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KLINISCH-THEORETISCHE INSTITUTE

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und ToxikologieLehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie

AdresseFahrstraße 1791054 ErlangenTel.: +49 9131 8522771Fax: +49 9131 8522774www.pharmakologie.uni-erlangen.de

DirektorProf. Dr. med. Andreas Ludwig

AnsprechpartnerProf. Dr. med. Andreas Ludwig Tel.: +49 9131 8522220Fax: +49 9131 8522774Andreas.Ludwig@fau.de

Forschungsschwerpunkte• Signaltransduktion der kardialen Rhythmoge-nese und Herzhypertrophie

• Nierenfunktion bei Sepsis• HCN-Kanäle im Nervensystem• Physiologie der chemischen Sinne• pharmakologische Bildgebung mittels fMRT

Struktur des Lehrstuhls

Professuren: 2Beschäftigte: 26• Wissenschaftler: 8 (davon drittmittelfinanziert: 3)

• Promovierende: 7

Strukturelle BesonderheitGeschäftsführender Institutsdirektor im zweijäh-rigen Wechsel mit dem Lehrstuhl für Pharmako-logie und Toxikologie

Forschung

Am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikolo-gie werden verschiedene Funktionen im Herz-Kreislauf-System sowie im zentralen und peri-pheren Nervensystem des Säugerorganismusuntersucht. Einen Schwerpunkt stellen die mo-lekularen Mechanismen der Generierung desHerzrhythmus im Sinusknoten dar; zudem wer-den Signaltransduktionsmechanismen bei kar-dialer Hypertrophie untersucht. Weiterhin wer-den die Mechanismen des akuten Nierenversa-gens bei Sepsis analysiert. Ein weiteres Arbeits-gebiet ist die Rolle von HCN-Kanälen im Ner-vensystem, insbesondere bei der Schmerzent-stehung. Schließlich wird die Wirkung verschie-denster Pharmaka durch nicht-invasive Darstel-lung der Hirnfunktion mittels funktioneller Mag-netresonanztomographie (fMRT) untersucht.

Signaltransduktion der kardialenRhythmogenese und HerzhypertrophieProjektleiter: PD Dr. S. Herrmann, PD Dr. J. Stie-ber, Prof. Dr. A. LudwigDie Rolle von RyR2-Ryanodinrezeptoren bei derRhythmogenese im Sinusknoten wurde durcheine sinoatriale Mausmutante untersucht. Wirkonnten zeigen, dass RyR2 essentiell für die Ge-nerierung des Herzrhythmus ist, da das Fehlendieses sarkoplasmatischen Calciumkanals zu einerstarken Verlangsamung der Aktionspotentialbil-dung in Sinusknotenzellen führte. Zudem habenwir überraschenderweise festgestellt, dass sowohlventrikuläre RyR2- als auch CaV1.2-Calciumkanal-Mutanten ein Modell der menschlichen dilatati-ven Kardiomyopathie (DCM) darstellen. Derzeitwerden neue Behandlungsstrategien in diesenMausmodellen untersucht. Weiterhin wurde dieRolle der Proteinkinase A (PKA) bei der Entste-hung einer Herzhypertrophie durch Generierungund Analyse einer herzspezifischen induzierbarenPKA-Mutante untersucht. Wir konnten zeigen,dass in der Frühphase des kardialen Remodelingseine PKA-Inhibition die kardiale Hypertrophie ver-ringert. Die andauernde Hemmung der PKAscheint sich allerdings langfristig ungünstig aufdie Herzfunktion auszuwirken, was insgesamt aufeine schützende Rolle der ventrikulären PKA beiHerzhypertrophie und Herzinsuffizienz hinweist.

Nierenfunktion bei SepsisProjektleiter: Prof. Dr. K. HöcherlDie Pathophysiologie des akuten Nierenversa-gens bei Sepsis ist komplex. Eine renale Hypo-perfusion aufgrund eines Ungleichgewichts zwi-schen Vasokonstriktion und Vasodilatationscheint ein zentraler Faktor zu sein. Eine Hypo-reaktivität von Vasokonstriktoren, wie z. B.Thromboxan A2 (TxA2), wird sowohl bei Patien-ten als auch in Tiermodellen beobachtet. Da dieBildung von TxA2 vor allem von der Aktivitätder Cycloxygenase (COX) abhängig ist, habenwir den Einfluss der COX-1- und COX-2-Aktivität auf die renale TxA2-Bildung und aufdas akute Nierenversagen im Rahmen einer En-dotoxämie an Mäusen untersucht. Wir konntenzeigen, dass nach Injektion von Lipopolysaccha-rid (LPS) die TxA2 Konzentration im Plasma undNierengewebe ansteigt. Zudem fällt die glome-ruläre Filtrationsrate ab. Der COX-1 InhibitorSC-560 hemmte die LPS-bedingte Bildung vonTxA2 im Plasma und Nierengewebe undschwächte den Abfall der GFR ab. Hingegenverstärkte der COX-2 Hemmstoff SC-236 denLPS-induzierten Abfall der GFR und hatte keinenEinfluss auf den Anstieg der TxA2 Konzentra-tion. Unsere Ergebnisse zeigen also, dass der

