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Leber, Galle, Pankreas

Vorlesung Pathophysiologie für Pharmazeuten

WS 2013/2014 19.11.2013

Dr. Martina Lukasova

Leber

• Funktionen

– Stoffwechselfunktion • Kohlenhydrate, Proteine, Fette, Metalle

– Speicherfunktion • Glykogen, TG, Vit. A, D, E, B12

– Biotransformation • Entgiftung (First-Pass-Effekt)

• Inaktivierung von Hormonen

– Exkretionsfunktion gallepflichtigen Stoffe

• Cholesterin, Steroide, Thyroxin, viele Medikamente

– Harnstoffsynthese • Ammoniak

– Immunologische Funktion

– Kreislauf & Gerinnung • Albumin, Gerinnungsfaktoren

Ductus pancreaticus

Ductus choledochus

Ductus cysticus

Ductus hepaticus communis

Sphincter Oddi

© Dr. Lukasova WS13/14

Leber

• Blutversorgung

– systemischer Kreislauf (25%)

(arterielle Versorgung)

– portaler Kreislauf (75%)

(venöse Versorgung)

25% des Herzzeitvolumen

(ca. 1,6 L / min)

hohe Vulnerabilität

- durch die Filter- & Entgiftfunktion für Noxen und Erreger

- Latentphasen der Viren, Protozoen, Parasiten

Pfortader


Leber

• Aufbau

– Leberläppchen

– Lebersinusoide

• Monozyten-Makrofagen-System

– Endothelzellen

– Kupferzellen

• Hepatozyten

– metabolisch heterogen

• hohes Substrat- und Sauerstoffangebot bei Glisson Trias

• Biotransformation in periportalen Arealen

Glisson Trias: 1. Ast der V. portae 2. kleiner Gallengang 3. Ast der A. hepatica

8. Zentralvene (Richtung V.cava) 9. Sinusoide


Pathophysiologie

• Verfettung

– Fettleber – Fettleberhepatitis

• alkoholische Steatohepatitis ASH/NASH

• Reye Syndrom (ASS)

• Cholestase

– intra / post-hepatische (obstruktive)

• Entzündung / Hepatitis

– Infektionen, AIE, Medikamente, toxische Substanzen

• Fibrose, Zirrhose

– Bindegewebevermehrung / Nekrose

• Akutes Leberversagen

– Funktionsstörung mit Komplikationen

• hepatische Enzephalopatie; hepatorenales & hepatopulmonales Syndrom

Symptome:

• Ikterus • brauner Urin, entfärbter Stuhl

• Pruritus, Xantelasmen

• Aszites • spontan bakterielle Peritonitis

(SPB)

• Hepatomegalie

- bei verschiedenen Erkrankungen einheitliche & unspezifische Muster


Pathophysiologie

• Portale Hypertension

– Ursachen

• prä-, intra-, posthepatischer Block

– Hypervolämie in Pfortader

• Verstärkte Transsudation

• Verlangsamung des Blutflusses bis zu Umkehr

• Entwicklung von Kollaterkreisläfen zwischen Pfortader und Vv. cavae

– Ösophagusvarizen, portale Gastropathie

– Hämorrhoide

– Caput medusae

– Milz & Niere

– Herzinsuffizienz


Diagnostik

• Befunderhebung

– Anamnese

– Körperliche Untersuchung

• Labor

– Leberzellintegrität

– Syntheseleistung

– Entgiftungsfunktion

– Biliäre Exkretion

– Immunologische Diagnostik • Serumelektrophorese

• Virusserologie

• PCR

• Bildgebende Verfahren

– Sonografie, Doppler-Sonografie, Endosonografie

– CT, MRT, Szintigrafie

• Invasive Verfahren

– Angiographie

– ERCP (endoskopische retrograde Cholangio-Pankreatographie)

– PTC (perkutane transhepatische Cholangiographie)

– Leberpunktion

– Laparoskopie


Leberenzyme

• in Zytoplasma – GPT/ALT, LDH, teilweise auch GOT/AST (30% in Zytosol)

• in Zellorganellen (Mitoschondrien, …) – GLDH, GOT

• Transaminasen

– Glutamat-Pyruvat-Transferase

– Glutamat-Oxalacetat-Transferase

• Kofaktor – Pyridoxin-6-Phosphat

• Alkoholiker – Pyridoxinmangel, weniger Transaminasen, falsch negatives Labor

• GOT/GPT – normal < 1, Alkoholiker > 1 (GOT zusätzlich aus Herz- & Skelettmuskulatur

