Hormone und Hormon-antagonisten zur Tumortherapie

Universitätsklinikum Essen, 28.04.2010

Bernhard RauchInstitut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie

rauchb@uni-duesseldorf.de

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Mediziner

Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie

1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)≈ LHRH

2. Hypophysäre Hormone:Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH)

Lernziel – Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen

LHRH-Agonisten („Superagonisten“)(z.B. Buserelin)

LHRH-Antagonisten(z.B. Abarelix)

TherapeutikaGruppen

Hemmstoffe der Freisetzung(z.B. Somatostatin, Octreotid)

3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren

4. Antiöstrogene

SERMs(z.B. Tamoxifen)

6. Antiandrogene

5. Aromatase-Hemmstoffe

Östrogenrezeptor-Antagonisten(Fulvestrant)

Hemmung der Östrogenproduktion(z.B. Anastrozol, Letrozol)

Androgenrezeptor-Antagonisten(z.B. Flutamid)

Eine 38-jährige schlanke Patienten sucht Sie in Ihrer Praxis auf. Sie habe in den letzten Monaten häufig starke Kopfschmerzen, ist allgemein abgeschlagen und schwitze häufig stark. In letzter Zeit verspüre sie ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen. Außerdem hat sie bemerkt, dass ihre alten Handschuhe und Schuhe nicht mehr passen.

Woran sollten Sie als mögliche Ursache denken?

Der klinische Fall

V.a. Akromegalie

Akromegalie

Adenom desHypophysenvorderlappen mit Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin (STH, GH)

Lokalisation und Erfolgsorgane der Hypophyse

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

Plasma LHRH (oben) und LH (unten)

Hypothalamus

Gonadotropin-releasing Hormon(Gonadorelin,GnRH, LHRH)

Hypophyse

Gonadotropine:Luteinisierungshormon (LH), folikelstim. Hormon (FSH)

pulsatileStimulation

Gonadotropineim Blut

Dauer-Stimulation

Gonadotropineim Blut

wiederholte Einzeldosen LHRH (GnRH, Gonadorelin)

Kontinuierliche Zufuhr (nicht-pulsatil)

LHRH-Agonisten: Wirkprinzipien

Rezeptor-Downregulation

Stunden

Tage-Monate

Jahre

pulsatil

Chronische Behandlung mit einem langwirksamen LHRH-Agonisten beim Mann (täglich 10 mg Leuprorelin s.c.)

Therapie-beginn

„pharmakologischeKastration“(reversibel)

temporär : Kryptorchismusverzögerte PubertätFertilitätsstörungen (Mann)Ovulationsauslösung (Frau)

Anwendung

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH2

Gonadorelin (GnRH, LHRH)

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser -Leu-Arg-Pro-NH-C-CH2

tert.Butyl

Goserelin (ZoladexR)

O

weitere: Buserelin, Nafarelin, Leuprorelin

kontinuierlich : gyn. Tumoren, Prostata-Ca

LHRH-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten

Abarelix (PlenaxisR), Degarelix (FirmagonR)Anta-agonisten:

Agonisten: HWZ=4 Min.

HWZ=3 Std.(Depotpräparate)

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

STH, GH

Somatostatin,Octreotid

1. Hemmung derSekretion von:

GH, TSH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin,Sekretin, Cholecystokinin, Pepsin, Renin

2. Verminderung der Durchblutung im Splanchnicus-Bereich(Vasokonstriktion), Einsatz bei Ösophagusvarizen

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (sst1-sst5)

3. Hemmung des Wachstums sst-Rezeptor-exprimierenderTumoren (einige hypophysäre u. gastrointestinale-Tumoren)

Octreotid (HWZ=2 Std.)Somatostatin (HWZ=Minuten)

Hypophysäre Release-Inhibiting-Hormone

(i.v., Infusion) (s.c., Retardkapseln, i.m. Monatsdepot)

Akromegalie

Therapieansätze:

OperationStrahlentherapie

• Octreotid, Lanreotide, Somatostatin • Cabergolin, Bromocriptin• Pegvisomant (SomavertR)

