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biovisbiovis´́ GmbHGmbHGeschGeschääftsfftsfüührer und hrer und äärztlicher Leiter rztlicher Leiter
Dr. med. Burkhard SchDr. med. Burkhard Schüütztz
verheiratet verheiratet –– 2 Kinder2 Kinder
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Neues Konzept in der Diagnostik und Ernährungstherapie bei Adipositas und
Metabolischem Syndrom
Dr. med. Burkhard Schütz
Biovis´ Diagnostik
MetabolicMetabolic ScreenScreen
ÜÜbergewicht bergewicht ein wachsendes Problem in Deutschlandein wachsendes Problem in Deutschland
ÜÜbergewicht bergewicht ein wachsendes Problem in Deutschlandein wachsendes Problem in Deutschland
International Obesity Task Force, 2005
DiabetesDiabetes--PrPräävalenzvalenz weltweitweltweit
biovis
DiabetesDiabetes--PrPräävalenzvalenz in Deutschlandin Deutschland
0,5
22,5
3,24
6
10
15
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Prävalenz
Mio
ÜÜbergewichtbergewichtFolgekrankheiten und FolgeproblemeFolgekrankheiten und Folgeprobleme
Zuckerstoffwechsel:Zuckerstoffwechsel:• Diabetes mellitus Typ 2
Gefäßsystem:• Bluthochdruck• Herz-, Hirninfarkte• Krampfadern, Phlebitiden
Leber, Gallenblase, PankreasLeber, Gallenblase, Pankreas• Fettleber, Leberzirrhose• Gallensteine• Schwere Pankreatiden
Lunge:Lunge:• Schlaf-Apnoe-Syndrom• Hypoventilation
ÜÜbergewichtbergewichtFolgekrankheiten und FolgeproblemeFolgekrankheiten und Folgeprobleme
Gelenke:Gelenke:• Gicht (Hyperurikämie)• Arthrose
MalignomhMalignomhääufigkeitufigkeit::• Mammakarzinom• Uteruskarzinom• Zervixkarzinom• Ösophaguskarzinom• Magenkarzinom• Kolonkarzinom• Leberkarzinom• Pankreaskarzinom• Nierenkarzinom• Prostatakarzinom
ÜÜbergewicht und bergewicht und MalignomrisikoMalignomrisiko
Calle EE et al, NEJM, 2003
Frauen
Männer
VerkVerküürzung der Lebenserwartungrzung der Lebenserwartungdurch Typ 2durch Typ 2--DiabetesDiabetes
Roper NA et al., BMJ 2001; 322: 1389-1393
Diabetes Typ 2Diabetes Typ 2
• Mann, 60 Jahre, Typ 2-Diabetes seit 5 Jahren,
• Raucher, HbA1c 9,2%, RR 140/80 mmHg,
• HDL 30 mg/dl:
HERZINFARKTRISIKO (Fatal CHD) IN 10 JAHREN?HERZINFARKTRISIKO (Fatal CHD) IN 10 JAHREN?
