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Klinische Chemie & HämatologieKlinische Chemie & HämatologieVorlesung: Vorlesung: MonoklonaleMonoklonale GammopathienGammopathien

Dr. rer. nat. Claus LangerInstitut für Klinische Chemie und

Laboratoriumsmedizin/ZentrallaboratoriumWestfälische Wilhelms-Universität Münster

Albert-Schweitzer-Strasse 33D-48149 Münster

Tel.: 040 83-47227Fax: 040 83-47227

wwwlabor.uni-muenster.delangerc@uni-muenster.de

Monoklonale Gammopathien

Fallbeispiel:

Herr B., 63 Jahre alt

Beschwerden/Klinische Symptome:

AbgeschlagenheitMüdigkeitKnochenschmerzungeklärte Gewichtsabnahmegrößere Infektanfälligkeit

Symptom Prävalenz (%)

Knochenschmerzen 55Leistungsknick 40Schwäche, Müdigkeit 40Infektneigung 22Appetitlosigkeit 20gastrointestinale Störungen 19Gewichtsverlust 17Hauterscheinungen 10neurologische Störungen 10Fieber 10hämorrhagische Diathese 10

Prävalenz klinischer Symptomebeim multiplen Myelom

Welche Laboruntersuchungen sollten für Herrn B. durchgeführt werden?

• Serumchemie-Parameter (Funktion von Nieren, Leber, Elektrolythaushalt,...)• Blutbild (Aussage über hämatologische Parameter)• Gerinnung (Aussage über ggfs. vorliegende Gerinnungsstörungen)• Infektionsstatus (Hep B,C ; HIV)• Immunglobuline (veränderte Immunglobuline ?)• Serumeiweißelektrophorese

Serumeiweiß-elektrophorese

„Normalbefund“

Akute Entzündung

Chronische Entzündung

Leberzirrhose

Multiples Myelom/Monoklonale Gammopathie

Antikörpermangel

Nephrotisches Syndrom

Blut-/Serum-Befunde von Herrn B. (I):

Immunglobuline:

IgG 2320 mg/dl (+)IgA 209 mg/dlIgM 121 mg/dl

Serumeiweißelektrophorese:

Befunde Prävalenz (%)

BSR > 30 mm/1h 70BSR > 90 mm/1h 32Bence-Jones Proteinurie 50Erythrozyten < 4 Mio/ml 50Hb-Wert < 12 g/dl 46Osteolyse 45Gesamteiweiß > 8 g/dl 40Kreatinin > 1,5 mg/dl 30Spontanfrakturen 18Leukozyten < 4.000 / ml 18Leukozyten > 10.000 / ml 12Calcium i.S. < 2,25 mmol/l 17Calcium i.S. > 2,75 mmol/l 16Thrombozyten < 50.000 / ml 8

Prävalenz pathologischer Befundebeim multiplen Myelom

Blut-/Serum-Befunde von Herrn B. (II):

Immunglobuline:

Weitere Befunde:Blutsenkung: erhöhtHb-Wert 11,5 mg/dl (-)Erythrozyten 4 Mio/mlKreatinin 1,1 mg/dlCalcium 2,4 mmol/lEiweiß im Urin negativ

Was ist eine monoklonaleGammopathie ?

Hilfszelle

Abwehrzelle

IgGIgAIgD

Stammzelle

Akute Leukämie

Plasmazelle(B-Zellen)

reiferLymphozyt

jungerLymphozyt

Lymphozyt-Vorläuferzelle

Multiples MyelomNon Hodkin Lymphomu.a. Morbus Waldenström

Zelldifferenzierung im Knochenmark:

„Normale“ Situation

IgA IgM

IgGIgM

IgGIgG

VerschiedeneImmunglobuline

IgG IgG

IgGIgG

Viele gleicheImmunglobuline

Pathologische Situation

Immunglobulinbildung:

Formen der Gammopathie

Polyklonale Gammopathie

Monoklonale Gammopathie

0 20 40 60 80 100 120 140

extramedullär

solitär

multilokal

multiples Myelom

sarkomatös

Prävalenz (%)

mittlere Überlebenszeit (Monate)

Formenkreisplasmazellulärer Neoplasien

Welche Methoden stehen zur Diagnostik/Verlaufskontrolle einer

monoklonalen Gammopathiezur Verfügung?

