Probiotika, Präbiotika und Synbiotika

Herausgegeben vonStephan C. Bischoff

Mit Beiträgen von

I. B. AutenriethI. BergheimSt. C. BischoffR. BlankM. BlautU. BodeSt. K. BöhmCh. P. BraeggerG. BrevesM. De VreseK. J. DomigA. Donnet-HughesPh. A. EigenmannP. EnckCh. M. A. P. FranzJ.-St. FrickM. GleiF. Gunzer

J. HackerD. HallerA. C. HauerK. J. HellerH. HolstW. H. HolzapfelM. HuchB. C. JohnstonA. KlinderW. KneifelH. KrammerW. KruisH. LochsG. LohM. LoosR. MeierF. NeumerT. A. Ölschläger

O. PabstR. PabstA. ParlesakB. L. Pool-ZobelN. RayesG. ReuterG. T. RijkersE. J. SchiffrinH. SchmidtJ. SchölmerichJ. SchrezenmeirT. SchützL. SteidlerH. M. TimmermanS. VohraTh. WerfelR. WiestTh. Zimmermann

49 Abbildungen36 Tabellen

Georg Thieme VerlagStuttgart · New York

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gesetzt in 3B2, Version 9.1, UnicodeDruck: Grafisches Centrum Cuno, 38240 Calbe

ISBN 978-3-13-144891-0 1 2 3 4 5 6

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizinständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und kli-nische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbeson-dere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-langt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Ap-plikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrau-en, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfaltdarauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissens-stand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applika-tionsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr über-nommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durchsorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Prä-parate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezia-listen festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung fürDosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationengegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine sol-che Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendetenPräparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebrachtworden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt aufeigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellie-ren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkei-ten dem Verlag mitzuteilen.

Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht be-sonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchenHinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sichum einen freien Warennamen handelt.Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrecht-lich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Gren-zen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung desVerlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere fürVervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen unddie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Sys-temen.

IV

Einführung

Zusammenspiel von intestinalem Immunsystem, Darmflora undErnährung als Faktoren für gesundheitliches Wohlbefinden

Die Darmflora war bis vor wenigen Jahren unterMedizinern selten ein Forschungsobjekt. Ihre ge-sundheitliche Bedeutung war unklar, ihre Kompo-sition nur ansatzweise verstanden und als Zielor-gan für therapeutische Interventionen wurde siekaum wahrgenommen.

Inzwischen haben wir gelernt, dass Darmbakte-rien in enger Wechselwirkung mit Komponentendes Darmimmunsystems, des Darmepithels unddes Darmnervensystems stehen, die zusammenmit ihren Sekretionsprodukten eine funktionelleEinheit bilden, welche heutzutage mit dem Begriff„Darmbarriere“ zusammengefasst wird. Darmbar-riere ist somit weit mehr als eine mechanischeWand aus Epithelzellen, die – wie wir heute wis-sen – isoliert kaum überlebensfähig sind. Darm-barriere schließt auch mehr als Darmmukosa ein,denn die Immunzellen und insbesondere das en-terische Nervensystem sind keineswegs nur in derMukosa lokalisiert. Die Darmbarriere ist vielmehrdie funktionelle Einheit, die die Abgrenzung zwi-schen Darmlumen und Körperinnerem sichert.

Die Besonderheit dieser Barriere liegt darin, dasssie gleichzeitig die Flüssigkeits- und Nahrungsauf-nahme gewährleistet und das Eindringen von Bak-terien und Toxinen verhindern muss. Dieser zu-nächst widersprüchlichen Aufgabe wird die Darm-barriere gerecht, indem sie eine komplexe, dabeiaber auch flexible und selektive Einheit bildet, diedifferenziert, wann sie was in welchem Umfangdurchlässt, die registriert, welche Substrate undUmgebungsbedingungen im Darmlumen vorlie-gen, und die protegiert, wenn Warnsignale wahr-genommen werden.

Die Epithelzellen stehen als Grenzschicht zumLumen in unmittelbarem Kontakt mit dem lumi-nalen Milieu. Sie exprimieren zahlreiche bakteri-elle Erkennungsstrukturen (z.B. Toll-like-Rezep-toren) und bilden robuste Zell-Zell-Interaktionen,

die das Eindringen von Pathogenen erschweren.Darüber hinaus sind spezialisierte Epithelzellenan vielfältigen Aufgaben des Gastrointestinaltrak-tes beteiligt. Beispielsweise registrieren sogenann-te „M-Zellen“ luminale Antigene und präsentierendiese den in kleinen, in der Schleimhaut gelegenenLymphfollikeln organisierten Lymphozyten. Pa-neth’sche Körnerzellen sezernieren Schleim undPeptide mit antibakteriellen Eigenschaften, wo-durch das Anheften von luminalen Bakterien anEpithelzellen erschwert wird. EnterochromaffineZellen bilden auf Dehnung und andere mecha-nische Reize hin Serotonin, dem Hauptbotenstofffür Darmnervenzellen und andere hormonartigeSubstanzen. Neueste Forschungsergebnisse deutendarauf hin, dass spezielle Epithelzellen im Gastro-intestinaltrakt chemosensorische Eigenschaftenbesitzen und somit Nahrungs- und Duftstoffe re-gistrieren können, wodurch bislang nur ansatz-weise aufgeklärte Regulationsmechanismen ini-tiiert werden. Die Darmflora, Nahrungsstoffe undandere luminale Inhalte entpuppen sich als wich-tige Regulatoren dieser Darmepithelien.

Das Darmimmunsystem hat in den letzten Jah-ren zunehmende Aufmerksamkeit erfahren. Zu-nächst war es die vorwiegend im Tiermodellbeschriebene orale bzw. intestinale Toleranz, dieGegenstand zahlreicher Forschungsbemühungenwar und mit den Besonderheiten des spezifischenmukosalen Immunsystems in Zusammenhanggebracht wurde. Dann wurde klar, dass auch dieangeborene Immunität, die durch Epithelzellen,Makrophagen, Mastzellen und Granulozyten ver-mittelt wird, eine entscheidende Rolle spielt. Kürz-liche Studien zeigten, dass angeborenes und spezi-fisches Immunsystem eng miteinander verzahntsind, dass Immuntoleranz und regulatorische Me-chanismen sowohl durch antigenspezifische Lym-phozyten als auch durch Mastzellen und Makro-

V

Einführung

phagen vermittelt werden, und dass dieselbenZelltypen an der Abwehr bakterieller Invasionenbeteiligt sind. Das Darmimmunsystem ist nichtnur abhängig von antigenpräsentierenden Mittler-zellen, sondern es streckt mit Ausläufern dendriti-scher Zellen seine Fühler direkt ins Darmlumenaus. Es steht in enger Wechselwirkung mit dementerischen Nervensystem durch komplexe Neu-roimmuninteraktion, deren molekulare BasisSchritt für Schritt aufgeklärt wird. Schließlichkontrolliert das mukosale Immunsystem Wachs-tum und Entartung intestinaler Epithelzellen. Fürdie normale Entwicklung und Funktion des Darm-immunsystems ist die Interaktion mit Bakteriender Darmflora unverzichtbar. Wenn man sich diezahlreichen Aufgaben des Darmimmunsystemsvergegenwärtigt, wird nachvollziehbar, warumschätzungsweise zwei Drittel der Lymphozytenunseres Körpers im Gastrointestinaltrakt lokal-isiert sind.

Das Darmnervensystem wurde manchmal„Bauchhirn“ bezeichnet, weil es aus 100 MillionenNeuronen besteht, der mit Abstand größten An-sammlung in unserem Körper außerhalb des zent-ralen Nervensystems, welches 100 Milliarden ent-hält. Auffällig ist, dass dieses enterische Nerven-system (ENS), welches in zwei Plexi (Plexus sub-mucosus und Plexus myentericus) gegliedert ist,interneuronale Vernetzungen aufweist, wie wirsie sonst nur im Gehirn oder Rückenmark kennenund dort als Voraussetzung für autonome und hö-here Funktionen betrachten.