A: 15 % B: 22 %
C: 33 % D: 50 %
Ursachen von Ursachen von ÜÜbergewichtbergewicht
FamiliFamiliääre Dispositionre Disposition Endokrine ErkrankungenEndokrine Erkrankungen
(genetische Faktoren) (Hypothyreose, M. Cushing)
GeburtsgewichtGeburtsgewicht MedikamenteMedikamente
(z.B. einige Antidepressiva,
Antidiabetika, ß-Blocker,
FehlernFehlernäährunghrung Glukokortikoide)
BewegungsmangelBewegungsmangel Sonstige FaktorenSonstige Faktoren
Immobilisierung
Nikotinverzicht
AlterAlter Schwangerschaft
MetabolicMetabolic Screen Screen -- Die DiagnostikDie Diagnostik
3. 3. Abklärung ursächlich relevanter Faktoren
•• SchilddrSchilddrüüsenerkrankungensenerkrankungen
•• DarmbakterienDarmbakterien:: Verwertung von Nahrungsbestandteilen
•• SerotoninmangelSerotoninmangel
•• NitrosativerNitrosativer StressStress
ÜÜbergewicht durch Schilddrbergewicht durch Schilddrüüsenerkrankungensenerkrankungen
HypothyreoseHypothyreose::
•• GewichtszunahmeGewichtszunahme
• Obstipation
• Müdigkeit
• Verminderte Belastbarkeit
• depressive Stimmung
Diagnostik:Diagnostik: TSHTSH, wenn erhöht => FT3, FT4FT3, FT4
Zusammensetzung der StuhlfloraZusammensetzung der Stuhlflora
• Anaerobe Florabestandteile 99 %
• Aerobe Florabestandteile 1 %1%
99%
Aerobe Anaerobe
Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
Zusammensetzung der StuhlfloraZusammensetzung der Stuhlflora
Anaerobe Florabestandteile– Bacteroidesarten 65 %– Bifidobakterien 32 %– Eubakterien 3 %– Veillonellen unter 1 %
Aerobe oder fakultativ aerobe Florabestandteile– Escherichia coli 45 %– Enterokokken 45 %– Laktobazillen 9 %– Enterobakteriazeen 1 %
Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
Aufgaben der DarmfloraAufgaben der Darmflora
• Schutz vor endogenen Infektionen durch Aufbau einer mikrobiellenmikrobiellen Barriere Barriere durch Besetzen von Schleimhautrezeptoren
• Stimulation des MukosaimmunsystemsMukosaimmunsystems
•• NNäährstoffversorgung hrstoffversorgung der Darmschleimhaut
•• VitaminproduktionVitaminproduktion- Vitamin K, Panthothensäure, Folsäure
Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
Microbial ecology: Human gut microbes associatedwith obesity
Ruth E. Ley, Peter J. Turnbaugh, Samuel Klein & Jeffrey I. Gordon
Nature 444, 1022-1023 (21 December 2006)
Darmbakterien kDarmbakterien köönnen nnen ÜÜbergewicht begbergewicht begüünstigennstigen
Dickere Menschen haben eine andere BakterienDickere Menschen haben eine andere Bakterien--zusammensetzungzusammensetzung im Darmim Darm
Gibt es Gibt es gute oder schlechte gute oder schlechte
KostverwerterKostverwerter
Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
Nur 2020--30 %30 % der menschlichenDarmflora sind kultivierbar
Molekulargenetische Methoden bieten Informationen
über die restlichen 70restlichen 70--80% 80%
16 S RNA16 S RNA--TechnikTechnik
Darmbakterien als Ursache von Darmbakterien als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
Human microbiotaEckburg et al. 2005
Mikrobieller „Barcode“
spezifischspezifisch für jeden Patienten
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
Dominante MicrofloraTTGE ADNr 16S Profile
Die Stuhlflora zeigt patientenspezifische Banden, die über Jahre nachweisbar bleiben („Barcode“)
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
ob/ob mice: mutation on the leptingene Ley et al., 2005
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
Energiegehalt der StuhlprobenTurnbaugh et al.,Nature 2006
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
Veränderungen der Firmicuten-Bacteroidetes-Ratio unter einer kalorienreduzierten Diät
FirmicutesFirmicutes--BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
FirmicutesFirmicutes –– BacteroidetesBacteroidetes RatioRatio
0
10
20
30
40
50
60
70
Ratio
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Firmicuten-Bacteroidetes Ratio
Sollwert RatioSollwert Ratio
< 4,0< 4,0HHööchste bisher chste bisher
gemessenegemesseneRatio:Ratio:
22002200
SerotoninmangelSerotoninmangel als Ursache von als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
SerotoninSerotonin wird im Zentralen NervensystemZentralen Nervensystem (ZNS), in der DarmschleimhautDarmschleimhaut,
in der LeberLeber sowie der MilzMilz gebildet.