Serumeiweißelektrophorese- Screening auf monoklonale Gammopathie- Quantifizierung und Verlaufskontrolle des monoklonalen Ig

Immunfixationselektrophorese (Serum)- Durchführung bei verdächtiger Serumeiweißelektrophorese- Bestätigung einer monoklonalen Gammopathie- Klassifizierung einer monoklonalen Gammopathie

Quantifizierung von Immunglobulinen /freien Leichtketten (Serum)- Verlaufskontrolle des monoklonalen Ig- Quantifizierung des Antikörpermangels- freie Leichtketten als Verlaufsparameter

Immunologische Bestimmung von Leichtketten (Urin)- Quantifizierung der Bence-Jones-Proteinurie

Immunfixationselektrophorese (Urin)- Nachweis der Bence-Jones-Proteinurie

Methoden zum Nachweis/Verlaufskontrollemonoklonaler Gammopathien

Quantifizerung von Immunglobulinen /freien Leichtketten (Serum)- Verlaufskontrolle des monoklonalen Ig- Quantifizierung des Antikörpermangels- freie Leichtketten als Verlaufsparameter

Methoden zum Nachweismonoklonaler Gammopathien

Ablauf einer Immunfixationselektrophorese:

Auftragen des Serums

ElektrophoretischeTrennung

Auftragen der AntiserenDiffusion der Antikörper

Färbung der Immunpräzipitate Ergebnis

Ergebnis Immunfixation (schematisch)

SPE IgG IgA IgM kappalambda

Gel Immunfixation

Spezifische Antikörper

Positive Reaktion

Ergebnis dieser Fixation:

Paraproteinvom Typ IgA kappa

Quantifizierung von Immunglobulinen/freien Leichtketten (Serum)- Verlaufskontrolle des monoklonalen Ig- Quantifizierung des Antikörpermangels- freie Leichtketten als Verlaufsparameter

Einsatz von verschiedenen Parameternin der Verlaufskontrolle:

Immunglobulin G und freie Leichtketten im Serum

ß2-Mikroglobulin und freie Leichtketten im Serum

Quantifizierung von Immunglobulinen /freien Leichtketten (Serum)- Verlaufskontrolle des monoklonalen Ig- Quantifizierung des Antikörpermangels- freie Leichtketten als Verlaufsparameter

Weitere Blut-/Serum-Befunde von Herrn B. (III):

SPE IgG IgA IgM kappa lambda

Gel Immunfixation

Immunglobuline:

Weitere Befunde:

Blutsenkung: erhöhtHb-Wert 11,5 mg/dl (-)Erythrozyten 4 Mio/mlKreatinin 1,1 mg/dlCalcium 2,4 mmol/lEiweiß im Urin negativImmunfixation Urin kein Bence-Jones

Protein nachweisbar

- M-Gradient in der Serumeiweißelektrophorese- moderat erhöhtes IgG- moderat erhöhte Blutsenkung- leichte Anämie– Nierenfunktion und Calciumspiegel nicht gestört- Paraprotein vom Typ IgG kappa- keine Bence-Jones Proteinurie

Befunde des Patienten Herrn B:

Weiteres Vorgehen: Fortsetzung der Diagnostik mit anderen, ergänzenden Verfahren

Beispiele für „M-Gradienten“ (Paraprotein) in der Serumeiweißelektrophorese (I)

Paraproteinämievom Typ IgG kappa

Paraproteinämievom Typ IgA lambda

Beispiele für „M-Gradienten“ (Paraprotein) in der Serumeiweißelektrophorese (II)

Paraproteinämievom Typ IgM kappa

Paraproteinämievom Typ IgM lambda

Häufigkeitsverteilungmonoklonaler Gammopathien nach Klassen

Abb. aus: Bartl, B, und Fateh-Moghadam, A. , Onkologie, 1986, 9: 183

IgG (κ:λ = 3:2)IgA (κ:λ = 1:1)

IgM (κ:λ = 4:1) BJP (κ:λ = 1:1)

IgD (κ:λ = 4:1)