Tatsächlich bestätigten neurophysiologische Ex-perimente, dass das ENS weitgehend ohne Inputaus dem Zentralnervensystem (ZNS) funktioniertund nur wenige Efferenzen aufweist. Andererseitsbestehen die Verbindungen zum ZNS zu 90% ausAfferenzen, wobei die Art der Informationen, dievom ENS in die Zentrale gemeldet werden, weit-gehend unbekannt ist und diese unter normalenUmständen höchstwahrscheinlich großenteils un-bewusst verarbeitet werden. Neuere Daten bele-gen zahlreiche Schnittstellen zwischen ENS undZellen des Darmimmunsystems. Beispielsweise in-teragieren intestinale Axone mit Mastzellen überFreisetzung von Transmittern und über anato-misch sowie funktionell nachweisbare Synapsen.

Die klinische Bedeutung solcher Interaktionenist noch weitgehend unklar. Allerdings zeigten ex-perimentelle Untersuchungen, dass bei Reizdarm-syndrom Mastzellen und Mastzell-Nerven-Synap-sen akkumulieren und dass diese Veränderungen

mit der klinischen Symptomatik korrelieren.Grundlegende Störungen im ENS führen dagegenzu einem Verlust der Barriere. Insofern trägt auchdas ENS zur Bildung der Darmbarriere undschließlich zur Erhaltung der Darmgesundheit bei.

Das Thema „Darmgesundheit“ ist in der moder-nen wissenschaftlichen Medizin noch kaum aner-kannt. Dabei beschäftigt es große Teile der Bevöl-kerung, in der etwa 10% an Reizdarm, 15% anNahrungsmittelunverträglichkeiten und 20% anchronischer Obstipation leiden. Für viele dieserKrankheitsbilder konnte inzwischen in klinischenStudien zweifelsfrei gezeigt werden, dass Probioti-ka, Präbiotika oder Synbiotika präventiv oder the-rapeutisch wirksam sind. Dabei ist klar, dass einfunktionierendes Zusammenspiel zwischen Darm-flora und Darmbarriere mit ihren KomponentenEpithel, Darmimmunsystem und Darmnervensys-tem für die Darmgesundheit, d.h. die regelrechteFlüssigkeits- und Nahrungsaufnahme sowie diegleichzeitig erfolgreiche und schmerzfreie Protek-tion des Organismus, von essenzieller Bedeutungist.

Leider sind die genannten Volksleiden, die imVergleich zu anderen Erkrankungen zunächsteher harmlos wirken, aber bereits eindeutig feh-lende Darmgesundheit anzeigen, bei vielen Ärztenund Betroffenen noch immer tabuisiert, sie kom-men im Praxisalltag kaum zur Sprache und wer-den von der universitären Medizin wenig be-forscht. Ursachen sind der vermeintlich geringeSchweregrad dieser Erkrankungen, was bezogenauf die Mortalität, nicht aber bezogen auf die Mor-bidität zutrifft und damit zusammenhängend dieeher geringe Konsultation der Betroffenen vonUniversitätskliniken.

Ganz anders sieht es für das Kolonkarzinom aus,ebenfalls eine Manifestation fehlender Darmge-sundheit, welches inzwischen zum häufigstenTumor in der Gesamtbevölkerung der Industrie-länder wurde und maßgeblich durch Ernährungund andere Umweltfaktoren begünstigt wird.Zentrale Aufgaben sind hier die Aufklärung überRisikofaktoren und wirksame Screening-Maßnah-men, aber auch die Weiterentwicklung der wis-senschaftlichen Definition und der Erfassungsme-thoden von Darmgesundheit, die das Wohlbefin-den, aber auch die Leistungsfähigkeit einer Bevöl-kerung wie kaum ein anderer Bereich betrifft.

VI

Einführung

Inzwischen gibt es keine Zweifel mehr, dass Er-nährung und Darmflora mit dem Darmimmunsys-tem bzw. der Darmbarriere in enger Wechselwir-kung stehen, dies wird durch klinische Beobach-tungen gestützt: Die sogenannte „Immunonutri-tion“, das sind zum Beispiel mit ausgewähltenAminosäuren Omega-3-Fettsäuren, aber auch mitAntioxidanzien oder sekundären Pflanzenstoffenangereicherte Nahrungsprodukte, kann das Im-munsystem positiv beeinflussen.

Probiotika können durch Modulation von Darm-flora und Darmbarrierefunktionen vor Infektenschützen. Andererseits behindert eine fehlendeoder gestörte Darmflora die Entwicklung bzw.Funktion des Darmimmunsystems. Diese Beobach-tungen haben Implikationen für zahlreiche chroni-sche Erkrankungen, darunter Morbus Crohn, Coli-tis ulcerosa, Reizdarmsyndrom, Krebs, Allergie undrheumatische Erkrankungen. Aber auch akuteKrankheitsbilder wie Infektionen bis hin zurschweren Sepsis des Intensivpatienten könntenvon solchen Interaktionen abhängen und mögli-cherweise durch Probiotika positiv beeinflusstwerden.

Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit vonProbiotika als modulierende Agenzien in der Prä-vention oder Therapie von Erkrankungen hat in

den letzten ein bis zwei Jahrzehnten exponentiellzugenommen. Dadurch ist es schwierig geworden,den Überblick zu behalten und zwischen gesicher-ten Erkenntnissen und Spekulationen zu differen-zieren. Ziel des vorliegenden Lehrbuchs ist es, demLeser die derzeit bekannten und wissenschaftlichbelegten Effekte von Probiotika in der Humanme-dizin nahezubringen und auf die angeschnittenenThematiken gezielt und präzise einzugehen. Einweiteres Anliegen ist es darzulegen, welcheMecha-nismen den Effekten von Pro-, Prä- und Synbiotikazugrunde liegen und welche Probiotika-Stämmewir kennen (Buchteil I und II des Buches), umdann auf die einzelnen Krankheitsbilder einzuge-hen, die durch Einsatz von Probiotika verhindertoder günstig beeinflusst werden können (BuchteilIII des Buches). Ausführungen zur Sicherheit desprobiotischen Konzeptes runden das Werk ab. Zu-sammen mit meinen Mitautoren, denen ich zu gro-ßem Dank für die hervorragenden Beiträge ver-pflichtet bin, lade ich Sie ein zum Weiterlesenüber ein neues, spannendes und höchst praxisrele-vantes Gebiet in derMedizin: Probiotika, Präbiotikaund Synbiotika!

Stephan C. BischoffStuttgart, Juni 2009

VII

Einführung

Anschriften

Prof. Dr. med. Ingo B. AutenriethInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneUniversitätsklinikum TübingenElfriede-Aulhorn-Straße 672076 Tübingen

Dr. rer. nat. Ina BergheimInstitut für Ernährungsmedizin (180)Universität HohenheimFruwirthstraße 1270593 Stuttgart

Prof. Dr. med. Stephan C. BischoffInstitut für Ernährungsmedizin (180)Universität HohenheimFruwirthstraße 1270599 Stuttgart

Dr. Ricardo BlankNestlé HealthCare NutritionNestec Ltd.Grand Atrium30, route des Avouillons1196 Gland, Schweiz

Prof. Dr. rer. nat Michael BlautAbteilung für Gastrointestinale MikrobiologieDeutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal

Dr. rer. nat. Ulrike BodeInstitut für Funktionelle undAngewandte AnatomieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130625 Hannover

Priv.- Doz. Dr. med. Stephan K. BöhmKlinik für Allgemeine Innere Medizinund GastroenterologieKatholische Kliniken RuhrhalbinselHeidbergweg 22–2445257 Essen

Prof. Dr. med. Christian P. BraeggerAbteilung für Gastroenterologie und ErnährungKinderspital ZürichSteinwiesstraße 758032 Zürich, Schweiz

Prof. Dr. med. vet. Gerhard BrevesPhysiologisches Institut der StiftungTierärztliche Hochschule HannoverBischofsholer Damm 15, Geb. 10230173 Hannover

Dr. rer. nat. Michael De VreseBundesforschungsanstalt für Ernährungund LebensmittelHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel

Dipl.- Ing. Dr. nat. techn. Konrad J. DomigDepartment für Lebensmittelwissenschaftenund -technologieUniversität für Bodenkultur WienMuthgasse 181190 Wien, Österreich

