfahrens

Wirkstoff-Konzentration zu hoch und Lösungsmittel 2-

Konzentration zu tief: spontane Kristallisation ist

möglich, keine Kontrolle des Verfahrens, Qualitäts-

probleme

On-line NIR-Messung

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0

5

10

15

20

25

-1 0 1 2 3

Time, hr

Dio

va

n %

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Wa

ter

%

Diovan

WaterNIR Measurement

Dru

g S

ub

sta

nce [

%]

Time [h]

Solv

en

t 2 [%

]

DSSolv.2

0

5

10

15

20

25

-1 0 1 2 3

Time, hr

Dio

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0.2

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0.6

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Wa

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Diovan

WaterNIR Measurement

Dru

g S

ub

sta

nce [

%]

Time [h]

Solv

en

t 2 [%

]

DSSolv.2

Animpfen

: Reaktor laden

: Destillation

: spontane Krist.

Wir

ksto

ff [

%]

Lö

su

ng

sm

ittel 2

[%]

Zeit [h]

Prozessablauf für PAT-Implementierung Von der Entwicklung bis zur Routine-Produktion

18 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

Methoden-

Entwicklung

Methoden-Validierung

Methoden-Transfer

Produktionserfahrung

und jährliche

Methodenüberprüfung

Methoden-

Updates

“Spezifisch” für

PAT-Methoden

Methodentransfer Installation in der Produktionsanlage

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Methodentransfer Installation in der Produktionsanlage

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Prozess-Überwachung in der Produktion

21 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

Integration des NIR-Systems im Prozessleitsystem (PCS)

→ Steuerung des gesamten Prozesses basierend auf

NIR-Daten

NIR probe

Spectrometer Interface PCS

Drug substance conc. %

Solvent conc. %

Solvent Distillation of solvent 2

Process Control System

Beispiel 2

22 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

On-line-Überwachung einer

chemischen Reaktion mittels FTIR

Reaktion

Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplung

Grosse Variationen der Reaktionszeit während einer früheren Kampagne

Reaktionstemperatur in der Nähe der Siedetemperatur; Abkühlen der Reaktionsmasse is erforderlich für die Bemusterung; Zeitaufwändig

Heiz-/Kühlphasen für Bemusterung führen zu einer Desaktivierung des Katalysators

Das Reaktionsgemisch ist heterogen (Pd-Katalysator, Base)

NIR kann nicht verwendet werden FTIR

23 | Bruker Anwendertreffen Ettlingen | Jacques Wiss | 2016

Spektrometer

ATEX-Spektrometer, limitierte Länge des optischen Kabels (Silberhalogenid max. ca.3-5 m)

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Spektrometer

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Installation im Produktionsmaßstab

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Modellierung und Prozess-Überwachung

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Wavenumber [cm-1]

True [%]

Pre

d. [%

]

Prediction: Vorhersage mittels FTIR

True: Referenzmethode (HPLC)

Schlussfolgerung, Trends

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Die Analytik wird an der Quelle durchgeführt (keine

zum Teil schwierige Musternahme, hoch automatisierte

Messung, läuft rund um die Uhr )

Keine Wartezeit für die Analytik von einzelnen Mustern

für die Freigabe am Ende des Prozesses, weniger

Lagerhaltung ist notwendig

Die heutige Analyse eines Musters am Ende eines

Batches wird zunehmend durch eine kontinuerliche

Analyse ersetzt, die einen besseren Einblick in das

Verfahren gibt (Prozessverständnis)

Andere Anwendungen: Trocknungsverfahren, Messung

in der Gasphase, ...