Die Aminosäure TryptophanTryptophan wird hierbei unter Einfluss der Cofaktoren
Vitamin B 6 und Magnesium zu 55--Hydroxytryptophan (5Hydroxytryptophan (5--HT)HT) hydroxyliert
und dieses unter dem Einfluss von Vitamin B6 zu SerotoninSerotonin decarboxyliert.
• Tryptophan
• 5-Hydroxytryptophan
• SerotoninSerotonin
• N-Acetylserotonin
• Melatonin
TryptophanstoffwechselTryptophanstoffwechsel
•• PeripherPeripher– Blutplättchen Homeostase– GI: Motilität / Resorption
•• ZNSZNS– stimmungsaufhellend– entspannend– schlafregulierend– angstlösend– antidepressiv
Serotonin Serotonin FunktionenFunktionen imim peripherenperipheren und und zentralenzentralen NervensystemNervensystemInteraktivInteraktiv mitmit DopaminDopamin und Noradrenalinund Noradrenalin
Neurotransmitterfunktionen.ppt
Serotonin Neurone, beginnend in Raphe(rot), Ausdehnung über gesamtes ZNS
•• ZNS ZNS Serotonin wirkt:
• Appetitregulierend• Sättigungsgefühl
hohehohe SerotoninspiegelSerotoninspiegel• Appetitreduktion
SerotoninmangelSerotoninmangel• Heißhunger• Essstörungen
Serotonin Serotonin FunktionenFunktionen imim peripherenperipheren und und zentralenzentralen NervensystemNervensystemInteraktivInteraktiv mitmit DopaminDopamin und Noradrenalinund Noradrenalin
Neurotransmitterfunktionen.ppt
Serotonin Neurone, beginnend in Raphe(rot), Ausdehnung über gesamtes ZNS
0
20
40
60
80
100
120
140
160n
g/m
l
1
Kontrollen Adipositas Essstörungen
Depressionen Angstlichkeit Schlafstörungen
Migräne
155 63,5 68,5 60,6 68,0 58,1 55,6
n = 294
SerotoninmangelSerotoninmangel als Ursache von als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
EntzEntzüündungsreaktionenndungsreaktionen führen zu einer Aktivierung der IDOIDO
Folge:Folge:KynureninKynurenin--
Synthese steigt !Synthese steigt !
SerotoninmangelSerotoninmangel als Ursache von als Ursache von ÜÜbergewichtbergewicht
TryptophanTryptophan –– SerotoninSerotonin -- KynureninKynurenin
Chronische EntzChronische Entzüündung durch IAAndung durch IAA
PAI-1Angiotensinogen
Angiotensin II
Prostaglandine
SexualhormoneGlucocorticoide
Freie Fettsäuren
Leptin Komplement-faktoren
IL 6IL 6
TNFTNF--αααααααα
AdiponektinAdiponektin
Resistin
Stress Stress -- Ursache chronischer EntzUrsache chronischer Entzüündungenndungen
Kulmatycki K.M. and Fakhreddin J.: J Pharm Pharmaceut Sci. 9(3):292-306, 2006
Abb.: Einfluss von Prüfungsstress auf die Produktion inflammatorischerZytokine
geringe Stresstoleranzhohe Stresstoleranz
Folge der Stressantwort von Katecholaminen und Cortisol:
1. Verminderung der zellulzellulääre Immunre Immun--antwortantwort
2. Verstärkte Expression proinflamproinflam--matorischermatorischer ZytokineZytokine IL-6, TNF-α, INF-γ
3. Hemmung der SerotoninSerotonin--SyntheseSynthesedurch INF-γ
KynureninKynurenin
Chronischen Entzündungen Kynurenin-Synthese
Serotonin-Mangel
Entzündungsherde: AdipositasAdipositas –– MetabolischesMetabolisches SyndromSyndrom
ParodontitisParodontitis
chronische Virusinfektechronische Virusinfekte
AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen
NahrungsmittelunvertrNahrungsmittelunverträäglichkeitenglichkeiten
DarmschleimhautentzDarmschleimhautentzüündungenndungen usw.