– Glutamat/Laktat-Dehydrogenase (GLDH , LDH)

• Ektoenzyme

– Alkalische Phosphatase (AP)

– γ-Glutamyl-Transferase (γ-GT) – sensibel, Enzyminduktion durch Alkohol

• in Hepatozyten, Gallengangsepithelzellen gebildet und in die Galle ausgeschieden

• bei Cholestase Anstieg in Serum

• Cholinesterase

– Syntheseleistung © Dr. Lukasova WS13/14

Hepatitis

– akute Hepatitis vs. chronische Hepatitis (6-Monate Regel)

• Virushepatitiden A, B, C, D, E (F,G) – anikterischer Verlauf (asymptomatischer, bis zu 50%, v.a. HCV)

– cholestatischer Verlauf (HAV)

– fulminante Hepatitis (v.a. HBV – schwere nekrotisierende Verläufe mit Leberversagen)

– chronische Verläufe (HBC, HCV, HDV – Transaminasenanstieg > 6 Monate)

– rezidivieren Verläufe (bis zu 20%, Reaktivierung durch Immunsupression, Alkohol)

• RNA Viren, außer Hep. B – DNA Virus

• Unterschiedliche Inkubationszeiten

• komplette Viruselimination nicht gelingt

• Impfung gegen Hep A, Hep B!


Hepatitis

• Hepatitis A Virus (HAV) – 20% aller Virushepatitiden

– Tourismus Hepatitis

– fökal-oral Übertragung

– Verlauf nicht so schwer

– keine Therapie

• Hepatitis B Virus (HBV) – DNA-Virus – 7 Genotypen, Virus-Mutanten (resistent gegen Impfung)

– weltweit sehr verbreitet, 90% angeboren

– Deutschland 0,5%, Asien 20%

– perinatal, parenteral, sexuelle übertragbar

– verläuft chronisch, Risiko für hepatozelluläres Karzinom (HCC)

– Risikogruppen: Drogenabhängige, promiskuitive Population, medizinisches Personal, Kinder, Hämophilie- und Dialyse Patienten


Hepatitis

• Hepatitis C Virus (HCV) – RNA-Virus – 6 Genotypen, 30 Subtypen

– direkt schädigende Effekte auf Hepatozyten!

– keine Impfung erhältlich

– Europa 0,5%, restliche Welt 10% - ?

– parenteral, sexuelle übertragbar

– Risikogruppen: Drogenabhängige, promiskuitive Population, medizinisches Personal, Kinder, Hämophilie- und Dialyse Patienten

– weniger virulent

– verläuft asymptomatisch / mild, je nach Risikofaktoren (Alkohol, Alter, HBV, HIV)

– nach Alkohol, zweitwichtigste Ursache für Leberzirrhose

– 1-3% Risiko für hepatozelluläres Karzinom (HCC), v.a. bei Superinfektion mit HBV


Toxisch-bedingte Leberschäden

• Alkoholbedingte Lebererkrankung

– Fettleber – alkoholische Steatohepatitis (pot. noch reversibel) – Leberzirrhose (mikronodulär)

– toxische Grenze – individuell (60g Männer, 20g Frauen)

– nur 20% Alkoholiker entwickeln Zirrhose • zusätzliche Risikofaktoren: genetische Prädisposition, Mangelernährung, Hyperlipidämie,

Medikamentenbelastung

– Labor • Transaminasen: γ-GT, GOT>GPT (nur wenig erhöht)

• Hyperbilirubinämie (Cholestase)

• Verminderung des Serum-Albumin und Quick-Wertes (Synthesestörung)

– Pathogenese komplex • CYP-Induktion – Azetaldehyd

• Alkohol-Dehydrogenase – NADPH Bildung begünstigt Fettsäuren & TG-Synthese, Hypoglykämie

• erhöhter Sauerstoffbedarf – Hypoxie

• Mangelernährung bei hohen Kalorienzufuhr


Toxisch-bedingte Leberschäden

• Medikamentöse Leberschäden und Intoxikationen

• Intoxikationen

– Paracetamol

• ab 5g hepatotoxisch - Suizidgefahr!