Dr. Anne Donnet-HughesNestec Ltd.Nestlé Research CenterPO Box 44, Vers-chez-les-Blanc1000 Lausanne 26, Schweiz

Dr. med. Philippe A. EigenmannHUGAllergologie PédiatriqueHôpital des Enfants6, rue Willy-Donze1211 Genève 14, Schweiz

VIII

Anschriften

Prof. Dr. Dipl.- Psych. Paul EnckPsychosomatische Medizin und PsychotherapieMedizinische Universitätsklinik TübingenFrondsbergstraße 2372076 Tübingen

Priv.-Doz. Dr. D. Charles M. A. P. FranzMax Rubner-InstitutBundesforschungsinstitut für Ernährungund LebensmittelHaid-und-Neu-Straße 976131 Karlsruhe

Dr. med. Julia-Stefanie FrickInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneUniversitätsklinikum TübingenElfriede-Aulhorn-Straße 672076 Tübingen

Priv.- Doz. Dr. Michael GleiInstitut für ErnährungswissenschaftenFriedrich-Schiller-Universität JenaDornburger Straße 2407743 Jena

Prof. Dr. med. Florian GunzerInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneInstitut für VirologieMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusTechnische Universität DresdenFiedlerstraße 4201307 Dresden

Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Jörg HackerRobert-Koch-InstitutNordufer 2013353 Berlin

Prof. Dr. rer. nat. Dirk HallerLehrstuhl für Biofunktionalität der LebensmittelTechnische Universität MünchenAm Forum 585350 Freising-Weihenstephan

Prof. Dr. med. Almuthe C. Hauer0191 Klinische Abteilung für allgemeine PädiatrieUniv.-Klinik für Kinder – und JugendlicheMedizinische Universität GrazAuenbruggerplatz 308036 Graz, Österreich

Prof. Dr. rer. nat. Knut J. HellerInstitut für Mikrobiologie und BiotechnologieMax Rubner-InstitutHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel

Dr. rer. nat. Hasso HolstLife Sciences ConsultingIn den Gärten 1259348 Lüdighausen

Prof. Dr. Wilhelm H. HolzapfelInsheimer Straße 2776865 Rohrbach

Dr. rer. nat. Melanie HuchMax Rubner-InstitutBundesforschungsinstitut fürErnährung und LebensmittelHaid-und-Neu-Straße976131 Karlsruhe

Bradley C. Johnston, ND PhD (cand)1047 Research Transition Facility CARE Programm,Departement of PediatricsUniversity of Alberta8308–114 StreetEdmonton, Alberta T6G 2E1, Kanada

Dr. rer. nat. Annett KlinderResearch FelllowDepartment of Food BiosciencesSchool of Chemistry, Food Bioscience andPharmacy University of ReadingWhiteknights, PO Box 226Reading RG6 6AP, Großbritannien

Prof. Dr. Wolfgang KneifelAbteilung für LM-QualitätssicherungDepartment für Lebensmittelwissenschaftenund -technologieUniversität für Bodenkultur WienMuthgasse 181190 Wien, Österreich

Prof. Dr. med. Heiner KrammerGastroenterologie und Ernährungsmedizin amEnd- und Dickdarmzentrum MannheimBismarckplatz 168165 Mannheim

IX

Anschriften

Prof. Dr. med. Wolfgang KruisAbteilung für Innere MedizinEvangelisches Krankenhaus KalkBuchforststraße 251103 Köln

Prof. Dr. med. Herbert LochsMedizinische Klinik mit SchwerpunktGastroenterologie, Hepatologie undEndokrinologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 Berlin

Dr. med. vet. Gunnar LohDeutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal

Michaela LoosDepartement for MolecularBiomedical ResearchVIBResearch Fund of the Ghent UniversityB-9052 Ghent, Belgien

Prof. Dr. med. Rémy MeierAbteilung für Gastroenterologie,Hepatologie und ErnährungKantonsspital LiestalMedizinische UniversitätsklinikRheinstraße 264410 Liestal, Schweiz

Dr. sc. hum. Franka NeumerMozartstraße 17 a67061 Ludwigshafen

Dr. Tobias A. ÖlschlägerInstitut für Molekulare InfektionsbiologieUniversität WürzburgRöntgenring 1197070 Würzburg

Prof. Dr. rer. nat. Oliver PabstInstitut für ImmunologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130623 Hannover

Prof. Dr. med. Reinhard PabstInstitut für Funktionelle undAngewandte AnatomieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130625 Hannover

Associate Prof. Dr. rer. nat. habil.Alexsandr ParlesakNutritional Immunology Group (NIG)Center for Biological Sequence Analysis (CBS)Department of Systems BiologySøltofts Plads Bygning 2242800 Kgs. Lyngby, Dänemark

Prof. Dr. habil. Beatrice L. Pool-Zobel †Abteilung für ErnährungstoxikologieInstitut für ErnährungswissenschaftenFriedrich-Schiller-Universität JenaDornburgerstraße 2407743 Jena

Priv.- Doz. Dr. med. Nada RayesKlinik für Allgemein-, Viszeral- undTransplantationschirurgie (CVK)Charité Campus Virchow KlinikumUniversitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 113353 Berlin

Prof. em. Dr. Dr. h.c. Gerhard ReuterDamsdorfer Weg 1514109 Berlin

Dr. Ger T. RijkersDepartment of PediatricImmunology and SurgeryUniversity Medical Center UtrechtP.O.Box 850903508 AB Utrecht, Niederlande

Dr. med. Eduardo J. SchiffrinNestlé HealthCare NutritionNestec Ltd.Grand Atrium30, route des Avouillons1196 Gland, Schweiz

X

Anschriften

Prof. Dr. rer. nat. Herbert SchmidtFG Lebensmittelmikrobiologie 150AInstitut für Lebensmittelwissenschaftund BiotechnologieUniversität HohenheimGarbenstraße 2870599 Stuttgart

Prof. Dr. med. Jürgen SchölmerichKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IKlinikum der Universität Regensburg93042 Regensburg

Prof. Dr. med. Jürgen SchrezenmeirInstitut für Physiologie undBiochemie der Ernährung – PBEBundesforschungsanstalt für Ernährung undLebensmittelHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel

Dr. rer. nat. Tatjana SchützMedizinische Klinik mitSchwerpunkt GastroenterologieHepatologie und EndokrinologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 Berlin

Prof. Dr. Lothar SteidlerTechnology DevelopmentActoGeniX NVTechnologiepark 49052 Zwijnaarde, Belgien

Dr. Harro M. TimmermanDepartment of PediatricImmunology and SurgeryUniversity Medical Center UtrechtP.O.Box 850903508 AB Utrecht, Niederlande

Prof. Dr. Sunita VohraDepartment of PediatricsUniversity of Alberta8308 – 114 StreetEdmonton Alberta T6G 2E1, Kanada

Prof. Dr. med. Thomas WerfelAbteilung Immundermatologie undexperimentelle AllergologieMedizinische Hochschule HannoverRicklinger Straße 530449 Hannover

Priv.- Doz. Dr. med. R. WiestKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IKlinikum der Universität Regensburg93042 Regensburg

Prof. Dr. med. Theodor ZimmermannSchwerpunkt KinderpneumologieKinder- und JugendklinikUniversitätsklinikum ErlangenLoschgestraße 1591054 Erlangen

XI

Anschriften

Inhaltsverzeichnis

I Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem

1 Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen . . . . . . . 2

M. Blaut, G. Loh

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Methoden zur Untersuchung der intestinalenMikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Entwicklung und Zusammensetzung derintestinalen Mikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Die intestinale Mikrobiota des Säuglings . . 5Die intestinale Mikrobiota desErwachsenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Bakterieller Stoffwechsel im Darm . . . . . . . . . 7Substrate für die mikrobielle Fermentationim Kolon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Gärungstypen und wichtige Fermenta-tionsprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Milchsäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Gemischte Säuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . 13Propionsäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Buttersäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Vergärung von Aminosäuren . . . . . . . . . . . . 14

Interaktionen zwischen Mikrobiota und Wirt 15Metaboliten des bakteriellen Stoffwechsels 15Gallensäuremetabolismus . . . . . . . . . . . . . . 16Polyphenole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Arbutin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf dieMorphologie des Verdauungstraktes . . . . . 18