IgE (κ:λ = 4:1)

Biklonal

1,8%0,3%

Beispiel für ein Bence-Jones-Myelom:

Maligne oder unkontrollierte Bildung

- multiples Myelom (IgG, IgA, IgD)- Makroglobulinämie Waldenström (IgM)- Malignes Lymphom- Primäre Amyloidose- Schwerkettenkrankheit (gamma, alpha, my)

Benigne oder konstante Bildung

- benigne monoklonale Gammopathie- chronische Kälteagglutininkrankheit- vorübergehende Paraproteinbildung- diverse andere Krankheiten (Karzinome,

Kollagenosen, usw.)

Erkrankungen mit Paraproteinbildung

Kollagenosen, usw.)

Multiples Myelom (MM) (IgG, IgA, IgD):

• MM ist eine Erkrankung des höherenLebensalters (Gipfel zwischen 60 und 70 Jahren)

• Männer erkranken häufiger als Frauen (1,4 : 1)

• Inzidenz ca. 4 pro 100.000 Einwohner (Industriestaaten)

Kollagenosen, usw.)

Makroglobulinämie Waldenström (IgM):

• monoklonale Gammopathie mit IgM-Bildung

• Symptome: mäßige LymphknotenschwellungMilz-und LebervergrößerungKomplikation durch Infektneigung(Antikörpermangelsyndrom)

• oft Hyperviskositätssyndrom

Kollagenosen, usw.)

Primäre Amyloidose:

• Ablagerungen von Leichtketten desmonoklonalen Proteins (bei ca. 15%)

• Betroffene Organe: HerzNierenLeber/Milz

Makroglossie

PeriorbitaleEinblutungen

Herz, linker Ventrikel

Kollagenosen, usw.)

Verlaufsformen der monoklonalenGammopathie

MGUS „smoulderingmyeloma“ Multiples Myelom

Skelett keine MM-typischen Veränderungen

Osteolysen/ Osteoporose

Skelett keine MM-typischen Veränderungen Osteolysen/ Osteoporose

Monoklonales Immunglobulinim Serum

IgG < 35 g/lIgA < 20 g/l IgG < 35 g/l

i.d.R. erhöhtoft ansteigend

IgG < 35 g/lIgA < 20 g/l IgG < 35 g/l i.d.R. erhöht

oft ansteigend

Polyklonales Immunglobulinim Serum

normal oft erniedrigt meist erniedrigt

oft ansteigend

Bence-Jones-Proteinurie < 1 g/Tag meist < 1 g/Tag u.U. erhöht

oft ansteigend

Plasmazellen im KM max. 10% 10 – 20% meist > 30%

IgG < 35 g/lIgA < 20 g/l

IgG < 35 g/l i.d.R. erhöhtoft ansteigend

Plasmazellen im KM max. 10% 10 – 20% meist > 30%Extramedulläre Plasmazellherde nie vorhanden bei 5-10% d.Patienten

Extramedulläre Plasmazellherde nie vorhanden bei 5-10% d.Patienten

Anämie, Thrombozytopenie nicht vorhanden bei 60% d.Patienten

Nierenfunktion nicht eingeschränkt bei 20% d.Patienten

Hyperkalzämie nicht vorhanden bei 15% d.Patienten

Plasmazell-Labelling-Index immer < 1% meist > 1%

FACS-Nachweis zirkulierender Plasmazellen nicht möglich i.d.R. nicht

möglich Meist möglich

Diagnostik bei Verdacht auf monoklonale Gammopathie:

RöntgenologischeUntersuchungen

Serum/Blutparameter

Verdacht auf monoklonaleGammopathie

Knochenmark-untersuchung

Untersuchung von Knochenmarkszellen

Ausstrich von Knochenmarkzellen

Klassifizierung nach Morphologie:

Befund Patient B. (IV): • Im Ausstrich sind weniger als

10% Plasmazellen

• Zellen ausschließlich vom Marschalko-Typ

9 11 2

Marschalko (a)

kleinzellig (a)

gekerbt (b)

polymorph (b)

asynchron (b)

blastisch (c )

a: niedrig maligne (38 - 44 Monate mediane Überlebenszeit)b: intermediär maligne (18 - 20 Monate mediane Überlebenszeit)c: hoch maligne (8 Monate mediane Überlebenszeit)

