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27.07.2012
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SGLT-2-Hemmung – die Glukosurie als neues
Therapieprinzip?
Harald RupprechtMedizinische Klinik V
Klinikum Bayreuth GmbH
Die renalen GlukosetransporterPhysiologie
SGLT family
� Sodium–glucose co-transporters
� Active unidirectional transport
� 6 members (SGLT1–6)
� SGLT1 (brush border of small intestine
and S3 of proximal tubule)
� SGLT2 (proximal tubule S1 & S2)
GLUT family� Facilitative glucose transporters
� Passive bidirectional transport
� 13 members (GLUT1–12 and H+/myoinositol transporter [HMIT])
� GLUT1 (widespread incl. kidney)
� GLUT2 (kidneys and pancreas)
Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:113–28.
5544332211 101099887766 12121111
Extracellular space
NHNH22 COOHCOOH
Intracellular space
Extracellular space
Intracellular space
5544332211 101099887766 12121111 1313 1414
COOHCOOHNHNH22
Major Glucose Transporters Glukosetransporter im proximalen Tubulus
Adapted from Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 2009
SGLT-2 ist für ca 90% der Glukosereabsorption verantwortlich.
Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.
SGLT1 SGLT2
Site Intestine, kidney (S3) Kidney (S1, S2)
Sugar specificity Glucose or galactose Glucose
Glucose affinity*High
Km=0.5 mM
Low
Km=2 mM
Glucose transport capacity Low High
Specificity and Kinetics of SGLT1 and SGLT2 Renales Glukosehandling beim Menschen
Im Normalzustand• Ungefähr 900 mmol (160g) Glukose werden täglich durch die Nieren filtriert.
• Circa 90% werden in den S1 und S2-Segmenten des proximalen Tubulus
durch den SGLT2 reabsorbiert. Der Rest im S3-Segment durch SGLT1.
• Nur minimale Mengen an Glukose werden durch die Nieren ausgeschieden.
Bei HyperglykämieDie Glukosereabsorption durch die Niere verdoppelt sich. Ab einer Serum-
Glukose von 180-200mg/dl kommt es zur Glukosurie.
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Renaler Glukosetransport hat nur bestimmte Kapazität – darüber hinaus erscheint Glukose im Urin
Adapted from Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 2009
Die renalen GlukosetransporterKrankheitsmodelle der Natur
Glukosetransporthemmung in der Niere: Modelle der Natur
Humane „knock-outs“ der folgenden Gene führen zu…SGLT1: Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM)
SGLT2: Familiäre renale Glukosurie (FRG)
GLUT2: Fanconi Bickel Syndrom
Glukosetransporthemmung in der Niere: Modelle der Natur
SGLT1: Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM)
Autosomal rezessiv.
SGLT-1 Expression: Niere und GI-Trakt. Glukose/Galaktose-Transporter.
Intestinale Symptome innerhalb der ersten Lebenstage durch Unfähigkeit
Glukose und Galaktose aus GI-Trakt zu resorbieren.
Schwere Diarrhoe und Exsikkose, evtl. tödlich, wenn keine Glu und Gal-freie
Diät (Ersatz durch Fruktose). Diarrhoe sistiert innerhalb einer Stunde nach
Vermeidung von Glukose, Galaktose und Laktose.
Glukosurie nur bei einigen Patienten, wenn dann mild.
Wright EM, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:943–56.
Glukosetransporthemmung in der Niere: Modelle der Natur
GLUT2: Fanconi-Bickel-Syndrom
GLUT2 – beteiligt an intestinaler Glu-Aufnahme, Glu-Resorption
in der Niere, aber auch Glukose-Sensing im Pankreas und hepatische Glu-
Aufnahme und Abgabe.
Autosomal rezessive Glykogen-Speichererkrankung (Typ XI) in GLUT2-
exprimierenden Geweben.
Glukose- und Galaktose-Intoleranz, postprandiale Hyperglykämie, Fasten-
Hypoglykämie, Hepatomegalie und Renomegalie durch Glykogenakkumulation,
tubuläre Nephropathie mit Glukosurie, RTA, Phosphaturie, Aminoazidurie.