Darmpathogene Mikroorganismen . . . . . . . . . 19Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2 Aufbau und Funktion des Darmimmunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

U. Bode, R. Pabst

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Der Darm als Ort der Induktion und Funktionvon IgA-Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Induktive Seite des Darmimmunsystems . . . . 26

Peyer’sche Platten (PP) . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Membranöse Epithelialzellen (M-Zellen) . . 27Appendix vermiformis (Wurmfortsatz) . . . 27Lymphozytengefüllte Villi (LFV) . . . . . . . . . 27

„Cryptopatches“ (CP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Isolierte Lymphfollikel (ILF) . . . . . . . . . . . . . 28Mesenteriale Lymphknoten (mLN) . . . . . . . 28Intra- und subepitheliale dendritischeZellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Ausführender Arm des Darmimmunsystems . 30Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) . . . . . . . 30Lamina propria (LP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

XII

Inhaltsverzeichnis

3 Wechselwirkung zwischen Darmflora und intestinalemImmunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

J.-St. Frick, I. B. Autenrieth

Funktionen der Darmflora . . . . . . . . . . . . . . . . 33Erkennung von Mikroorganismen durch dasImmunsystem des Darmes . . . . . . . . . . . . . . . 33Das angeborene Immunsystem . . . . . . . . . . . . 34Pattern recognition receptors (PRR) und derenFunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Unterscheidung zwischen MAMPs und PAMPskommensaler und pathogener Bakterien . . . . 36Intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Tight Junctions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Antimikrobielle Peptide (Defensine) . . . . . . 38

Antigensampling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Transport durch Enterozyten . . . . . . . . . . . . 39Transport über M-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . 39Transport durch dendritische Zellen . . . . . . 40

Antigenspezifische Antwort . . . . . . . . . . . . . . 40B-Zell-Antworten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40T-Zell-Antworten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Orale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Gnotobiotische Tiermodelle . . . . . . . . . . . . . . 41Tiermodelle zu chronisch entzündlichenDarmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4 Darmepithelzellen als interaktive Schnittstelle zwischen Bakterienund Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

D. Haller

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Intestinale Epithelzellen als integralerBestandteil der Barriere- und Immunfunktionim Darm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Darm als Kommunikationsorgan zwischenBakterien und Signalen des Immunsystems:Regulation von Entzündungsprozessen . . . . . 47

Bedeutung von Mustererkennungs-rezeptoren auf Entzündungsprozesse . . . . . 47

Einfluss von Immunmediatoren auf dieFunktion von Darmepithelzellen . . . . . . . . . 48Regulation zellulärer Stressmechanismen . 48

Mikrobielle Wechselwirkungen im Darm:Epithelzellen als Zielzellen probiotischerEffekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

5 Der Einfluss der kommensalen Flora auf die intestinale Toleranz . . . . . . . . 55

O. Pabst

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55Zentrale und periphere Toleranz . . . . . . . . . . . 55Orale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Effektor-Mechanismen der oralen Toleranz 57Antigenaufnahme, -transport und-präsentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Toleranz gegenüber der Darmflora . . . . . . . . . 58Die Funktion von Interleukin-10 undTransforming Growth Factor-β . . . . . . . . . . 59

Die Unterscheidung zwischen harmlos undgefährlich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

XIII

Inhaltsverzeichnis

6 Bakterielle Erkennungsstrukturen und intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . 62

A. Parlesak

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62Bakterielle Erkennungsstrukturen (PAMPs)und zugehörige Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . 63

Endotoxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Lipoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64Peptidoglykan/Muramyldipeptid . . . . . . . . . 64(Lipo-)Teichonsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65Hypomethylierte CpG-DNA . . . . . . . . . . . . . 65Flagellin und andere PAMPs(dsRNA, fMLP, Zymosan) . . . . . . . . . . . . . . . 65

Intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Sekrete und Motilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Mukus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Tight Junctions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Antimikrobielle Peptide . . . . . . . . . . . . . . . . 66Sekretorisches IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Galle und ihre Bestandteile . . . . . . . . . . . . . 67

Krankheits- und ernährungsbedingteEinschränkungen der Darmbarriere . . . . . . . . 67

7 Rolle von Darmflora und Darmbarriere in der Entstehungchronischer Lebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

I. Bergheim

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69Alkoholbedingte Fettlebererkrankungen . . . . 69

Nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung . . 70Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 72

II Taxonomie und Funktion von Probiotika,Präbiotika und Synbiotika

8 Definition und Wirkmechanismen der Probiotika, Präbiotikaund Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

T. A. Ölschläger, J. Hacker

Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Wirkmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Immunmodulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Wirkung auf andere Mikroorganismen . . . 79Antikarzinogene Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

9 „Pharmakokinetik“ und Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

K. J. Heller

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Gesetzliche Regelungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 89„Pharmakokinetik“ von Probiotika . . . . . . . . 90

Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit . . . . . 91Spezifische Eigenschaften der Stämme . . . . 91Wechselwirkungen mit dem Wirt . . . . . . . . 92

QPS-Konzept – Qualified Presumption ofSafety . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

XIV

Inhaltsverzeichnis

10 Historischer Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

G. Reuter

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Epochale Entdeckungen der Mikrobiologie inihrer Beziehung zur Mikroökologie . . . . . . . . 96Anfänge einer Bakterientherapie nach demSubstitutionsprinzip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97

Die Einführung des Probiotikum-Prinzips . . . . 99Erweiterung des Probiotikumprinzips durchdie Einführung des Präbiotikumprinzips unddie Kombination beider zu dem PrinzipSynbiotikum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

11 Taxonomie von Milchsäurebakterien mit probiotischer Kapazität . . . . . . 103

W. Kneifel, K. J. Domig

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Allgemeine Charakteristik probiotischerMilchsäurebakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Generelle Aspekte der Systematik . . . . . . . . . 104

Begriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104Taxonomische Stellung von Milchsäure-bakterien und Bifidobakterien . . . . . . . . . . 105Entwicklungen in der Taxonomie pro-biotischer Milchsäurebakterien . . . . . . . . . . 106Gattungsspezifische Merkmale . . . . . . . . . . 108Andere Milchsäurebakterien . . . . . . . . . . . . 110

Methoden der Identifizierung,Charakterisierung und Differenzierung . . . . . 110

Molekularbiologische Methoden derTaxonomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110Molekularbiologische Typisierung undindividuelle Charakterisierung . . . . . . . . . . 111Ergänzende Methoden der Charakterisie-rung und Differenzierung . . . . . . . . . . . . . . 114

Taxonomie und qualitative Selektions-kriterien für Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

12 Probiotische Kapazität von Enterokokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

Ch. M. A. P. Franz, M. Huch, W. H. Holzapfel

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118Die Gattung Enterococcus . . . . . . . . . . . . . . . . 118Lebensraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119Enterokokken in Lebensmitteln . . . . . . . . . . 120

Enterokokken als Probiotika . . . . . . . . . . . . . . 120Anwendungsgebiete von Enterokokken-Probiotika beim Menschen . . . . . . . . . . . . . 120Anwendungsgebiete von Enterokokken-Probiotika bei Tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

Sicherheit probiotischer Enterokokken . . . . . . 125Enterokokken als opportunistische human-pathogene Keime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125Vorkommen und Bedeutung von Virulenz-faktoren bei Enterokokken . . . . . . . . . . . . . 126Sicherheit neuer Enterokokken-Stämme imHinblick auf ihren Einsatz bei Lebensmit-teln oder als Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 128

Schlussfolgerung aus juristischer Sicht . . . . . . 128

XV

Inhaltsverzeichnis

13 Escherichia coli – Pathogenitätsfaktoren und probiotisches Potenzial . . . 132

H. Schmidt, F. Gunzer

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132E. coli: eine heterogene Spezies . . . . . . . . . . . 132Extraintestinale E. coli (ExPEC) . . . . . . . . . . . . 134

Uropathogene E. coli (UPEC) . . . . . . . . . . . . 134Sepsis verursachende E. coli (SEPEC) . . . . . 135Meningitis verursachende E. coli (MENEC) 135

