Medikamenteninteraktionen MPA-Fortbildungstage 2015 Auf...

Medikamenteninteraktionen MPA-Fortbildungstage 2015 Auf der Rossweid, Sörenberg Linda Kötter-Spirgi 11. September 2015

► MPA Fortbildungstage Sörenberg ► Linda Kötter-Spirgi ► 11. September 2015 ► Seite 2

Gesagt ist nicht gehört!

Gehört ist nicht verstanden!

Verstanden ist nicht einverstanden!

Einverstanden ist nicht angewendet!

Angewendet ist nicht beibehalten!

Konrad Lorenz

Agenda

► Pharmakologie

► Pharmakotherapie im Alter

► Nebenwirkungen

► Interaktionen – Pharmazeutische Interaktionen – Pharmakodynamische Interaktionen – Pharmakokinetische Interaktionen

► Medikamente vor, mit oder nach dem Essen – Beispiele: orale Bisphosphonate, Schmerzmittel, Antiinfektiva

► Zusammenfassung

Pharmakologie

Pharmakodynamik Einfluss der

verabreichten Substanz auf den Organismus

Pharmakokinetik Einfluss des Organismus

auf die verabreichte Substanz

Individuelles Ansprechen auf Medikamente

Arzneimittel-antwort

Geschlecht

Krankheiten

Alkohol Ernährung

Polymedikation

Genetik

Pharmakotherapie im Alter

► Mit zunehmenden Alter steigt der Arzneimittelverbrauch überproportional.

► 40% der über 65-Jährigen nehmen 5-9, 18% nehmen 10 oder mehr Arzneimittel ein.

► Ältere Patienten leiden oft an multiplen Erkrankungen.

► Wechselwirkungen und Nebenwirkungen treten häufig auf.

Budnitz D et al. Emergency Hospitalizations for Adverse Drug Events in Older Americans, N Engl J Med 2011;365:2002-12

Physiologische Veränderungen im Alter

Physiologische Veränderungen im Alter, welche die Pharmakokinetik der Medikamente beeinflussen können:

► Körperfett

► Körperwasser

► Magensäuresekretion

► Magenentleerung und GI Peristaltik

► Serumalbumin

► Nierenfunktion

McLean AJ, Le Couteur DG. Aging biology and geriatric clinical pharmacology. Pharmacol. Rev. 2004; 56: 163-184

Nebenwirkungen von Arzneimittel

► Erwünscht oder unerwünscht

► Harmlos bis schwerwiegend, z.T. auch tödlich

► Vorhersehbar oder nicht vorhersehbar ( Überempfindlichkeit)

► Dosisabhängig oder nicht dosisabhängig

► Meist selbstlimitierend und reversibel nach Absetzen der Medikation

► Treten häufig auch im Rahmen von Wechselwirkungen auf.

Beispiele von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

► Gastrointestinale Beschwerden, z.B. Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Dyspepsie

► Kopfschmerzen, Benommenheit, Müdigkeit

► Hautausschläge, von mild bis sehr schwerwiegend

► Beeinflussung der Nierenfunktion

► Erhöhung von Leberenzymen

► Rhythmusstörungen, z.B. QT-Verlängerungen

Klassifizierung der Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Kategorisierung Häufigkeit Sehr häufig Mehr als 1 Behandelter von 10 (> 10%) Häufig 1 bis 10 Behandelte von 100 (1-10%) Gelegentlich 1 bis 10 Behandelte von 1000 (0.1-1%) Selten 1 bis 10 Behandelte von 10’000 Sehr selten Weniger als 1 Behandelter von 10’000

Interaktionen

► Veränderung der Medikamentenwirkung durch das Zusammenspiel mit einer weiteren zugeführten Substanz

► Das bedeutet – Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktion – Arzneimittel-Nahrungsmittel-Interaktion – Arzneimittel-Labordaten-Interaktion

► Nicht nur mit synthetischen Arzneistoffen, auch mit pflanzlichen (Ginkgo, Johanniskraut!)