Regulation der Freisetzung vonHypophysenhormonen

ERαERβ

weibl. Fortpflanz.-Organe,Knochen, glatter Gefäßmuskel

Ovar, Prostata, Hoden, Lunge,Thymus, Milz, Herz, Hirn

ββαα αβ

Wirkmechanismus und Rezeptoren für Estrogene

Estrogenrezeptor

KoaktivatorKorepressor

agonistischagonistischagonistischLipide

agonistischagonistischagonistischKnochen

antagonistischantagonistischagonistischMamma

antagonistischagonistischagonistischEndometrium

RaloxifenTamoxifenEstradiol

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)

ungünstige Wirkungentherapeutisch genutzt

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)

Wachstum von Brustkrebszellen ↓ (anti-estrogen)

Proliferation des Endometriums ↑ (estrogen)

Tamoxifen: adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Toremifen: wie Tamoxifen

Raloxifen: Therapie u. Prophylaxe derpostmenopausalen Osteoporose

- weitere SERMs sind in der Entwicklung (Lasofoxifen, Bazedoxifen)

Verhinderung der Osteoporose (estrogen)Tamoxifen

Aromatase-Hemmstoffe

Aromatase16-Hydroxylase

Aromatase

Indikation: Mammakarzinom - Rezidivprophylaxe- adjuvante Therapie

Anastrozol

Letrozol

ExemestanFormestan (i.m.)

(Aminogluthetimid)

NW: vasomotorische Beschwerden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Osteoporose

Aromatase

Aromatase5α-Reduktase

Isomerase

Isomerase

16-Hydroxylase

Androgene

Prostata,Samenblase,Behaarung

Muskulatur,Knochen,Hämatopoese

FinasteridDutasterid

FlutamidAndrogenrezeptor (α/β)

Antiandrogene SubstanzenFinasterid(ProscarR,PropeciaR)

5α-Reduktase II(Nebenhoden, Prostata)Hemmung

Indikationen: benigne Prostatahyperplasie (Finasterid)Prostatakarzinom (Finasterid u. Flutamid)androgenetische Alopezie (Finasterid)

Flutamid (FugerelR)

AndrogenrezeptorHemmung

Cyproteronacetat (AndrocurR), Bicalutanib (CasodexR)

Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie

1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon)≈ LHRH

2. Hypophysäre Hormone:Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH)

Lernziel – Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen

LHRH-Agonisten („Superagonisten“)(z.B. Buserelin)

LHRH-Antagonisten(z.B. Abarelix)

TherapeutikaGruppen

Hemmstoffe der Freisetzung(z.B. Somatostatin, Octreotid)

3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren

4. Antiöstrogene

SERMs(z.B. Tamoxifen)

6. Antiandrogene

5. Aromatase-Hemmstoffe

Östrogenrezeptor-Antagonisten(Fulvestrant)

Hemmung der Östrogenproduktion(z.B. Anastrozol, Letrozol)

Androgenrezeptor-Antagonisten(z.B. Flutamid)

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

Estrogene: Wirkungen

Fortpflanzung:

Stoffwechsel:

• Entwicklung, Funktion wbl. Sexualmerkmale,subkutane Fettverteilung

• zyklischer Aufbau der Uterusschleimhaut

• fluider Zervixschleim

• Leber: LDL↓, HDL↑, SHBG, TBG, CBG,Angiotensinogen↑, Gerinnungsfaktoren↑

• Knochen: Osteoblasten↑

• Niere: Na- und Wasserretention

• Talgdrüsenfunktion↓

• Gefäße: Dilatation kleiner Gefäße (NO↑)

Androgene: Wirkungen

- Differenzierung der Geschlechtsorgane- Funktion der Geschlechtsdrüsen- Sekundäre männl. Geschlechtsmerkmale- Glatzenbildung (bei genet. Disposition)- Libido ↑ (Mann und Frau)- Frauen: Virilisierung

- Zunahme der Muskelmasse- Knochenreifung u. Längenwachstum- Stimulation der Hämatopoese- Beschaffenheit von Haut u. Talgdrüsen

sexual-spezifisch

sexual-unspezifisch

Testosteron,Mesterolon

Nandrolon,Androstendion,Mestenolon