Santer R, et al. Curr Mol Med 2002;2:213–27.
Glukosetransporthemmung in der Niere: Modelle der Natur
SGLT2: Familiäre Renale Glukosurie (FRG)
>20 verschiedene SGLT2-Mutationen.
Autosomal rezessiv oder dominant.
SGLT-2 gewebespezifisch im proximalen Tubulus der Niere.
Glukosurie von 0,6 bis 200g/d.
Starke Glukosurie (>10 bis 200g/d) bei homozygoten oder compound
heterozygoten Patienten (FRG Typ 0)
Geringe Glukosurie (< 10g/d) bei heterozygoten Patienten.
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Glukosetransporthemmung in der Niere: Modelle der Natur
SGLT2: Familiäre Renale Glukosurie (FRG)
Glucosurie <100 g/1.73 m2/day meistens asymptomatisch,
aber folgende Symptome sind gelegentlich beschrieben:
• Polyurie, Enuresis, milde Wachstumsretardierung
• Gesteigerte Rate an Harnwegsinfektionen
• Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems im Gefolge der
Natriurese
Schwere Glucosurie >100 g/1.73 m2/day
• Episodische Dehydrierung und Ketose kann während der
Schwangerschaft oder Fastenperiode auftreten.
1Santer R, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1873–82; 2Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:133–41.
Die renalen GlukosetransporterFunktion bei diabetischer Stoffwechsellage
352,2
419,1
300
320
340
360
380
400
420
440
404,0
423,9
380
400
420
440
TmG erhöht bei Typ 1 Diabetes TmG erhöht bei Typ 2 Diabetes
Tm
(mg/
min
)
Tm
(mg/
min
)
Ohne Diabetes
(n=9)2Typ 2 Diabetes
(n=12)2Ohne Diabetes
(n=9)1Typ 1 Diabetes
(n=10)1
*
*p<0,05
1. Mogensen CE. Scand J Clin Lab Invest. 1971 Sep;28(1):101-109. 2. Farber SJ, et al J Clin Invest. 1951;30(2):125-129.
TmG: Transportmaximum der Glukose
Patienten mit Diabetes mellitus zeigen hohe Resorptionsraten für filtrierte Glukose
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Expression von SGLT2 und GLUT2
Gesunde (n=4) Typ 2 Diabetes (n=4)
1
0
3
2
5
4
6
SGLT2 GLUT2
Nor
mal
isie
rte
Spi
egel
p<0,05
p<0,05
Glukoseaufnahme durch Tubuluszellen
500
1.000
1.500
2.000
2.500
0
AM
G*
Auf
nahm
e (C
PM
)
p<0,05
* Die Aufnahme von Alpha-Methyl-Glukose (AMG) ist Na+ abhängig, sie ist ein Maß für Transport durch SGLT anstatt durch GLUT
Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
Hochregulation der SGLT2-Transporter und verstärkte zelluläre Glukoseaufnahmebei Typ2 Diabetes mellitus
from human exfoliated proximal tubular epithelial cells(HEPTECs) in urine
Sodium-glucose transporter-2 (SGLT-2)-Hemmer
Warum ist SGLT2 ein optimales Target um die Glukosereabsorption zu hemmen
• SGLT2 ist für ca 90% der renalen Glukosereabsorption verantwortlich.
• SGLT2 ist gewebespezifisch in der Niere exprimiert.
• Mutationen in SGLT2, auch mit komplettem Fehlen von SGLT2 gehen mit „non-disease“ einher. Lediglich Polyurie bei Glukosurie von bis 200g/d
• SGLT2 ist bei Diabetikern im Tubulusepithel überexprimiert.
• SGLT2 knock out Mäuse zeigen eine verbesserte Glukosetoleranz
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Phlorizin
• Isolated from apple tree bark
(1835)
• Inhibitor of SGLT1 and SGLT2
• Initially used to treat malaria and
infectious diseases
• Glycosuric effect (1865)
• Renal actions identified in rat
(1903) and man (1933)
• Antidiabetic effect discovered
(1987)
Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:31–8.