• wird glukuronidiert und sulfatiert, über CYP metabolisiert und an Glutathion gebunden im Urin ausgeschieden

• beim Überschreitung der Glutathion-Kapazität – akute Leberzellnekrose

– Knollenblätterpilze

• Amanitin, Phallotoxine

• kovalente Bindung an Cholinesterase – akute Leberzellnekrose mit Transaminasenanstieg, Blutungen durch hepatische Koagulopathie


Autoimmune Hepatitis

• Primär-biliäre Zirrhose (PBC)

– chronische cholestatische Erkrankungen kleiner intrahepatischen Gallenwege

– Frauen > 40 Jahre, mit weiteren Autoimmunerkrankungen ( Rheumatoide Arthritis)

– jahrelang asymptomatisch (oft sekundär Befund)

– typische cholestatische Zeichen: Pruritus, Xanthome, Steatorrhö, Vitaminmangel – Osteoporose, Gallensteine, Ikterus

– serologischer Nachweis von Autoantikörper

• Primär-Sklerosierende Cholangitis (PSC)

– chronsich-entzündliche Erkrankung der größeren Gallenwege

– biliäre Fibrose – Zirrhose

– oft durch bakterieller Cholangitiden kompliziert

– Männer, 25-45 Jahre, oft mit Colitis ulcerosa, M. Crohn (5-10% Colitis-Patienten mit PSC)

– serologischer Nachweis von Autoantikörper, ERCP

• Therapie

• Therapie – Ursodeoxycholsäure (steigert biliäre Ausscheidung von Gallensäuren), LTX


Stoffwechselkrankheiten der Leber

• Familiäre Hyperlipoproteinämien

• Hämatochromatose (Eisenspeicherkrankheit)

• Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) – Fettleber – chronische Hepatitis – Zirrhose

– zu spät entdeckt – Indikation zu Transplantation

– Screening wäre sinnvoll (Dietmar Hopp Stoffwechselzentrum / Analyse III)

• Familiäre Hyperbilirubinämiesyndrom

• α1-Antitrypsin-Mangel


Lebertumoren

• Bessere Diagnostik – Zufallsbefunde (asymptomatisch)

– Symptome: Gewichtverlust, Aszites, Ikterus

• 95% aller Lebertumore sind Metastasen (kolorektales Karzinom, Bronchialkarzinome, Mammakarzinome)

– vulnerabel – doppelte Blutversorgung, hohen Blutfluss, Filterfunktion der Kupfer-Zellen

• Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

– Risiko

• hoches – chronische Hepatitis B, C

• mittleres – alkoholinduzierter Zirrhose

• niedriges – M. Wilson, PBZ, PSC

• seltene Ursachen – Aflatoxine Aspergillus flavus (Nüsse, Weizen, Sojabohnen)

– Sekundäre Risikofaktoren – männlich, Alter, Zigarettenkonsum

– Prognose – schlecht (Patienten in schlechterem allgemein Zustand, Metastasierung)

– Spezifische Tumormarker: α-Fetoprotein (AFP) > 300-400 ng/ml

– Prävention! – Impfung gegen Hep B, Prävention Hep C, Therapie chron. Hepatitis


Lebertransplantation

• Transplantations-Zentrum Heidelberg

(Internet – Uniklinikum / Chirurgie / AVT)

Zahl der Lebertransplantationen vom 1. Januar 1987 bis 31. Dezember 2012. Insgesamt: 1.445


Gallenblase & Gallenwege

• über D. hepaticus com. / D. cysticus mit Gallenflüssigkeit aus der Leber gefüllt

– ringförmige Schleimhautfalten in D. cysticus

• Galle wird ankonzentriert und mit Nahrung über D. cysticus und D. choledochus ins Duodenum sezerniert

– aufegenommen Fette werden emulgiert - besser zugänglich für Enzyme

• Entleerung der Gallenblase reguliert über Cholezystokinin und N.vagus

– vor Untersuchung nicht Essen, nicht Rauchen!

• 20% Population kongenitale Anomalien, Lebensqualität nach Cholezystektomie gleich (beim Verzicht auf fettreichen Mahlzeiten) Ductus pancreaticus

Ductus choledochus

Ductus cysticus

Ductus hepaticus communis

Sphincter Oddi


Cholezystolithiasis

• Klinik • 20% Frauen, 8% Männer

• davon 10% entwickeln Symptome (unspez. Oberbrauchschmerzen ev. mit Übelkeit, Erbrechen / akute Gallenkolik – Steinpassage durch D. cysticus (bis zu mehrere Stunden; kein Ikterus!)

• davon 50% werden chirurgisch behandelt

– Cholesterinsteine (>50% Cholesterin – Cholesteringehalt > Gallensäuregehalt)

– Pigmentsteine (>50% Calciumbilirubinat - bakterielle Hydrolyse von konj. und unkonj. Bilirubin; v.a. Asien)

• Risikofaktoren

– Adipositas / fettreiche Nahrung – erhöhten Bedarf an Gallensäuren

– Östrogene – LDL-R Expression – mehr Cholesterin aufgenommen

– genetische Prädisposition – ApoE Mutation, ABCB4 Mutation (Lezithin-Sekretion)

– Alter, Medikamente, Hypokontraktilität der Gallenblase (Fasten!)