Intestinale E. coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136Enteropathogene E. coli (EPEC) . . . . . . . . . . 136Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) . . . . . 136

Enteroaggregative E. coli (EAEC) . . . . . . . . . 137Enterotoxische E. coli (ETEC) . . . . . . . . . . . 137Diffus adhärierende E. coli (DAEC) . . . . . . . 138

Probiotische E. coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139E. coli Nissle 1917 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139Weitere probiotische E. coli . . . . . . . . . . . . . 141Zusammenfassung undSchlussbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

14 Probiotische Hefen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

G. Breves, H. Holst

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144Klinische Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

Antibiotikaassoziierte Diarrhöen . . . . . . . . . 145Therapien akuter Durchfallerkrankungen . . 145Prophylaxe der Reisediarrhö . . . . . . . . . . . . 146Diarrhöen unter Sondenernährung bei In-tensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Experimentelle Anwendungen . . . . . . . . . . . . 146Chronisch entzündliche Darmerkran-kungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146HIV-assoziierte Diarrhöen . . . . . . . . . . . . . . 147Saccharase-Isomaltase-Mangel . . . . . . . . . . 147

Mögliche Wirkmechanismen auf zellulärerEbene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

15 Das Multi-Spezies-Konzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

H. M. Timmerman, G. T. Rijkers

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151Hypothese: Multi-Spezies-Probiotika sindwirksamer als einfache Probiotika . . . . . . . . . 151Mögliche Mechanismen der synergistischenWirkungen von Multi-Spezies-Probiotika . . . . 152

Anwendung des Multi-Spezies-Konzepts zumDesign neuer krankheitsspezifischerProbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

16 Genetisch modifizierte Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

M. Loos, Ph. A. Eigenmann, L. Steidler

Lactococcus lactis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158Sekretion heterologer Proteine durch L. lactis 159Verabreichung therapeutischer Proteine . . . . 159

Verabreichung von Antigenen . . . . . . . . . . . 160Verabreichung von Zytokinen . . . . . . . . . . . 161

Verabreichung von Trefoil-Faktoren (TFF) . . 164Verabreichung von Antikörpern . . . . . . . . . 165

Umwelt-Sicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 168Danksagungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

XVI

Inhaltsverzeichnis

III Präventive und klinischeBedeutung von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika

17 Präventive Bedeutung von probiotischen Joghurts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

M. De Vrese, J. Schrezenmeir

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

Was versteht man unter probiotischenLebensmitteln? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174Probiotische Lebensmittel sind keineArzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Wirkungsweise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177Probiotische Gesundheitseffektefermentierter Milchprodukte . . . . . . . . . . . . . 178

Beeinflussung der Darmflora und desintestinalen Milieus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178Immunomodulatorische Eigenschaftenvon fermentierten Milchprodukten . . . . . . 178Akute, durch virale oder bakterielleInfektion oder Aberrationen der eigenenDarmflora verursachte Durchfälle . . . . . . . . 179Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

Durchfälle auf Grund von Lactose-intoleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180„Gastrointestinales Wohlbefinden“ . . . . . . . 181Entzündliche Darmerkrankungen . . . . . . . 181Reizdarm und Obstipation . . . . . . . . . . . . . 181Fermentierte Milchprodukte beiurogenitalen Infekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181Wirkung von probiotischen Joghurt-produkten bei „Winter-“, insbesondereAtemwegsinfekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182Allergische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . 182Fermentierte Milchprodukte, Blutlipide unddas koronare Herzerkrankungsrisiko . . . . . 182Blutdrucksenkung und andere Gesund-heitseffekte fermentierter Milchprodukte . 183

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

18 Medizinische Bedeutung von Präbiotika und Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

R. Meier

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

Einsatz von Synbiotika in klinischen Studien . 188Klinische Erfahrung bei chronischenErkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189Klinische Erfahrungen bei chirurgischenund Intensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . 189

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

19 Probiotika und Präbiotika zur Prävention und Behandlungvon infektiösen Diarrhöen bei Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

A. C. Hauer

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194Akute Diarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194Management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Prävention und Therapie gastrointestinalerInfektionen mit Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . 195

Pathomechanismen bei gastrointestinalenInfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195Prävention der akuten Gastroenteritis . . . . 195Therapie der akuten Gastroenteritis . . . . . . 199

XVII

Inhaltsverzeichnis

Prävention und Therapie gastrointestinalerInfektionen mit Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . 201

Wirkmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201Prävention der akuten Gastroenteritis . . . . 201Therapie der akuten Gastroenteritis . . . . . . 203

Prävention der antibiotikaassoziiertenDiarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

20 Probiotika und antibiotikaassoziierte Diarrhö bei Erwachsenenund Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

B. C. Johnston, S. Vohra

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206Antibiotikaassoziierte Diarrhö . . . . . . . . . . . 206Klinik und Erregerspektrum der AAD . . . . . 206Therapieoptionen bei AAD . . . . . . . . . . . . . 207

Wirksamkeit von Probiotika für diePrävention antibiotikaassoziierter Diarrhö . . 207Sicherheit von Probiotika bei Erwachsenenund Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213Beschränkungen der bisherigen Forschungund Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

21 Probiotika zur Prophylaxe und Therapie chronisch entzündlicherDarmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216

St. K. Böhm, W. Kruis

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216Rolle der intestinalen Flora in derPathogenese der CED . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216Mögliche Wirkmechanismen vonProbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

Einsatz von Probiotika bei CED . . . . . . . . . . . . 218

Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221Colitis ulcerosa – Remissionserhaltung . . . . 221Colitis ulcerosa – akuter Schub . . . . . . . . . . 222Pouchitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225Morbus Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 228

22 Beeinflussung des Reizdarmsyndroms und der Obstipationdurch Pro- und Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

H. Krammer, F. Neumer, P. Enck

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232Störung der Darmflora beimReizdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232Probiotische Beeinflussung der Darmflorabeim Reizdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Einzelstämme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

Kombinationspräparate . . . . . . . . . . . . . . . . 237Probiotische Beeinflussung der Darmflorabei chronischer Obstipation . . . . . . . . . . . . . . 238Präbiotika in der Therapie desReizdarmsyndroms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 239

XVIII

Inhaltsverzeichnis

23 Effekte von Probiotika, Präbiotika und Synbiotikaauf Dickdarmtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

A. Klinder, B. L. Pool-Zobel, M. Glei

Epidemiologische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . 243Effekte von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

In-vitro-Studien und Studien an Versuchs-tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243Humane Interventionsstudien . . . . . . . . . . . 244

Effekte von Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244In-vitro-Studien und Studien an Versuchs-tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

Humane Interventionsstudien . . . . . . . . . . . 246Effekte von Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247

Studien an Versuchstieren . . . . . . . . . . . . . . 247Humane Interventionsstudien . . . . . . . . . . 247

Mechanismen bei der Chemoprävention vonDickdarmtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247Effekte von Probiotika auf Blasenkrebs . . . . . 248Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

24 Darmflora und Probiotika bei Adipositas undmetabolischem Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

St. C. Bischoff

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252Metabolische Bedeutung der Darmflora . . . . . 252Veränderung der Darmflora bei Adipositas . . 253Pathophysiologische Bedeutung derVeränderung der Darmflora . . . . . . . . . . . . . . 254

Rolle der Darmbarriere und der bakteriellenTranslokation bei Adipositas undmetabolischem Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . 254Therapeutische Konsequenzen . . . . . . . . . . . . 255Adipositaschirurgie und Darmflora . . . . . . . . . 256Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258

25 Einsatz von Probiotika und Synbiotika bei Lebererkrankungen . . . . . . . . . . 260

R. Wiest, J. Schölmerich

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260Bakterielle Translokation (BT) und chronischeLebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260

Bedeutung der gesteigerten bakteriellenTranslokation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260Auswirkungen der gesteigerten bakteriellenTranslokation bei Leberzirrhose . . . . . . . . . 261Pathophysiologische Mechanismen derEntwicklung einer gesteigerten BT beiLeberzirrhose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263Effekte von Probiotika auf die Patho-mechanismen der BT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264Bei Zirrhosepatienten eingesetzte Pro- undSynbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

Pro-/Synbiotika und Schweregrad bzw.Komplikationen der Leberzirrhose . . . . . . . . . 265