► Nicht alles ist klinisch relevant.

► Interaktion kann therapeutisch erwünscht sein.

Interaktionen

Pharmazeutische Interaktion

Pharmakokinetische Interaktion

Pharmakodynamische Interaktion

Pharmazeutische Interaktionen

► Chemische, physikalische oder physikochemische Inkompatibilität – z.B. beim Mischen von Tramadol und Diclofenac Injektionslösungen

Pharmakodynamische Interaktionen

► Interaktion an einem Rezeptor, Enzym, Erfolgsorgan, Signaltransduktion

► Synergismus oder Antagonismus

► Wirkungsverstärkung oder -abschwächung

► Potenzierung von unerwünschten Wirkungen, z.B. QT-Verlängerung

► Oft Klassenphänomen

Beispiele additiver pharmakodynamischer Interaktionen

Substanz A Substanz B Möglicher Effekt NSAR SSRI, Phenprocoumon Erhöhte Blutungsgefahr NSAR Orale Glukokortikoide Erhöhte Gefahr von Magenblutungen ACE-Hemmer Kaliumsparende Diuretika Hyperkaliämie SSRI Triptane Serotoninsyndrom SSRI Tramadol Serotoninsyndrom Chinolone Makrolide, Citalopram QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes

Beispiele antagonistischer pharmakodynamischer Interaktionen

Substanz A Substanz B Möglicher Effekt ASS Ibuprofen Abschwächung der ASS-Wirkung ACE-Hemmer NSAR Abschwächung der blutdrucksenkenden

Wirkung Antidiabetika Glukokortikoide Abschwächung der blutzuckersenkenden

Wirkung Phenprocoumon Vitamin K Abschwächung der blutverdünnenden

Wirkung

Pharmakokinetische Interaktionen

► Resorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung können betroffen sein

► Absorption, z.B. – Verringerte Absorption von Chinolon-Antibiotika durch Komplexbildung mit

Calcium – pH-Erhöhung im Magen durch Protonenpumpenhemmer

► Verteilung, z.B. – Veränderte Plasmaeiweissbindung – Wirkstoff A wird durch B aus Plasmaeiweissbindung verdrängt

verstärkte Wirkung von A

► Ausscheidung – Verzögerte oder beschleunigte Ausscheidung

Pharmakokinetische Interaktionen

► Metabolismus – Wichtigste pharmakokinetische Interaktion – Viele Medikamente werden über Cytochrom-P450-Enzyme (CYP)

metabolisiert – Aktivität und Kapazität kann durch Arzneimittel erhöht (Enzyminduktion)

oder gehemmt (Enzyminhibition) sein – Genuss- und Nahrungsmittel können auch Induktoren oder Inhibitoren sein – Induktoren und Inhibitoren von Transportproteinen (z.B. p-Glycoprotein)

CYP mit klinischer Relevanz

CYP 3A4

CYP 2D6

CYP 2C9

CYP 1A2

CYP 2C19

CYP 2E1

Metabolisieren 80-90% der Medikamente

Signifikante Rolle bei einigen Medikamentenklassen

Besonderheiten verschiedener Cytochrome

► CYP1A2 – metabolisiert 15% der Pharmaka, u.a. gewisse Antidepressiva und

Neuroleptika (z.B. Olanzapin, Clozapin) – wird durch Tabakrauch induziert und durch Coffein inhibiert

► CYP2C19 – 3-5% poor metabolizer

► CYP2D6 – ca. 7% poor metabolizer, ca. 7% ultrarapid metabolizer

► CYP3A4 – metabolisiert ca. 50% aller gebräuchlichen Arzneimittel – findet sich auch in der Dünndarmwand (präsystemische Biotransformation) – CYP3A4 wird durch viele Arzneistoffe gehemmt gefährliche