OH
OH
O
HO
OH
O
O
HO
HO
HO
Glucose
+Lactase–phlorizin
Hydrolase in the gut
Phlorizin Phloretin
(toxic)
Adapted from Isaji M. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285–92.
OH
OH
O
HO
HO
OH
OH
O
HO
HO
HO
Hydrolysis of Phlorizin
poor oral bioavailability
Hardman TC and
Dubrey SW. Diabetes Ther 2:133-145, 2011
Candidate SGLT2-inhibitors
Hydrolyse im Darm
O-linkage target for beta-
glucosidase enzymes
Metabolically stable due to
resistance to hydrolysis
Glucoside moiety binds
SGLT2 transporter
Phenolic ring responsible
for inhibitory properties.
Addition of lipophilic groups
increases selectivity.
Dapagliflozin induziert eine dosis-abhängige Glukosurie in gesunden Probanden
Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 85:520-526, 2009
t1/2 = 17h, daher Einmalgabe möglich
Dapagliflozin: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Dm2
Kasichayanula S et al. Diabetes Obes Metab 13:357-365, 2011
Tmax = 0,5-1,3h
T1/2 = 8-12h
% inhibition of glucose
reabsorption: ~40%
Urine glucose / 24h:
~70g
Dapagliflozin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes: Glukosurie abhängig vom Blutglukosespiegel
Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 85:513-519, 2009
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Dapagliflozin induzierte Glukosurie: theroretische Überlegungen
BZ mg/dl Filtriert /d
Ausscheidungunter Dapagliflozin /d
Hemmung der Reabsortpionin %
Ausgeschiedene kcal / d
GFR 100 100 144g 60g ~ 40% ~ 250 kcal
GFR 60 100 86g 36g ~ 150 kcal
GFR 30 100 43g 18g ~ 75 kcal
GFR 100 200 288g 120g ~ 500 kcal
Bei GFR von 100ml/min und BZ von 100 mg/dl werden pro Tag 144g Glukose filtriert
und normalerweise rückresorbiert.
Klinische Studien zu Dapagliflozin
Ferranini E, et al., Diabetes Care 33:2217-2224, 2010
Dapagliflozin bei behandlungs-naiven Patienten mit Dm2:Randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie
• Treatment naive• Type 2 diabetes• HbA1c: 7-10%• 24 week therapy• 1° endpoint: change in HbA1c
Ferranini E, et al., Diabetes Care 33:2217-2224, 2010
Dapagliflozin bei behandlungs-naiven Patienten mit Dm2:Randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie
Bailey C et al. Lancet 375:2223-2233, 2010
Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern
-0,30%
-0,67%-0,70%
-0,84%
• Type 2 diabetes• HbA1c: 7-10%• Metformin >1500mg/d• 24 week therapy• 1° endpoint: change in HbA1c
Bailey C et al. Lancet 375:2223-2233, 2010
Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern
Change in fasting
plasma glucose
Change in body
weight
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6
Bailey C et al. Lancet 375:2223-2233, 2010
Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern
Adverse events
Bailey C et al. Lancet 375:2223-2233, 2010
Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern
Effect of dapagliflozin on blood pressure
Wilding JPH et al. Ann Int Med 156:405-415, 2012
Long-termefficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receivinghigh doses of insulin: a randomized trial
• 808 Patienten• mindestes 30U Insulin/d
• 0-2 OADs
• Dapagliflozin 2,5, 5,
• 10mg oder Placebo
• 24Wo random., Placebo-
kontrolliert + 24 Wo
Extension
• 1° Endpunkt: HbA1c nach
24w
-0,47
-0,79
-0,96
-1,01
-0,39
-0,79
-0,89
-0,96
Cha
nge in m
eanHbA
1c
Wilding JPH et al. Ann Int Med 156:405-415, 2012