Effekt einer probiotischen Therapie auf dieLeberfunktion bei Leberzirrhose . . . . . . . . . 265Pro-/Synbiotika zur Prophylaxe bakteriellerInfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

Pro-/Synbiotika und nichtalkoholische undalkoholische Fettlebererkrankungen . . . . . . . . 267

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung . . . 267Alkoholische Fettlebererkrankung . . . . . . . . 268

Pro-/Synbiotika und andereLebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 269

XIX

Inhaltsverzeichnis

26 Probiotika bei Atemwegserkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

Th. Zimmermann

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273Probiotika und Lungenerkrankungen . . . . . . . 273

Probiotika und allergischeAtemwegserkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 274Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274

27 Allergieprävention und Behandlung der atopischen Dermatitismit Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

Th. Werfel

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276Darmflora des Allergikers . . . . . . . . . . . . . . 276Rationale für den Einsatz von Probiotikagegen Allergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

Prävention von allergischen Erkrankungendurch Probiotika: Kontrollierte Studien . . . . . 277Behandlung der atopischen Dermatitis mitLaktobazillen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

28 Probiotika bei Früh- und Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

Ch. P. Braegger

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283Nekrotisierende Enterokolitis . . . . . . . . . . . . . 284

Sicherheit von Probiotika bei Früh- undNeugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

29 Probiotika, Präbiotika und Synbiotika in der Chirurgie undbei kritisch Kranken auf der Intensivstation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

N. Rayes, T. Schütz, H. Lochs

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289Rationale für den Einsatz von Probiotika beikritisch Kranken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

Die Darm-Sepsis-Hypothese . . . . . . . . . . . . 289Wirkung von Probiotika auf andereBakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290Wirkung von Probiotika auf das gastro-intestinale Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . 291

Klinische Effekte: Infektionsprophylaxedurch Probiotika in der chirurgischenIntensivmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

Pankreasresektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295

Gemischte allgemeinchirurgische Patienten 296Leberresektion, Transplantation . . . . . . . . . 296Schwere akute Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . 297Traumatologie, gemischte intensiv-medizinische Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . 298Probiotika zur Verhinderung oder Therapievon Clostridium-difficile-Infektionen undantibiotikainduzierten Diarrhöen beiIntensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 298Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 299

XX

Inhaltsverzeichnis

30 Synopsis: Aktuelle und zukünftige Argumente für den Einsatzvon Probiotika, Präbiotika und Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302

A. Donnet-Hughes, R. Blank, E. J. Schiffrin

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302Ernährungsstrategien zur Modifikation vonWirtsreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302Interaktionen zwischen Wirt und mikrobiellerFlora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

Gut und Böse auf der Ebene derZellkommunikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

Vermeidung überschießender Reaktionenauf Kommensalen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305Metabolischer Austausch zwischenNikrobiota und Wirt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306

Neue Anwendungen oder eine neue Sichtalter Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312

XXI

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungen

AAD Antibiotikaassoziierte DiarrhöAAF Aggregative AdhärenzfimbrienAAFCO Association Of American Feed

Control OfficialsAbstr. liegt nur als Abstract vorAce, Acm Adhäsin to Collagen of E. faeca-

lis/E. faeciumADP AdenindiphosphatAE Attaching and Effacing-LäsionenaP akute PankreatitisAPACHE-II-Score Acute Physiology and Chronic

Health EvolutionAPC Antigen präsentierende ZellenaPKC TJ-assoziierte KinasenARDRA Amplified Ribosomal Restriction

AnalysisAS AggregationssubstanzASH Alkoholische SteatohepatitisATP AdenintriphosphatAWMF Arbeitsgemeinschaft der Wis-

senschaftlichen MedizinischenFachgesellschaften e. V.

BFM Bifidobakterien fermentierteMilch

BFP Bundle Forming PiliBgVV Bundesinstitut für gesundheit-

lichen Verbraucherschutz undVeterinärmedizin

Bifico BifidobakterienBIO-THREE Bacillus mesentericusBPI Bactericidal/Permeability-

increasing ProteinBSH Bile Salt HydrolaseBT Bakterielle TranslokationBVL Bundesamt für Verbraucher-

schutz und Lebensmittelsicher-heit

caCDAD Community-Acquired CDADcAMP zyklisches Adenosinmono-

phosphatCAPP 1, 2 Concerted Action Polyp

PreventionCD 4, 14 Cluster of Differentiation

CDAD Clostridium Difficile-AssociatedDisease

CDAI Crohn’s Disease Activity IndexCDD C. difficile-assoziierte DiarrhöCDT-V Cytolethal Distending ToxinCED Chronisch entzündliche

DarmerkrankungenCFA/1 Kolonisations-Faktor-AntigenCFU Colony Forming UnitscGMP GuanosinmonophosphatCI KonfidenzintervallCLA cis-12-konjugierte LinolsäureCLR C-Type Lectin-RezeptorCNF1 Zytotoxisch-nekrotisierender

FaktorCOX-2 gehört zu einer Gruppe

entzündungshemmenderArzneistoffe

CP CryptopatchesCpG Cytosin-Guanin-EinheitenCsp Control of Signal ProductionCyl CytolysinDAEC Diffus adhärierende E. coliDAI Dynamischer AktivitäsindexDC Dendritische ZellenDFM Direct-fed microorganismDGVS Deutsche Gesellschaft für Ver-

dauungs- und Stoffwechseler-krankungen

DMH 1,2-DimethylhydrazinDNA DesoxyribonukleinsäuredsRNA doppelsträngige Ribonuklein-

säureDSS-Kolitis Dextran Sulfat-Sodium

(Dextran Sulfat-Natrium)EAEC Enteroaggregative E. coliEAF Enteropathogenic Adherence

FactorEAST 1 Hitzestabiles Enterotoxin 1EcN Eschericha coli Stamm NissleEfaAfs, EfaAfm Endocarditis antigen from E.

faecalis/E. faecium

XXII

Abkürzungen

EFSA European Food Safety Authority(Europäische Behörde fürLebensmittelsicherheit)

EGF Epidermal Growth FactorEHEC Enterohämorrhagische E. coliE-Hyl EHEC-HämolysinEIEC Enteroinvasive E. coliEIET Enteroinvasives EnterotoxinEPEC Enteropathogene E. coliER Endoplasmatisches RetikulumERK Extracellular Signal-Regulated

KinaseEsp Enterokokken-Oberflächen-

ProteinEspfs, Espfm Enterococcal Surface ProteinEspP Exportierte SerinproteinaseETEC Enterotoxische E. coliExPEC Extraintestinale E. coliFAE Follikelassoziiertes EpithelFAO Food and Agriculture

OrganizationFAP Familiäre adenomatöse

PolyposeFiaf Fasting-Induced Adipocyte

Factorfim Typ-1-FimbrienfMLP N-formylierte Tripeptid

Met-Leu-Phefoc F1C-FimbrienFOS Fructo-OligosaccharideFOX-P3 ein Marker für eine Gruppe von

regulatorischen T-ZellenFPR Formylpeptid-RezeptorenG GuaninGALT darmassoziierte lymphatische

GewebeGb3 Oberflächenrezeptor

GlobotriaosylceramidGC-Gehalt Guanin- und Cystin–Gehalt

der DNAGel GelatinaseGI-Trakt Gastrointestinal-TraktGM1 GangliosidGMOs Genmodifizierter OrganismusGOS Galacto-OligosaccharideGRAS Generally Recognized As Safeh humanHBI Harvey Bradshaw IndexHCT 15 Humane EpithelzelleHDAC HistodeacetylaseHDL High Density Lipoprotein

(Lipoprotein hoher Dichte)

HE Hepatische EnzephalopathieHeLa Epithelzelle eines Zervixkarzi-

noms (permanente Zelllinie)HEp-2 Humane TumorzelllinieHEV Hochendotheliale VenulenHIV Humanes Immundefizienz-

Virus, Human immuno-deficiency virus

HLA-E Major histocompatibilityComplex, Class I, E

HMO Human Milk Oligosaccharides(Oligosaccharide)

