Post on 06-Apr-2016
Fertilitätstherapie bei onkologischen Patienten/innen
F. Fischl Universitäts-Kinderwunschzentrum
Mainz/Wien
Pädiatrisch-internistische-onkologische Therapie
dauerhafte Heilungen bei vielen onkologischen Entitäten wie Leukämien, M. Hodgkin, Wilmstumor, pädiatrische Malignome bereits Realität
Langzeitlebensqualität danach wird immer wichtiger !!Dazu gehört die Erhaltung der Fertilität nach systemischer onkologischer Therapie !!
Kinderwunschtherapie nach onkologischer Therapie
Andrologische Aspekte
Vor Bestrahlung und Chemotherapie:Kryokonservierung von Sperma bei Jugendlichen und Männern im reproduktiven Alter: heute essentiell
Bei Refertilisierungsmassnahmen:Prophylaktische MESA mit Kryo empfohlen
Bei diagnostischer Hoden PE:Kryokonservierung von Hodengewebe empfohlen
Vor IVF/ICSI bei OAT III – MESE oder TESE Bei HIV positiven Männern vor ICSI Therapie
Ausführliche Beratung durch Arzt und Biologen Samenabgabe bis zu 2x wöchentl. Verwendbar für intrauterine Insemination nach
Swim-up - Schwangerschaftsraten ~20% pro Zyklus Unauffällige Schwangerschaft nach 21 Jahren
Kryokonservierung (Mester, 2003) Keine Kassenleistung: Privatvertrag!!
Kryokonservieren von Spermien
Frauen sind differenzierter und damit komplizierter,
beziehungsweise aufwendiger in der Therapie
Abnahme des Follikelpools
0200000400000600000800000
1000000
0 10 18 31 37 41 45 51Alter
Geburt Optimale Fertilität
Ende derFertilität
Menopause
Etwa 400 Zyklen pro Frau
Überblick Follikelentwicklung
massive Reduktion der Eizellreserve 60 bis 70 % entwickeln Amenorrhoe je nach Schema oft irreversibel, führt zu
Sterilität und Climaterium präcox weitere Langzeitfolgen des
Östrogenmangels sind Osteoporose, Urogenitalatrophie, kardiovaskuläre Effekte etc. HRT sinnvoll?
dzt. Langzeit – Hormon - Substitution hat Probleme z.B. WHI - Studie
Systemische onkologische Systemische onkologische TherapieTherapieChemotherapie und/oder Chemotherapie und/oder RadiotherapieRadiotherapie
CRA = Chemotherapy related Amenorrhoea bis 85 % je nach Schema und mit zunehmendem Alter in 40-50 % irreversibel – im anderen Fall deutlich reduzierte Fertilität, je älter die Pat. um so ungünstiger (Lobo, 2002)
60 % aller Patientinnen verlieren normale Menstruation nach Standardchemotherapie (Forbes 1996) – frühe Menopause mit allen ihren Risiken (Osteoporose CVD etc.)
Bei reversibler Funktion kommt es zur frühere Menopause und reduzierte Fertilität
Besonders Cyclophosphamid wird unterschätzt in älteren Studien vollständiges Verschwinden von Primärfollikel (Koyama, 1977, Dnistrian 1985)
Ovarfunktion und Chemotherapie
Methoden der Kryokonservierung
Ultraschnelles Einfrieren - Vitrifikation keine Abkühlrate
Einfrierrate: 200 – 20.000°C / min
Anwendung im medizinischen Bereich - Reproduktionsmedizin - Fertilitätsprophylaxe - Stammzellforschung
Langsames Einfrieren Abkühlrate: -2°C / min Einfrierrate: -0.3°C / min
Zur Transplantation und Nutzung der Hormonproduktion (natürliche HET)
Zur Fertilitätserhaltung für Ca-Patientinnen bzw. in Zukunft auch für den späten Kinderwunsch >40 Lbsj.
