Genetische Prädisposition der SepsisMalte Book

Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732

Adoptiveltern

Tod durch Infektion RR = 5,81 KI (2,47 - 13,7)

RR = 0,73 KI (0,1 - 5,36)

Leibliche Eltern Adoptierte

Relatives Risiko für Sterblichkeit durch Infektionen

Tod durch Infektion

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

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Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

A T T T G C CT A A A C G G

A T T C G C CT A A G C G G

Wildtyp Polymorphismus

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

ÜberlebendeNicht-Überlebende

TNFB1/1 9 4

TNFB1/2 22 15

TNFB2/2 8 22

p = 0,007, Chi Square Test(N = 80)

Lymphotoxin-a NcoI SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert

Stüber, Book et al., J Inflamm. 1995-1996;46(1):42-50

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Nakada et al. Critical Care 2011, 15:R254

Wild-Typ eines Interleukin-17A SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert

N = 679

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Genomweite Assoziationsuntersuchungen

DNA Arrays

2,3 Millionen SNPs/Chip

Seltene Varianten unterrepräsentiert

1300 Loci mit 200 Erkrankungen assoziiertLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

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Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität

Stüber, Book, unveröffentlicht

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b-Defensine 2-4

Antimikrobiell und chemotaktisch

Effektormolekül der angeborenen Immunität

Epitheliale und systemische Freisetzung

Freisetzung konstitutiv und Induzierbar

Copy number Variant

(bis 12 Gene/diploidem Chromosomensatz)

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HomologeChromosomen

2 Gene pro diploidemChromosomensatz

Copy Number Variant (CNV)

4 Gene pro diploidemChromosomensatz

3 Gene pro diploidemChromosomensatz

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Leukozytäre b-2-Defensin Induzierbarkeit

Book et al., Crit Care. 2007;11(1):R19

* p < 0.05, Kruskal Wallis Test

*

b-2-Defensin Plasmaspiegel

* p < 0.05, Kruskal Wallis Test

*

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Groth et al., Genes and Immunity (2010) 11, 458–466

b-Defensin Copy Number und Genexpression

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Gene Copy Number Quantifizierung PPRT ( ) Pyrosequencing based Paralog Ratio Test MLPA (+) Multiplex Ligation-dependend Probe Amplification Real-time PCR ()

Perne, Book et al., Biotechniques. 2009 Dec;47(6):1023-8

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p = 0,0279, Mann Whitney Test

Bei Männern (N=261):Nicht-Überlebende > Überlebende

b-Defensin Copy Number bei schwerer Sepsis

Book, unveröffentlicht

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Schlussfolgerung

Vielzahl von positiven SNP Assoziationen

Mögliche Assoziation zwischen b-Defensin CNVs

und der schweren Sepsis

Zukunft: Berücksichtigung von SNPs, CNVs und

Satelliten in Hoch-Durchsatzverfahren

(next Generation Sequencing)

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

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Manhattan Plot: 28 Tage Mortalität

Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

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Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 ErkrankungenLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

oMakula Degeneration

oM. Crohn

oRheumatoide Arthritis

oTyp 2 Diabetes

oBipolare Störungen

oSepsis

Genom weite SNP Assoziationsuntersuchungen

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Chromosome 8

DEFB103

DEFB4 DEFB4

DEFB103

SPAG11 SPAG11

DEFB104 DEFB104

DEFB106 DEFB106

DEFB105 DEFB105

DEFB107 DEFB107

7250k 7350k 7700k 7800k

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Genetic and Environmental Influences on Premature Death in Adult AdopteesThorkild I.A. Sørensen, DR.MED., Gert G. Nielsen, Cand.Stat., Per Kragh Andersen, LIC.Scient., and Thomas W. Teasdale, M.A., FIL.DR.

N Engl J Med 1988; 318:727-732March 24, 1988

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Malte Book – Genetische Prädisposition der Sepsis

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p = 0,0329, Mann Whitney Test

Männer > Frauen(N=416)

p = 0,0279, Mann Whitney Test

Bei Männern (N=261):Nicht-Überlebende > Überlebende

b-Defensin Gen Kopie Zahl bei schwerer Sepsis

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-308 TNF SNP ist nicht mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert

ÜberlebenNicht-Überleben

TNF1/1 24 31

TNF1/2 12 10

TNF2/2 3 0

ÜberlebendeNicht-Überlebende

TNFB1/1 9 4

TNFB1/2 22 15

TNFB2/2 8 22

p > 0,05, Chi Square Test(N = 80)

p = 0,007, Chi Square Test(N = 80)

Lymphotoxin-a NcoI SNP ist mit derPrognose der schweren Sepsis assoziiert

Stüber, Book et al., J Inflamm. 1995-1996;46(1):42-50