HPS Hepatopulmonales SyndromHQ HydroquinonHUS Hämolytisch-urämisches

SyndromHZS Hyperdynames Zirkulations-

syndromial Invasion Associated LocusIBD Chronic Inflammatory Bowel

DiseaseibeA Invasin IbeAIBS Irritable bowl syndromeICAM Intrazelluläre Adhäsionsmole-

küleIDF Internationaler Milchwirt-

schaftsverbandIEL Intraepitheliale LymphozytenIFN InterferonIL InterleukinILF Isolierte LymphfollikelIPAA Ileoanale PouchanastomoseIRAK IL-1-rezeptoraktivierte KinaseIRF Interferon-regulierte FaktoreniroN Eisenaufnahmesystem

SalmochelinIrp2 EisenaufnahmesystemIS ImmunstimulationISO International Standards

OrganizationIVET In-vitro ExpressionstechnologieJ JahrJAM Junction Adhesion MoleculeJNK Jun N-Terminal KinaseKatP Katalase-PeroxidaseKBE Koloniebildende EinheitkDA Kilo DaltonKGF Keratinozyten-WachstumsfaktorKH KohlenhydrateKKFS Kurzkettige FettsäurenL. GG Lactobacillus GGLA Lokalisierte Adhärenz

XXIII

Abkürzungen

LAB MilchsäurebakterienLcS Lactobacillus casei ShirotaLEE Locus of Enterocyte EffacmentLFGB Lebensmittel- und Futtermittel-

gesetzbuchLFV Lymphozytengefüllte VilliLGG LaktobazillenLI LactoseintoleranzLP Lamina propriaLPL LipoproteinlipaseLPS LipopolysaccharideLR LeberresektionLRR Leucin-Rich RepeatLT hitzelabiles EnterotoxinLTA LipoteichonsäureLti Lymphoid Tissue InducerLTI, LThI, LTpl Proteine, funktionell verwandt

mit Polycholera-Toxinm MurinMAGUK Membrane-Associated

Guanylate KinaseMALT Mucosa-Associated-Lymphoid

TissueMAMP Micro-Associate Molecular

PatternMAP Mitogen-Activated ProteinMAPK Mitogen-aktivierte Protein-

KinaseMC Morbus CrohnMCP Monocyte Chemoattractant

ProteinMD-2 Adaptermolekül für einige TLRMDa Mega DaltonmDAP meso-DiaminopimelinsäureMDP Muramyl-DipeptidMENEC Meningitis verursachende E. coliMFN MilchfertignahrungMHC Major Histocompatibility

Complex (Hauptkompatibilitäts-molekül)

Microcystin-LR Microcycstin-Leucin-ArgininMIP Macrophage Inflammatory

ProteinmLN mesenteriale LymphknotenMNNG N-Methyl-N’-Nitro-N-Nitroso-

guanidinMo MonatMOV MultiorganversagenMSCRAMM Microbial Surface Components

Recognizing Adhesive MatrixMolecules

MyD 88 Myeloider Differenzierungs-marker

NAD Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid

NAFL Nichtalkoholische Fettleber-erkrankung

NAFLD FettlebererkrankungNASH Nichtalkoholische Steato-

hepatitisNCFM North Carolina Food

MicrobiologyNDR NOD-like-RezeptorNEC Nekrotisierende EnterokolitisNFkB Nuclear Factor Kappa-Light-

Chain-Enhancer of Activated BCells

NKT Natural Killer T-CellsNK-Zellaktivität Natural Killer-ZellaktivitätNNT Number-Needed-To-TreatNO StickstoffmonoxidNOD Nucleotide-Binding Oligomeri-

zation DomainNod2 Nucleotide-Binding Oligomeri-

zation Domain Containing 2ob obese GeneOLT Orthotope LebertransplantationORL Orale RehydrationslösungOVA OvalbuminPAF Platelet-Activating-FactorPAI PathogenitätsinselPAMP Pathogen-Associate Molecular

PatternPat. Patientpath pathogenPCR Polymerase Chain Reaction

(Polymerasekettenreaktion)PDAI Pouchitis Disease Activity IndexPEG-Lösung Polyethylenglykol-LösungPEP PhosphoenolpyruvatPet Plasmid Encoded EnterotoxinPFGE Pulsfeld-GelelektrophoresePGJ2 Prostaglandin J2PGN PeptidoglykanePGRP PGN-bindende ProteinePic MucinasepIgA polymere IgA-MolekülepIgR polymere IgA-RezeptorenpInV 140-Mda-PlasmidPI-RDS Post-infektiöses Reizdarm-

syndromPK Pankreasresektionpost postoperativ

XXIV

Abkürzungen

PP Peyer’sche Plaques (Platten)PPAR-„Gamma“ Peroxisome Proliferator-

Activated Receptor „Gamma“prä präoperativPros rand Prospektiv randomisiertProstan. ProstanoidePRR Pattern Recognition Receptors

(Mustererkennungs-Rezeptoren)

PSC Primär sklerosierendeCholangitis

QPS Qualified Presumption of SafetyRAPD Randomly amplified polymor-

phic DNARCT Randomisierte kontrollierte

StudienRD/TD/AAD Rotavirusinduzierte-/Reise-/

antibiotikaassoziierte Durchfällerdar Red Dry and RoughrDNA ribosomale Desoxyribonuklein-

säureRDS Reizdarmsyndromred. reduziertRef. ReferenzrepPCR repetitive Genomic Element PCRRFLP Restriktions-Fragment-Längen-

PolymorphismusRLF Reconstituted Lactobacilli-FreeRNA RibonukleinsäureROS Reaktive SauerstoffspeziesRR Relatives RisikorRNA ribosomale RNArrn-Operon ribosomales RNA-OperonRS Resistente StärkeRYGBP Roux-en-Y Gastric BypassSag Secreted AntigenSBP Spontan bakterielle PeritonitisSCAN Scientific Committee on Animal

NutritionSCFA Short Chain Fatty Acids

(kurzkettige Fettsäuren)SCORAD SCOring Atopic DermatitisSDD Selektive DarmdekontaminationSDG SecoisolariciresinoldiglucosidSECO SecoisolariciresinolSEPEC Sepsis verursachende E. coli

sfa/sfp S-FimbriensIgA sekretorische ImmunglobulineSILT Solitary Intestinal Lymphoid

TissueSIRS Systemisches inflammatorisches

Response-SyndromSR Systematische Übersichts-

arbeitenST (a, b) Hitzestabiles EnterotoxinStcE MetallproteinaseSTEC Shigatoxin bei E.coliStx1 Shinga-Toxin 1Stx2 Shinga-Toxin 2sus Starch Utilization System

(Stärkeverwertung)TFF Trefoil-Faktor-PeptidTGF Transforming Growth FactorTIR Translocated Intimin ReceptorTJ Tight JunctionsTLR Toll-like-RezeptorTNBS Tri-NitrobenzensulfonatTNF Tumor-Nekrose-FaktorTOLLIP Toll-Interacting ProteinToxB an Adhärenz beteiligter FaktorTRAF Tumor-Nekrose-Faktor-Rezep-

tor-assozierter FaktorTreg-Zellen regulatorische T-ZellenTTF Tetanustoxin FragmentTTP Thrombotisch-thrombozyto-

penische PurpuraUCDAI-Score Ulcerative Colitis Disease

Activity IndexUPEC Uropathogene E. coliUrine EXP Urine Eosinophil Protein XUsp Unbekanntes sezerniertes

ProteinUW Unerwünschte NebenwirkungenVRE Vancomycin-resistente Entero-

kokkenVSL Probiotikum zur Nahrungs-

ergänzungWHO World Health OrganizationXOS Xylo-OligosaccharideZNS Zentrales NervensystemZO-1 Tight-Junction-assoziiertes

Protein

XXV

Abkürzungen

I Grundlagen zur Darmfloraundintestinales Immunsystem

1 Aufbau und Funktion der intestinalenMikrobiota des Menschen

M. Blaut, G. Loh

Einleitung

Der Darm des Menschen wird von Lebewesen ausallen drei Domänen der biologischen Systematikbesiedelt: Bakterien, Archaeen und Eukaryoten.Dabei stellen die Bakterien die mit Abstand größteund wichtigste Gruppe dar. Das einzige wichtigeArchaeon im Darm ist der Methanproduzent Me-thanobrevibacter smithii (Bäckhed et al., 2005;Eckburg et al., 2005). Hefen sind die Hauptvertre-ter der Eukaryoten. Die meisten der ca. 1014 Bakte-rien, welche die Oberflächen des menschlichenKörpers besiedeln, finden sich im Darm und manschätzt, dass etwa 400 bis 500 verschiedene Bak-terienspezies in diesem Habitat vorkommen. Aller-dings machen lediglich 30 bis 40 dominante Spe-zies bis zu 99 % der bakteriellen Zellmasse aus(Hooper et al., 2002).