Als Quelle möglicher Stammzellen(Tilly, Nature 428, 2004)
Kryokonservierung von Kryokonservierung von OvargewebeOvargewebe
Ovarian Tissue Banking
Nach: Ovarian tissue banking for cancer patients Fertility preservation, not just
ovarian cryopreservation. Kutluk Oktay and Murat Sonmezer. Hum.Rep. Vol.19,
No.3 pp. 477-480, 2004
Ovar nicht involviert
Ovar involviert
Transposition des Ovars
Chemo –Aufschub/Kindheit
Ovarian Tissue Banking
Chemo Aufschub/ 4-6 Wochen
Einfrieren Embryo/Oozyten
GnRH-Analoga
Ovarian Tissue Banking für Zukunftsoption IVM od. Xenotransplantation
Östrogen-sensitiver Tumor
Östrogen-nonsensitiver Tumor
Ovarielle Stimulation mit
Tamoxifen
Ovarielle Stimulation mit
Aromatase Inhib.
Konventionelle Ovarielle
Stimulation
Nichts
Individuelle Fertilitätserhaltungsstrategien
GnRH – Analoga Operative Verlagerung der Ovarien IVF – Kryokonservierung von Eizellen Ovarian Tissue Banking
ab 5 Jahre oder später: Eizellseparation und in vitro Maturation IVM
oder Auto/Xeno - Transplantation
Prävention - Erhalt der Fertilität
GnRH – Analoga „Ovarian Protection Trial bei Rezeptor negativen
Mammakarzinomen“ durch Scottish Cancer Network - 523 Fälle, Gallvery 2004 eher „bescheidene Effekte “
Operative Transposition der Ovarien (Beckenwand)
IVF/ ICSI – Kryokonservierung von PN-Zellen Alter? Partner notwendig - neue Partner nicht möglich -
Zeit für FSH – Stimulation nötig – nur begrenzte Anzahl von Versuchen – relativ niedrige ErfolgsrateKeine Hormonproduktion erzielbar
Zum Erhalt der Fertilität wenig geeignet
Prävention - Erhalt der Fertilität
Gonadotropin - Releasing - Hormon – Analoga • GnRH – AgonistenZur Zeit läuft multizentrische Studie „Ovarian Protection Trial bei rezeptornegativen Mammakarzinomen“ durch Scottish Cancer Network Hypothalamus
Hypophyse
OvarienTestes
Agonist
ÖstradiolProgesteron
Testosteron
LHRH
LHFSH
Downregulation der GnRh-Rezeptoren Reversible Kastration wegen Osteoporoserisiko mit Add - back Therapien
keine GnRh-Rezeptoren an Follikeln
Keine Follikelreifung
FSH
Prävention mittels GnRh-Analoga ?
Stimulationsdauer mindestens 10 - 12 Tage mit Risiko der Überstimulation Da reife Eizellen ohne Befruchtung derzeit noch
relativ schlecht kyrokonservierbar sind istBefruchtung notwendig erfordert festen Partner
Kryokonservierung als PN-Eizelle Starker Anstieg von Estradiol
daher als Therapie meist nicht geeignet
Probleme dieser Therapieoption
Grosse Anzahl an Primordialfollikeln im Gewebe vorhanden – höhere Erfolgschancen?