Interaktionen

Beispiele von CYP3A4 Inhibitoren und Induktoren

Inhibitoren

► Clarithromycin, Erythromycin (aber nicht Azithromycin)

► Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol

► Verapamil, Diltiazem

► Indinavir, Ritonavir

► Grapefruitsaft

Induktoren

► Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

► Rifabutin, Rifampicin

► Efavirenz, Nevirapin

► Johanniskraut

Erhöhtes Risiko für klinisch signifikante Interaktionen

► Ältere Patienten

► Multimorbide, schwer kranke Patienten

► Polypharmakotherapie

► Pharmaka mit enger therapeutischer Breite

► Metabolisierung über das Cytochrom P450-System (Induktoren/Inhibitoren)

► Patienten mit Nieren-, Leberinsuffizienz

► Neugeborene

► Patienten mit Abhängigkeit (Drogen, Alkohol, Nikotin)

Mit welchen Arzneistoffen gibt es häufig Interaktionen?

Arzneistoffe Beispiele Statine v.a. Simvastatin, aber nicht Pravastatin Makrolid-Antibiotika v.a. Erythromycin und Clarithromycin, minimal mit

Azithromycin Calciumantagonisten v.a. Diltiazem und Verapamil Azol-Antimykotika v.a. Itraconazol SSRI v.a. Fluoxetin und Paroxetin, weniger mit Citalopram Amiodaron Digoxin Cyclosporin Antiepileptika v.a. Carbamazepin, Phenytoin

Diverses

► Interaktionen mit nicht-steroidalen Antirheumatika

► Interaktion mit Genuss- oder Nahrungsmittel

► Medikamente, die QT-Intervall verlängern

Interaktionen mit NSAR

Arzneimittelgruppe Effekt Orale Antidiabetika

Phenytoin

Orale Antikoagulantien

Steigerung der Wirksamkeit und Erhöhung der Plasma-konzentration

Glukokortikoide

Orale Antikoagulantien

Erhöhung des gastrointestinalen Risikos

Methotrexat

Lithium

Probenecid

Verzögerung der Elimination

ACE-Hemmer

Diuretika Verminderung der Wirksamkeit

Interaktion mit Genuss- oder Nahrungsmittel

► Beeinflussung des Metabolismus durch – Hemmung des Enzymsystems (z.B. Grapefruitsaft) – Induktion des Enzymsystems (z.B. Benzo[a]pyren im Tabakrauch)

Grapefruit-Effekt

► Hemmung des Cytochrom P450 3A4 (v.a. intestinal)

► Betrifft v.a. Arzneimittel mit grossem First-pass-Effekt – z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Amiodaron – Irreversible Hemmung des Enzyms – Effekt hält während Stunden bis Tage an zeitverschobene Einnahme

nutzlos – Auch bei Einnahme von Pomelos oder Bitterorange

► Hemmung eines Transportproteins im Darm Absorption von diversen Arzneimitteln wird gehemmt. – z.B. Ciclosporin, Ciprofloxacin, Itraconazol, Atenolol, Fexofenadin

Beispiel Simvastatin / Grapefruitsaft

Plasmakonzentrationen Simvastatin nach einer 40mg Einzeldosis mit 200 ml Wasser (o) oder Grapefruitsaft (●) über 3d

Nach Lilja JJ et al. Effects of regular consumption of grapefruit juice on the pharmacokinetics of simvastatin Br J Clin Pharmacol 2004;58:56-60

Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können (Auswahl)

► Psychopharmaka (Amitriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Lithium, Mirtazapin, Quetiapin, Risperidon, Venlafaxin)

► Antibiotika (z.B. Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin)

► Orale Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol)

► Antiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol)

► Ephedrin, Indapamid

► Domperidon, Ondansetron

► Chloroquin, Mefloquin

www.qtdrugs.org oder www.torsades.org

Medikamente vor, mit oder nach dem Essen?

Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Nahrung

L (Liberation)

A (Absorption)

D (Distribution)

M (Metabolismus)

E (Elimination)

In jeder dieser Phasen der Pharmakokinetik können Interaktionen auftreten.

Liberation / Absorption

► Einfluss der Nahrung auf das Zerfallsverhalten der Arzneiform und das Löseverhalten des Wirkstoffs

– Komplexbildung mit Nahrungsbestandteilen – Verzögerung der Resorption durch verlängerte Verweilzeit im Magen – Verbesserte Resorption durch fettreiche Nahrung – Erhöhung der Gallesekretion – Veränderung des pH-Wertes im Magen-Darm-Trakt

Wechselwirkung von Arzneimitteln mit Nahrungsbestandteilen

► Reaktion z.B. mit Phytaten, Oxalaten (z.B. in Rhabarber, Spinat, Kakao), Gerbstoffen (z.B. Tee), Ballaststoffen, mehrwertigen Metallionen (Calcium, Magnesium, Aluminium)

► Phytate, Oxalate senken Eisenaufnahme.

► Vitamin C haltige Getränke und Nahrungsmittel verbessern Bioverfügbarkeit von Eisen.

► Gerbstoffe senken Bioverfügbarkeit von diversen Antidepressiva, Neuroleptika, Eisensalzen.

Interaktion mit mehrwertigen Kationen

► Mehrwertige Kationen: Ca2+, Mg2+, Al3+, Zn2+, Fe2+/3+

► In Antacida, Calcium- und Magnesium-Supplemente, «Vitaminpräparate», Nahrungsergänzungsmittel, Sportgetränke, Milch- und Milchprodukte, Mineralwasser

► Bilden schwerlösliche Salze bzw. Komplexe mit diversen Arzneimittel – Schilddrüsenhormone, z.B. Levothyroxin – Bisphosphonate – Chinolone (Gyrasehemmer), z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin – Tetrazykline, z.B. Doxycyclin

► Empfehlung: Einnahmeabstand mind. 2 h

Wechselwirkung von oralen Bisphosphonaten mit Nahrungsbestandteilen

Bisphosphonate für die Behandlung und Prävention der Osteoporose (Schweiz, Stand August 2015)

► Alendronat – Tabletten: 70 mg einmal wöchentlich

► Risedronat – Tabletten: 5 mg täglich oder 35 mg einmal wöchentlich

► Ibandronat – Tabletten: 150 mg einmal pro Monat – i.v.: 3 mg einmal alle 3 Monate

► Zoledronat – Infusion: 5 mg einmal jährlich

Problematik der oralen Bisphosphonate

► sehr geringe Bioverfügbarkeit (< 1%) – Einnahme 30-60 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken mit

Leitungswasser

► lokale Irritationen im oberen Gastrointestinaltrakt – nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser einnehmen – Tablette nicht kauen und nicht im Mund auflösen – sich frühestens nach 30-60 Minuten und nach dem ersten Essen wieder

hinlegen

Interaktion mit Nahrung am Beispiel von Alendronat

Alendronat

Nüchtern (2 h vor dem Frühstück)30-60 min. vor dem FrühstückMit oder 2 h nach dem FrühstückMit Kaffee oder Orangensaft

Gertz BJ et al. Studies of the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharmacol Ther 1995;58:288-98

Interaktion Bisphosphonate und Calcium

Verminderte Resorption der Bisphosphonate durch Komplexbildung mit Mineralstoffen (z.B. Calcium, Magnesium)

Wichtig! Zwischen der Einnahme von

Bisphosphonaten und einem Calcium-Präparat sollten mindestens 2 Stunden liegen.

Korrekte Einnahme diverser oraler Antibiotika

Wirkstoff Einnahme Amoxicillin Kann ohne Wirkverlust mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Amoxicillin plus Clavulansäure Für eine optimale Resorption zu Beginn einer Mahlzeit

einnehmen. Ciprofloxacin Einnahme nüchtern beschleunigt die Resorption, nie mit

Milchprodukten (z.B. Milch oder Joghurt) oder mit Mineralstoffen angereicherten Getränken einnehmen.