Long-termefficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receivinghigh doses of insulin: a randomized trial
+10,54
+0,30
-0,70
-0,92Cha
nge in m
eanda
ilyinsu
lindo
se
Wilding JPH et al. Ann Int Med 156:405-415, 2012
Long-termefficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receivinghigh doses of insulin: a randomized trial
+0,82
-0,96
-1,00
-1,61Cha
nge in m
eantotal b
ody
weigh
t(kg
)
Henry RR et al. IntJClinPract 66:446-456, 2012
Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial
• 1236 Patienten• HbA1c: 7,5-12% (mean9,1)
• Dapagliflozin5mg, 10mg,
Metformin titriert bis
2000mg, Dapa + Met
• 1° Endpunkt: HbA1c
HbA1c
-2,05
-1,19
-1,35
-1,98
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7
Henry RR et al. IntJClinPract 66:446-456, 2012
Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial
• 1236 Patienten• HbA1c: 7,5-12% (mean9,1)
• Dapagliflozin 5mg, 10mg,
Metformin titriert bis
2000mg, Dapa + Met
• 1° Endpunkt: HbA1c
Körpergewicht
Henry RR et al. IntJClinPract 66:446-456, 2012
Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial
Adverse events
Henry RR et al. IntJClinPract 66:446-456, 2012
Veränderung von Laborparametern und Blutdruck
Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial
Dapagliflozin: Metaanalyse von 13 randomisierten Placebo-kontrollierten Studien
Effekte im Vergleich zu Placebo:
HbA1c -0,52 %FPG -18,28 mg/dlBMI -1,17RRsys -4,08 mmHgRRdias -1,16 mmHgUric acid -0,7 mg/dl
Risk of urinary tract infection 1,34Risk of genital tract infection 3,57Risk of hypoglycemia when co-administered with insulin 1,27
Musso G et al. Ann Med epub 2011
Gepoolte Saftey Daten für Dapagliflozin aus 12 Phase IIb und III Studien
Placebo
N=1393
Dapagliflozin2,5mgN=814
Dapagliflozin5mg
N=1145
Dapagliflozin10mgN=1193
Hypoglykämien 7,0% 15,5% 10,9% 10,2%
Vulvovaginitis, BalanitisMale + female
Female
0,9%
1,5%
4,1%
5,8%
5,7%
8,4%
4,8%
6,9%
HarnwegsinfektMale + female
Female
3,7%
6,6%
3,6%
5,8%
5,7%
9,6%
4,3%
7,7%
Hypotension 0,1% 0,7% 0,4% 0,4%
Dehydratation 0% 0,4% 0% 0,1%
Dapagliflozin und relevante „Sicherheitssignale“
LeberschädigungBei einem Patienten im VerumarmAnstieg von Transaminasen und Bilirubin.
KrebsrisikoBlasenkarzinom: Risiko 0,16% vs 0,03% bei Kontrollen (ns)
Mammakarzinom: Risiko 0,40% vs. 0,22% bei Kontrollen (ns)
• Tumore traten jedoch sehr früh nach Therapiebeginn auf, so dass direkter
Zusammenhang mit dem Medikament „eher unwahrscheinlich“.
• Gesamtrate an Krebserkrankungen nicht erhöht!
27.07.2012
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Kasichayanula S et al. Diabetes Obes Metabol 13:47-54, 2011
Lack of pharmacokinetic interaction between dapagliflozin andmetformin, pioglitazone, glimepiride or sitagliptin in healthy subjects
Potentielle Rolle von Dapagliflozin (Forxiga) in der Diabetestherapie
Primär als add-on zu Metformin (aber auch SH, DPP-4-Hemmer, Insulin)Monotherapie, wenn Kontraindikationen gegen MetforminZur Einsparung von Insulin (potentiell auch bei Typ1 Diabetes einsetzbar)
Senkung des systolischen Blutdrucks (ca -5mmHg)Senkung des Harnsäurespiegels um 1.0-1.1 mg/dl
Empfehlung• Nicht bei GFR<60, bei gleichzeitiger Gabe von Schleifendiuretika oder
Volumenmangel.
• Nicht bei Patienten >75Jahre
• Empfohlene Dosis 10mg, bei Leberzirrhose Child C Reduktion auf 5mg/d
SGLT-2-Hemmung – die Glukosurie als neues
Therapieprinzip?
Harald RupprechtMedizinische Klinik V
Klinikum Bayreuth GmbH