Keine Stimulation, dafür aber LSK notwendig
Kurzfristig durchführbar (Op. Freigabe)
Natürliche Empfängnis denkbar
Als autologe Hormonersatztherapie denkbar ____________________________________________________
Ovarielle Gewebeentnahme Bestrahlung/Chemotherapie/OP Retransplantation des ovariellen Gewebes
Ovarian Tissue Banking
Weitere mögliche Indikationen
Prophylaktische Ovarektomie bds. bei Risikopatienten (z.B. BRCA 1 & 2)
Erhaltung der Fertilität bei möglichem spätem Kinderwunsch
Vorsorgliche Einlagerung zur späteren biologischen HRT ev. Anti Aging
Zukunftsaspekt - Ovarian Tissue Banking
„„Preserve your future“Preserve your future“
Junge Frau, ungebunden Karriere jetzt Partnerwahl später Kinderwunsch später Ab 35 Lbsj.: Eizellqualität generell vermindert Hohe Aneuploidierate in den Eizellen The American way: Einmalige kontrollierte Überstimulation Punktion aller Follikel (12-16mm) in vitro Maturation Kryokonservierung jetzt, IVF später
Metaphase II Eizelle
Primäres Kriterium Erhaltung der Fertilität Altersgrenze ≤ ca. 35 - 37 a ? FSH < 10 LSK möglich Keine frühere Bestrahlung der Anamnese Frühes Stadium der Chemotherapie
Ovarian Tissue Banking- Einschlusskriterien -
Konzept Probenbearbeitung OTB
Entnahme eines Ovaranteils / Gewebsstreifen per Laparoskopie
Oberflächenregion in Pathologie (Tu-Zellen ?) 1 Teil histochemisch 1 Teil Bakteriologisch
10% für Charakterisierung des Ovargewebes Follikeldichte/in vitro Kultur nach Kryo
70% für Kryokonservierung in mind. 10-20 Port. (entweder Vitrifikation oder langsames Protokoll)
Autotransplantation nach 5 Jahren
Kameratrokar (5mm) und 2 Arbeitstrokare (5, 12mm), dzt. auch bereits mit 3 mm Optik
Ovarektomie oder tangentiale Resektion - ohne Strom!
Bergung mittels LSK - Bergesack Verarbeitung direkt am Tisch Gewinnung von ovariellen Scheiben
(ca. 10 - 15 á 1 - 2mm)
Ovarian Tissue Banking- LSK – Entnahmetechnik I
1 Präparat zur histologischen Kontrolle
1 Präparat zur Bakteriologie 2ml Kryotubes + Kryomedium (DMSO) Friervorgang Lagerung im überwachten Stickstoff-Tank
Ovarian Tissue Banking- LSK - Entnahmetechnik II
ganzes Ovar
als Scheiben
Biopsie
Ovar
1-2mm Scheiben
Ovarian Tissue Banking - Entnahme
Vorteile: einfacherer Friervorgang einfachere Ex- und Implantation (LSK) orthotope Position ermöglicht
natürliche Empfängnis
Implantation wiederholbar
Nachteile: Geringere Menge an Primordialfollikel Verlust in der Revaskularisierung
Kryopräservation von ovariellen Scheiben, Biopsien
Alternative: Isolation von Eizellen undIn Vitro Maturation von AntralfollikelSpezialmedien zur Reifung unreifer Eizellen
dann ICSI
12 – 15% Schwangerschaftsratenpro Zyklus
IVM-Methodik: Aspiration unreifer Oocyten in nicht oder niedrig dosiert stimulierten Zyklen – Technik ist bisher wenig untersucht in RCTs, keine valide Aussage aus prospektiv kontrollierten Vergleichstudien zum Erfolg gegen „normale IVF“. Priming mit FSH/hMG oder unstimuliert punktieren? Mit oder ohne hCG Gabe?Diese Fragen sind nicht zuverlässig beantwortet.