Clarithromycin Nüchtern oder zu einer Mahlzeit Co-trimoxazol Nach dem Essen Doxycyclin Mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten und mindestens

eine Stunde vor dem Zubettgehen Fosfomycin 2–3 Stunden vor oder nach den Mahlzeiten, am besten abends

nach Entleerung der Blase Norfloxacin Nüchtern, 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit Nitrofurantoin Mit dem Essen Phenoxymethylpenicillinum Zwischen den Mahlzeiten

Einnahme von einfachen Schmerzmitteln und nicht-steroidalen Antirheumatika

vor oder mit dem Essen?

Resorption

Ort der Resorption

► Wichtigster Ort ist Dünndarm.

► Resorptionsfläche Magen 0.1-0.2 m2, Dünndarm 100 m2

► Dünndarm ist viel besser durchblutet

Magenpassage spielt für die Resorption eine entscheidende Rolle.

Magenpassage

► Abhängig vom Füllungszustand

► In der Nüchternphase sind Kontraktionen, die den Mageninhalt in den Dünndarm befördern häufiger und stärker als beim gefüllten Magen Arzneimittel auf leeren Magen eingenommen, gelangen schneller in Dünndarm.

► Teilchen über 2 mm verlassen den Magen erst im Nüchternzustand.

Beeinflussung der Magenentleerungs-geschwindigkeit

Nahrung, v.a. Proteine und Fett, Kaloriendichte

Viskosität der Nahrung, je visköser

Medikamente wie Anticholinergika, Opioide, trizykl. Antidepressiva

Schmerz (Migräne), Angst

Prokinetika (z.B. Metoclopramid, Domperidon)

Flüssigkeit (Volumen), flüssige Nahrung

Temperatur der Nahrung, je wärmer

Erregung

Liegen auf der rechten Seite, Fasten, Hunger

Vor, während oder nach dem Essen?

► Es gibt nur nüchtern oder nicht-nüchtern !!

Nüchtern =

1 h vor oder 2 h nach dem Essen

Ibuprofen: nüchtern oder nach dem Essen?

Nach Siemon D et al. Fasting and postprandial disposition of R(-)- and S(+)-ibuprofen following oral administration of racemic druc in healthy individuals. Eur J Med Res;1997:215-219

Magensaftresistente formstabile Arzneiformen

► Magensaftresistente Diclofenac Tabletten nüchtern oder nach dem Essen (n=6)

Nach Willis JV et al. The influence of food on the absorption of diclofenac after single and multiple oral dose. Eur J Clin Pharmacol 1981;19:33-37

Nüchtern oder nicht-nüchtern?

Wenn nichts dagegen spricht Wegen Compliance zu oder nach dem Essen

Bei Akutanwendung (z.B. Schmerzen) nüchtern

Magensaftresistente formstabile Arzneiformen nüchtern

Retardierte Arzneiformen Wegen Compliance immer zur gleichen Zeit, vorzugsweise aber nüchtern

Zusammenfassung

► Wechselwirkungen und Nebenwirkungen treten bei älteren Patienten häufig auf.

► Interaktionen sind nicht nur zwischen Arzneimittel möglich, sondern auch zwischen Arzneimittel und Nahrung- resp. Genussmittel.

► Interaktionen können therapeutisch erwünscht sein.

► Nicht alle Interaktionen sind klinisch relevant.

► Folgende Patienten haben ein erhöhtes Risiko für klinisch signifikante Interaktionen: ältere Patienten, multimorbide, schwer kranke Patienten, Patienten unter Polymedikation, Patienten mit Nieren-, Leberinsuffizienz, Patienten mit Abhängigkeit (Drogen, Alkohol, Nikotin).

Vielen Dank!

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