Zelltyp-Klassen und prognostische Grade

Diagnostik bei Verdacht auf monoklonale Gammopathie:

RöntgenologischeUntersuchungen

Weitere Serum/Blutparameter

Verdacht auf monoklonaleGammopathie

Knochenmark-untersuchung

Röntgenuntersuchung des Skeletts:

„Schrotschuß“-schädel

Osteolysenam Oberarm

Veränderungen an der Wirbelsäule

(oft Wirbelbrüche)

Anhand welcher Parameter läßt sich eineVerlaufskontrolle vornehmen bzw. eine

Einteilung des Krankheitsstadiumsvornehmen?

• Hb-Wert• Serum-Calcium-Spiegel• Immunglobuline (Serum und/oder Urin)• ß2-Mikroglobulin• C-reaktives Protein (CRP)• freie Leichtketten im Serum

Stadieneinteilung nach Durie und SalmonStadium I:(niedrige Tumorzellmasse:< 0,6)(gemessen in Zellen x 1012/m2 Körperoberfläche

Stadium II:

Stadium III:(hohe Tumorzellmasse:> 1,2)

Erfüllung aller 4 Kriterien:

1. Hb-Wert > 10 g/dl2. Serum-Calcium-Wert: normal3. Röntgenologisch normales Skelett 4. Geringe Konzentrationen monoklonaler Immunglobuline:

a. IgG < 5 g/dlb. IgA < 3 g/dlc. leichte Ketten im Urin: < 4 g/24h

Weder zu Stadium I noch zu Stadium III passend

Eines oder mehrere der folgenden Zeichen:

1. Hb-Wert < 8,5 g/dl2. Serum-Calcium-Wert: erhöht (Hypercalciämie)3. Fortgeschrittene osteolytische Knochenveränderungen4. Hohe Konzentrationen monoklonaler Immunglobuline:

a. IgG > 7 g/dlb. IgA > 5 g/dlc. leichte Ketten im Urin: > 12 g/24h

Stadieneinteilung des multipen Myelomsanhand des β2-Mikroglobulins

Stadium β2-Mikroglobulin

(mg/l)

I < 3II 3 - 5III > 5

- M-Gradient in der Serumeiweißelektrophorese- moderat erhöhtes IgG- moderat erhöhte Blutsenkung- leichte Anämie– Nierenfunktion und Calciumspiegel nicht gestört- Paraprotein vom Typ IgG- keine Bence-Jones Proteinurie- im Knochenmarkausstrich < 10% Plasmazellen

(ausschließlich vom Marschalko-Typ)- fehlende Osteolysen

Befunde des Patienten Herrn B:

Diagnose: wahrscheinlich Diagnose MGUSVerlaufskontrolle notwendig

(MGUS= Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz)

Diagnosen bei Monoklonaler Gammopathieunbestimmter Signifikanz (MGUS) nach10-jährigem Verlauf (Häufigkeit (%))

5 4 23

multiples Myelom

Amyloidose

Maligne Lymphome

smouldering MM

solitäre Plasmozytome

Mb. Waldenström

Myelom

Knochen-destruktion

Nieren-versagen

Hyper-kalziämie

Neuro-pathie

Immun-suppression

AnämieBlutung

Knochenmark-insuffizienz

Infektion

BJPOAF

Amyloid

BJP: Bence Jones Protein, OAF: Osteoklasten aktivierender Faktor, MDF: Myelopoese Depressing Factor

Pathogenese des multiplen Myelomsals Multiorgan-Erkrankung

Alle 6 Monate

- Gesamteiweiß und Serumeiweißelektrophorese- Quantifizierung des monoklonalen Ig- freie Leichtketten im Serum- Bence-Jones-Protein im Urin- kleines Blutbild und Blutsenkungsrate (BSR)

Alle 12 Monate (je nach Symptomen)

- Skelett-Röntgen- Knochenmarkbiopsie, Plasmazell-Labelling Index- ß2-Mikroglobulin im Serum- freie Leichtketten im Serum

Verlaufsbeurteilung einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz

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