Hesham Al-Inany. Female infertility. Clinical Evidence 2005
Erfolgsfaktor IVM?Gewinnung von Ovargewebe Isolierung von unreifen Oozyten
(Primordialfollikel, Primärfollikel) künstliche Reifung (FSH / HCG) IVF/ICSI-TherapieIn-Vitro-Maturation bisher nur im Mausmodell gelungen (Smitz et al., Hum Reprod, 1999)
orthotop autolog: Reimplantation an die ursprüngliche Lokalisation im kleinen BeckenVorteil: spontane Ovulation und Schwangerschaft möglichNachteil: potenzielles Rezidivrisikoheterotop autolog:Autotransplantation von Gewebe an hetorotope Körperstellen (Unterarm, Oberarm) – biolog. HRT, bei KW Punktion, IVM und IVFXenotransplantation: Transplantation von Gewebe auf immundefiziente Mäuse
Ovarian Tissue Banking - Reimplantation
Peritoneum Uterusnah im kleinen Becken erreichbar für Tuben Muskellogen ( M. Rectus, M. brachialis) „Reseeding“ als Zellsuspension in ovarielle Rindenregion ( Almodin, 2004)
In den meisten Fällen, die bisher gemacht wurden gelang der Nachweis von Hormonaktivität und Follikelwachstum
Möglichkeiten derReimplantation von ovariellen Gewebe
Kontralaterales Ovar
Orthotope Reimplantation der ovariellen Scheiben
Übertragung metastasierender KrebszellenShaw et al: Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with lymphoma transmit the cancer to the graft recipients. Hum Reprod 1996; 1668-1673
Potentielle Wirkung von alkylierenden Substanzen Mutationen, DNA- Brüche und -Adduktionen, oxidativer Schaden an somatischen-und KeimzellenHawkins MM et al: Pregnancy outcome and offspring after childhood cancer. BMJ 1994; 309:1034; Sanders JE et al: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996; 87:3045-3052
Ovarian Tissue Banking - Risiken
Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko
Wilms Tumor Mamma NPL I-II Einige Leukämien
Non-Hodgkin und Hodgkin Lymphom
Neuroblastom
Nongenital. Rhabomyosarkom
Genital. Rhabomyosarkom
Osteosarkom Adeno-Ca d. Cervix
Zervix NPL Mamma NPL III-IV
Ewing Sarkom
Kolorektales NPL
Nach: Oktay KH, Yih M: Preliminary experience with orthotopic and heterotopic transplantation of ovarian cortical strips Semin
Reprod Med 2002,20(1):63-74
Häufigkeit des Auftretens ovarieller Metastasen
ev. Initiale Chemotherapie
Strenge Indikationsstellung
Ausreichendes Spülen des Präparats/Bergesack
Ausschließen des Vorhandenseins selbst einer geringer Anzahl von Zellen durch multiple histologische Untersuchungen
Zell-Cluster könnten mittels PCR ausgeschlossen werden
Ovarian Tissue Banking - Sicherheit
Quelle : AGGEF, 2004
Isolierung der Eizelle und Reinigung Befruchtung durch ICSI Embryotransfer nach hormoneller Vorbereitung
damit sicherer Ausschluss der Transplantation von Tumorzellen
Ovarian Tissue Banking - Sicherheit
Bei High-Risk Fällen : Xenotransplantation Gewinnung isolierter reifer Eizellen
Follikel nach Reifung in Nacktmaus
M. Imhof 2005
Ovarian Tissue Banking - Perspektiven
Erste Schwangerschaften
Published online: 24 September 2004; doi:10.1038/news040920-15 Ovarian transplant produces baby Helen Pilcher, Helen Pearson Healthy birth raises hope for cancer patients' fertility.
Weitere Literatur:Donnez J., Dolmans M.M., et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 364, p.1405-10, (2004)Oktay K., Buyuk E., et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet, 363, p.837-840, (2004)
Veränderungen und Verbesserungen dieser Techniken in absehbarer Zeit zu erwarten
OTB entwickelt sich wie erwartet, daher als Vorsorge bereits sinnvoll
Reimplantationstechnik noch unsicher
die optimale Kryopräservationstechnik ist noch nicht definiert
Tumorzell-Übertragungsrisiko gering aber nicht ausgeschlossen
Gravierende rechtliche Veränderungen in absehbarer Zeit zu erwarten
Conclusio
Trotz noch einiger offener Fragen: Ovarian Tissue Banking sollte heute bereits jeder Frau vor einer (Radiatio - ) Chemotherapie angeboten werden “ESRE 2006“
Aktuelle Techniken werden besser ermöglichen zunehmend höhere Schwangerschaftsraten
deutliche Verbesserung der Lebensqualität In Mainz unter 06131 172764 Beratung und Termine Ovarian Tissue Banking
Conclusio