COX-1 Hemmstoff SC-560 die Nierenfunktionim Rahmen einer Endotoxämie verbessert.Zudem verdeutlichen diese Befunde die Rollevon TxA2 in der Pathogenese des akuten Nie-renversagens im Rahmen einer Endotoxämie.

HCN-Kanäle im Nervensystem Projektleiter: PD Dr. S. Herrmann, Prof. Dr. A.LudwigWir konnten in früheren Arbeiten zeigen, dassHCN-Kanäle bei der Entwicklung von Allodynieund Hyperalgesie nach Entzündung beteiligtsind. Wir haben nun die Interaktion von PKAund HCN2 in nozizeptiven Neuronen unter-sucht. Die bekannte Verstärkung des Ih-Stromsdurch cAMP war in Neuronen ohne PKA Aktivi-tät nicht möglich. Die Ergebnisse lassen vermu-ten, dass eine durch cAMP-ausgelöste neuronaleSensitisierung auf einer PKA-abhängigen Akti-vierung von HCN2 beruht. In Kooperation mitProf. Dr. T. Budde (Westfälische Wilhelms-Uni-versität Münster) wurde die Rolle von HCN4 Io-nenkanälen im Thalamus untersucht. Wir konn-ten zeigen, dass HCN4 entscheidend für die Er-zeugung rhythmischer Aktivität in thalamischenNeuronen und im thalamocorticalen Netzwerkist.

Nozizeptiv-aktivierte Bereiche im Gehirn der Maus beithermischer und elektrischer Stimulation in Gegenwartverschiedener AnästhetikaIn Abhängigkeit vom Stimulus unterdrücken die einzelnenAnästhetika die nozizeptive Gehirnantwort unterschied-lich gut.

Physiologie der chemischen SinneProjektleiter: PD Dr. B. RennerEs wurden Screening-Tests für kindliche Patien-ten mit Riechstörungen weiterentwickelt sowieneue Teststreifen zur Erfassung von Schmeckstö-rungen validiert. In Zusammenarbeit mit derNeurochirurgischen Klinik (Prof. Dr. A. Stadl -bauer, Prof. Dr. M. Buchfelder) wurde eine Lo-kalisationsstudie zu tiefen kortikalen und subkor-tikalen Antworten nach olfaktorischer Reizungdurchgeführt. Der Einsatz von MEG und EEGsowie die exakte Stimulation mittels Olfaktome-ter erlaubte Ergebnisse in hoher Zeitauflösung.Mit dieser Technik sollen in Zukunft Fragestel-

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lungen aus den Bereichen Epilepsie, Riechstö-rungen (z. B. Parosmie) sowie neurodegenera-tive Erkrankungen untersucht werden.

Olfaktorisch-aktivierte Bereiche im Gehirn einer Versuchs-person, aufgenommen unter hoher Zeitauflösung mittelsMagnetoenzephalographie (MEG)(A B)Der Zeitverlauf der frühen neuronalen Aktivierung (hiernach wiederholter Stimulation mit Schwefelwasserstoff)ist von der aktivierten Hirnstruktur und der stimuliertenNasenseite abhängig (C).

Pharmakologische Bildgebung mittelsfMRTProjektleiter: Prof. Dr. A. HessDie nicht-invasive Darstellung der Hirnfunktionmittels funktioneller Magnetresonanztomogra-phie (fMRT) ist eine ideale Methode, um dieWirksamkeit von Pharmaka in verschiedenen Er-krankungssituationen translational (also vom Tierzum Mensch) nachzuweisen. In Zusammenarbeitmit Prof. Dr. M. Neurath und Prof. Dr. R. Atreya(Medizinische Klinik 1) konnten wir zeigen, dassfMRT Untersuchungen bei Patienten mit MorbusCrohn das erfolgreiche Ansprechen auf eine anti-TNF Therapie bereits sehr früh anzeigen. Bei die-sen Patienten nimmt nämlich die Gehirnaktivitätauf einen leicht schmerzhaften Stimulus nachGabe des Medikaments deutlich ab. DenselbenAnsatz verfolgen wir für einen anderen anti-TNFWirkstoff bei rheumatoider Arthritis in Zusam-menarbeit mit Prof. Dr. G. Schett und PD Dr. J.Rech (Medizinische Klinik 3) in einer multizentri-schen, randomisierten, placebokontrolliertenPhase 3-Studie. In dem BMBF Verbundprojekt„NeuroRad“ in Kooperation mit Prof. Dr. M.Uder (Radiologisches Institut) sowie der TUDarmstadt und der GSI Darmstadt konnten wirerste Hinweise dafür finden, dass postnataleNiedrigstrahlen-Dosen zu signifikanten Änderun-gen der Gehirnfunktion im Mausmodell führen.In Kooperation mit Prof. Dr. M. Pischetsrieder(Lehrstuhl für Lebensmittelchemie, Naturwissen-