Aktivierung IDO
Aktivierung IDO
TryptophanTryptophan--StoffwechselStoffwechselim im „„BloodspotBloodspot““--TestTest
Vorteile: Vorteile: geringes Blutvolumengeringes Blutvolumenhohe Probenstabilithohe Probenstabilitäätt
MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie Diagnostik
„„BloodspotBloodspot““--TestTest
Benötigt wird eingrogroßßer Tropfen Bluter Tropfen Blut
Die Markierung sollte möglichst vollstvollstäändigndig und gleichmgleichmäßäßigigmit Kapillarblut gefüllt sein
MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie Diagnostik
SerotoninSerotonin Serum Serum versusversus „„BloodspotBloodspot““
Serotonin Serum versus Bloodspot
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
1 2 3 4 5
Tage ( Meßpunkt 5 = 4 Wochen)
Stabilitätsdaten bisherca. 6 Monateca. 6 Monate
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress
• Mitochondrien sind Zellorganellen, deren Hauptfunktion in der
Bereitstellung von EnergieBereitstellung von Energie in Form von AdenosintriphosphatAdenosintriphosphat
(ATPATP) besteht.
• Die Energiegewinnung erfolgt durch Oxidation Oxidation (oxidative
Phosphorelierung), FettsFettsääureverbrennungureverbrennung
oder durch Abbau von Abbau von AcetylAcetyl--CoACoA.
• Bei MitochondropathienMitochondropathien handelt es sich um Defekte von EnzymenDefekte von Enzymen,
die an der Energiegewinnung der Zellen beteiligt sind.
• Da die Hauptfunktion der Mitochondrien in der Bereitstellung
von Energie (ATP) besteht, sind v.a. Organe betroffen, in denen
viel Energieviel Energie bereitgestellt werden muss, also z.B. in Gehirn, HerzGehirn, Herz
oder MuskulaturMuskulatur.
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress
•• MitochondropathieMitochondropathie als Erbkrankheitals Erbkrankheit
Mitochondropathien werden bisher
als Erbkrankheiten angesehen.
Wobei Mitochondropathien
rein maternalmaternal (durch die Mutter)
vererbt werden.
Häufigkeit: 1:5000
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress
•• Erworbene Erworbene MitochondropathienMitochondropathien
Nicht genetische enzymatische Blockaden, sondern erworbeneerworbene
degenerative Prozessedegenerative Prozesse.
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativerNitrosativer StressStress
• Auslöser der degenerativen Prozesse ist NitrosativerNitrosativer Stress Stress
(Belastung mit Stickstoffmonoxid NOStickstoffmonoxid NO), der StrukturenStrukturen und GenomGenom
von Mitochondrien schädigt.
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress
NO NO -- CharakterisierungCharakterisierung
• farbloses und wasserlösliches Gas
• besitzt ein ungepaartes Elektronungepaartes Elektron (Radikal) – ausgeprägten
biologischen Effekte
• kann in wässrigen Lösungen und über Zellmembranen frei frei
diffundierendiffundieren
Ursachen von Ursachen von NitrosativemNitrosativem Stress:Stress: [[PallPall et al. 2007; et al. 2007; KuklinskiKuklinski 2006, 2007]2006, 2007]
Umweltgifte: Umweltgifte:
Lösungsmittel, Pestizide, Schwermetalle, nitratreiche NM
Medikamente:Medikamente:
Langzeitnitrate, Antihypertonika, CholesterinsynthesehemmerCholesterinsynthesehemmer,
Antidiabetika, mitochondrienschädigende AntibiotikaAntibiotika, usw.