Cholezystolithiasis vs. Cholezystitis

• Diagnostik / Labor

– Gallenstein vs. Gallenblasenentzündung mit Komplikationen

• CRP

• Cholestase durch Gallenweg-Obstruktion – γ-GT, AP, Hyperbilirubinämie

• biliäre Pankreatitis – Lipase

• Sonografie

– Porzellangallenblase - Präkanzerose

• Therapie

– symptomatisch – Nahrungskarenz, Spasmolytika, Schmerzmittel

– systemische Antibiose

– Litholyse – Ursodeoxycholsäure + Chenodesoxycholsäure

– OP – minimalinvasive Cholezystektomie


Choledocholithiasis / Cholangitis

– Gallensteine im Gallengangsystem (D. choledochus), oft mit bakterielle Entzündung (E.coli, Klebsiellen)

• Klinik

– asymptomatisch bis zu Koliken, Fieber

– Ikterus, entfärbter Stuhl, dunkler Urin (Cholestase)

• Diagnostik / Labor

– γ-GT, AP, Hyperbilirubinämie (Cholestase)

– Leukozytose, CRP (Entzündung)

– Sonografie, endoskopische retrograde Cholangio-Pankreatographie (ERCP), perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC)


Pankreas

• endokrine Funktion

– Glukose-Homöostase • Langerhans-Inseln

– Insulin (B-Zellen)

– Glukagon (A-Zellen)

– Somatostatin (D-Zellen)

• exokrine Funktion

– Verdauung durch Enzyme im Pankreassekret

• Aktive

– Amylase, Lipase, Ribonukleasen, …

• Inaktive

– Endo- & Exo-Peptidasen, Phospholipasen A & B

Ductus pancreaticus

Ductus choledochus

Ductus cysticus

Sphincter Oddi


Akute Pankreatitis

• Ursachen

– Choledocholithiasis

– Exzessiver Alkoholgenuss • inadäquate Aktivierung der Enzyme

• Symptome

– starke abdominelle viszerale Schmerzen; Übelkeit, Erbrechen; Fieber

– Ikterus (Gallengangverschluss im Bereich des Pankreaskopfs)

• Klinik

– leichte vs. schwere Pankreatitis mit Komplikationen (Nekrose, systemische Inflammation, Multiorganversagen) und hohe Letalität

– reversibel mit / ohne Rezidiven

• Diagnostik

– Starker Anstieg Serum-Lipase, ev. α-Amylase; Hyperglykämie

– Entzündungsparameter – CRP, Leukozyten

– Cholestase – Transaminasen, γ-GT, AP, Bilirubin

– Bildgebende Verfahren; ERCP (endoskopische retrograde Cholangio-Pankreatographie)


Chronische Pankreatitis

– fortschreitende Entzündung mit irreversiblen Schäden (rezidivierende Schübe vs. progredienter Verlauf)

• Ursachen

– chronisches Alkoholismus (80%) + Rauchen

• Symptome

– rezidivierende Schmerzen nach Nahrungsaufnahme

– Folgen der Funktionsausfälle

• Malabsorption (Gewichtsverlust, Fettstühle, Diabetes)

• Therapie

– Pankreas ruhig stellen

• kein Alkohol und kein Nikotin

• Nahrung- & Flüssigkeitskarenz / Flüssigkeitssubstitution / parenterale / enterale Ernährung

– Schmerz bekämpfen

– Komplikationen vermeiden

• Antibiotika-Prophylaxe, Thrombose-Prophylaxe, Insulin

– Intensivmedizinische Behandlung / OP


Pankreaskarzinom

• 2-3% maligner Tumoren

– Adenokarzinome des Gangepithels in Pankreaskopf

• Ikterus als erster Zeichen in Spätstadium (metastasiert in Lymphsystem)

• keinen spezifischen Tumormarker

– Prognose schlecht

• mittlere Überlebenszeit 6 Monate

• 5-Jahres-Überlebensrate 2-4%

• Risikofaktoren

– Alter (60-80 Jahre)

– Rauchen

– Chronische Pankreatitis

– Mutationen der Onkogenen K-ras, p53

• Therapie

– Europäische Pankreaszentrum Heidelberg (Internet – Uniklinikum / Chirurgie / AVT)

– Chirurgische Tumorentfernung (Whipple)

– Chemotherapie-resistent


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