schaftliche Fakultät) führen wir die „Neurotri-tion“-Studie zur Interaktion von Lebensmittelnund Gehirnfunktion weiter und haben den Ein-fluss verschiedener Fettsäuren auf die Nahrungs-aufnahme untersucht. Auch hier haben wir dieErkenntnisse aus Tierexperimenten unmittelbarauf den Menschen übertragen und untersuchenin Kooperation mit Dr. S. Horndasch und PD Dr.O. Kratz (Kinder- und Jugendabteilung für Psy-chische Gesundheit) Gehirnänderungen beiNahrungsaufnahme bei Patienten, die an Anore-xie leiden. Zudem haben wir den Einfluss ver-schiedener Anästhetika auf die zentrale Schmerz-verarbeitung untersucht.

Deletion von HCN4 im Gehirn der MausIm Wildtyp-Gehirn (links) kommt der HCN4-Ionenkanalinsbesondere im Thalamus vor. Bei gehirnspezifischenHCN4-Mutanten (rechts) ist das Protein nicht mehr vor-handen.

Lehre

Zusätzlich zur Lehre in den Studiengängen Me-dizin und Molekulare Medizin leistet der Lehr-stuhl die Ausbildung der Studierenden der Phar-mazie in Pathophysiologie sowie im Staatsexa-mensfach „Pharmakologie und Toxikologie“gemäß der Approbationsordnung für Apothe-kerinnen und Apotheker.Es werden Bachelor- und Masterarbeiten sowiemedizinische und naturwissenschaftliche Pro-motionen betreut.

Ausgewählte PublikationenEbelt H, Geißler I, Ruccius S, Otto V, Hoffmann S, Korth H,Klöckner U, Zhang Y, Li Y, Grossmann C, Rueckschloss U,Gekle M, Stieber J, Frantz S, Werdan K, Müller-Werdan U,Loppnow H. Direct inhibition, but indirect sensitization ofpacemaker activity to sympathetic tone by the interactionof endotoxin with HCN-channels. Clin Exp Pharmacol Phy-siol. 2015, 42:874-880

Herrmann S, Schnorr S, Ludwig A. HCN channels—modu-lators of cardiac and neuronal excitability. Int J Mol Sci.2015, 16:1429-1447

Hess A, Roesch J, Saake M, Sergeeva M, Hirschmann S,Neumann H, Dorfler A, Neurath MF, Atreya R. FunctionalBrain Imaging Reveals Rapid Blockade of Abdominal PainResponse Upon Anti-TNF Therapy in Crohn’s Disease. Gas-troenterology 2015, 149: 864-866

Hoch T, Kreitz S, Gaffling S, Pischetsrieder M, Hess A.Fat/carbohydrate ratio but not energy density determines

snack food intake and activates brain reward areas.Sci Rep2015, 5: 10041

Mederle K, Meurer M, Castrop H, Höcherl K. Inhibition ofCOX-1 attenuates the formation of thromboxane A2 andameliorates the acute decrease in glomerular filtration ratein endotoxemic mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2015,309:F332-40

Stadlbauer A, Kaltenhäuser M, Buchfelder M, Brandner S,Neuhuber WL, Renner B. Spatio-temporal pattern ofhuman cortical and subcortical activity during early-stageodor processing. Chem. Senses 2016, 41: 783-794

Internationale ZusammenarbeitProf. D. Chetkovich, Northwestern University, Chicago:USA

Prof. Lei Zhou, Virginia Commonwealth University, Rich-mond: USA

Prof. C. Reid, Florey Institute of Neuroscience and MentalHealth, Melbourne: Australien

Prof. K. Chien, Karolinska Institutet, Stockholm: Schweden

Prof. D. Drucker, Samuel Lunenfeld Research Institute, To-ronto: Kanada

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