Chronischer Stress, chronische EntzChronischer Stress, chronische Entzüündungenndungen
HWSHWS--TraumenTraumen
ÜÜbergewicht durch bergewicht durch MitochondropathienMitochondropathien oder oder NitrosativenNitrosativen StressStress
Wirkung von NO auf die Mitochondrien
• NO hat die Eigenschaft, sich an EisenEisen--, besonders an FeSFeS--haltigehaltige
EnzymeEnzyme zu binden und diese zu blockieren.
Biochemischen Auswirkungen einer erhöhten NO-Synthese
• Hemmung der FeS-haltigen Enzyme in der mitochondrialenmitochondrialen AtmungsketteAtmungskette,
und zwar in den Komplexen IKomplexen I und IIII. Verminderte Bildung von ATP.
Biochemischen Auswirkungen einer erhöhten NO-Synthese
• Hemmung der FeS-haltigen AconitaseAconitase im ZitronensZitronensääurezyklusurezyklus. Damit wird
die Umwandlung von Zitronensäure in Isozitronensäure gehemmt.
mangelhafte Bereitstellung von NADHmangelhafte Bereitstellung von NADH.
• Hemmung der FeS-haltigen LeberLeber--77αα--HydroxylaseHydroxylase, die die Umwandlung von
Cholesterin in Gallensäuren bewerkstelligt.
CholesterinanstiegCholesterinanstieg, , didiäätresistenttresistent
HHääufig bei adip
ufig bei adipöösen sen
PatientenPatienten
Differentialdiagnose !
Differentialdiagnose !
NitrosativerNitrosativer Stress und dessen FolgenStress und dessen Folgen
• Da in den Mitochondrien Zellatmung (ATP-Synthese), Zitronensäurezyklus
und Fettsäurenoxidation ablaufen, entwickeln sich Stoffwechseldefizite,
die sich vor allem in einem chronischen Energiedefizitchronischen Energiedefizit äußern.
• Betroffene sind leichter erschleichter erschööpfbarpfbar, brauchen lläängere ngere
ErholungspausenErholungspausen, KonzentrationsleistungenKonzentrationsleistungen sind nur noch
eingeschränkt, AusdauerleistungenAusdauerleistungen sind kaum noch möglich.
NitrosativerNitrosativer Stress und dessen FolgenStress und dessen Folgen
• Das Energiedefizit verursacht ein ststäändiges Hungergefndiges Hungergefüühlhl und zwingt
Betroffene zu essen (häufige Folge ÜÜbergewicht bergewicht )
•• EnergietrEnergieträäger ausger aus KohlenhydratenKohlenhydraten können nicht verwertet werden. Sie
blockieren zusätzlich die Energieerzeugung (PyruvatdehydrogenasePyruvatdehydrogenase--DefizitDefizit in
den Mitochondrien), so dass durch Aufnahme von Kohlenhydraten das
Energiedefizit nicht korrigiert, sondern verstärkt wird.
•• EiweiEiweißße und Fettse und Fettsääurenuren können energetisch besser verwertet werden, da sie
über AcetylcoenzymAcetylcoenzym AA in den Zitronensäurezyklus eingeschleust werden
können.
NitrosativerNitrosativer Stress und dessen FolgenStress und dessen Folgen
Kohlenhydratarme Kost bei Kohlenhydratarme Kost bei MitochondropathienMitochondropathien
MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie Diagnostik
Arginin + Sauerstoff =
NO + Citrullin
NitrosativerNitrosativer Stress LabordiagnostikStress LabordiagnostikNitrotyrosinNitrotyrosin
Normwert Normwert NitrotyrosinNitrotyrosin::
< 10 nmol/l< 10 nmol/l
0
25
50
75
100
125
150
175
200
225
nmol/l
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Adipositas: Nitrotyrosin im EDTA-Blut
20%20%über
10 nmol/l
MetabolicMetabolic Screen Screen –– Die DiagnostikDie DiagnostikNitrotyrosinNitrotyrosin