Die Fähigkeit der Darmbakterien, ein breitesSpektrum unverdaulicher und teilweise komplexaufgebauter Nahrungsbestandteile abzubauen, er-

weitert deren Nutzbarkeit für den Menschen, damikrobielle Fermentationsprodukte zur Deckungdes Energiebedarfs beitragen. Die Koevolutionvon Mensch und Bakterien hat zu einer Anpassungbeider Partner aneinander geführt. In deren Folgekommt es an den Grenzflächen des Darms, alsoden mukosalen Oberflächen, zu mannigfaltigen In-teraktionen zwischen Bakterien und Wirt.

Im folgenden Kapitel wird die Entwicklung undZusammensetzung der intestinalen Mikrobiotades Menschen dargestellt. Darüber hinaus werdenwichtige Stoffwechselfunktionen der Darmbakte-rien und die Rolle bakterieller Metabolite für denWirtsorganismus beschrieben und die Interak-tionsebenen zwischen Mikroorganismus undWirt skizziert. Vorab wird ein Überblick überwichtige Methoden zum Nachweis von Mikroorga-nismen im Darm gegeben.

Methoden zur Untersuchung der intestinalen Mikrobiota

Ethische und technische Beschränkungen. Eineumfassende Analyse der intestinalen Mikrobiotawird durch eine Reihe ethischer und technischerBeschränkungen erschwert. So sind Inhalte ausdem Dünndarm und dem proximalen Kolon ohneinvasive Techniken nur schwer zu gewinnen. Wer-den Darminhalte während der Operation eines Er-krankten gewonnen, so spiegelt die Mikrobiotaunter Umständen nicht die Zusammensetzung beigesunden Personen wider. Ähnliches gilt für Ge-webeproben zur Untersuchung mukosaassoziierterBakterien, die bei Biopsien mit medizinischer Indi-kation gewonnen wurden. Die Anwendung nasaleroder peroraler Sonden zur Probengewinnung ausden tieferen Darmabschnitten ist wegen der Kon-tamination der Sonden mit Bakterien der Mund-höhle und des oberen Verdauungstrakts proble-matisch (Finegold et al., 1983). Die Verwendung

der Darminhalte von Personen, die eines plötzli-chen Todes („sudden death“) gestorben sind, hatwertvolle Informationen über die mikrobielle Fer-mentation in verschiedenen Teilen des Kolons er-bracht (Macfarlane et al. 1992), beinhaltet abereine besondere ethische Problematik. Entspre-chend bieten sich Stuhlproben besonders zur Un-tersuchung der Darmbakterien an, zumal die Zu-sammensetzung der Mikrobiota in den Fäzes weit-gehend der im distalen Kolon ähnelt (Drasar &Duerden, 1991). Im Gegensatz hierzu unterschei-det sich die Mikrobiota in den Fäzes von der inden weiter proximalen Abschnitten erheblich.

Klassische mikrobiologische Techniken. Ein gro-ßer Teil unserer Vorstellungen zur qualitativenund quantitativen Zusammensetzung der intesti-nalen Mikrobiota beruht auf Erkenntnissen, die

2

Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1

mittels klassischer mikrobiologischer Technikengewonnen wurden. Diese Techniken basieren aufder Möglichkeit, einzelne Bakteriengruppen oder-spezies auf selektiven Nährböden zu isolieren, zuquantifizieren und mittels biochemischer Metho-den zu charakterisieren. Bei der Anwendung die-ser Techniken sind jedoch viele technische Proble-me zu lösen. Bereits die Gewinnung und derTransport des Probenmaterials müssen unter an-aeroben Verhältnissen erfolgen, da die überwie-gend sauerstoffempfindlichen Darmbakterien an-sonsten ihre Lebensfähigkeit einbüßen. Bei derKultivierung müssen dann die Ansprüche der Mik-

roorganismen an ihr Habitat bezüglich des Ange-botes an Substraten, Vitaminen und Spurenele-menten, der Gasatmosphäre und des Redoxpoten-zials erfüllt werden. Da die Voraussetzungen füreine erfolgreiche Kultivierung jedoch nur für we-nige Mikroorganismen des Darms bekannt odernur schwer unter Laborbedingungen herzustellensind, wird nur ein Bruchteil der Darmbakterien beider Kultivierung erfasst. Darüber hinaus ist dieIdentifizierung kultivierbarer Spezies anhandihrer Morphologie, ihres Verhaltens in der Gram-färbung und ihrer biochemischen Eigenschaftenhäufig unsicher. Zudem ist die Anwendung der

Tab. 1.1 Systematik darmrelevanter Mikroorganismen

Domäne Abteilung Ordnung Gattung

Eukarya Ascomycota Saccharomycetales – Candida

Archaea Euryarchaeota Methanobacteriales – Methanobrevibacter– Methanosphaera

Bacteria Firmicutes Clostidiales – Clostridium– Eubacterium– Ruminococcus– Roseburia– Butyrivibrio– Coprococcus– Anaerostipes– Dorea– Blautia– Faecalibacterium– Subdoligranulum

Bacillales – Staphylococcus

Lactobacillales – Streptococcus– Lactococcus– Lactobacillus

Bacteriodetes Bacteroidales – Bacteroides– Prevotella– Porphyromonas

Actinobacteria Bifidobacteriales – Bifidobacterium

Coriobacteriales – Coriobacterium– Atopobium– Collinsella– Adlercreutzia

Proteobacteria Enterobacteriales – Escherichia

Fusobacteria Fusobacteriales – Fusobacterium

Verrucomicrobia Verrucomicrobiales – Akkermannsia

3

Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen 1

klassischen mikrobiologischen Techniken zeitauf-wendig und kostenintensiv (Finegold et al., 1983).Trotz dieser Limitierungen bietet die Kultivierungund Isolierung intestinaler Bakterien einen ent-scheidenden Vorteil: Sind die Wachstumsbedin-gungen für ein Darmbakterium bekannt, könnendie Eigenschaften des Organismus und deren Rele-vanz für den Wirt eingehend untersucht werden.Kombiniert man dann die Erkenntnisse, die mit-tels kulturabhängiger Methoden gewonnen wur-den, mit molekularen Techniken zum qualitativenund quantitativen Nachweis von Mikroorganis-men, so lassen sich wertvolle Informationen überdie Verhältnisse im Ökosystem Darm gewinnen(Tab. 1.1).

Molekularbiologische Methoden. Die Anwen-dung molekularbiologischer Methoden hat in denletzten Jahren für einen erheblichen Erkenntnis-zuwachs auf dem Gebiet der Mikroökologie desDarms gesorgt. Insbesondere Methoden, die sichder ribosomalen RNA (rRNA) Sequenzen bzw. derfür sie kodierenden Gene bedienen, spielen bei derBakterienidentifizierung eine Schlüsselrolle. Bak-terielle Ribosomen enthalten zwei Untereinheiten,die entsprechend ihrer Größe als 30S- und als50S-Untereinheit bezeichnet werden. Die 30S-Un-tereinheit stellt einen Komplex aus Proteinen und16S-rRNA dar, die 50S-Untereinheit enthält Pro-teine, 5S- und 23S-rRNA. Die Gene, welche für

die ribosomalen RNAs kodieren, liegen getrenntdurch eine „intergenic spacer region“ in Formeines Operons vor. Die 16S-rRNA bzw. das 16S-rRNA-Gen ist für die phylogenetische Analyse be-sonders gut geeignet, da beide Moleküle hoch kon-servierte, variable sowie hochvariable Regionenbesitzen, welche als Signatur für bakterielle Grup-pen oder Spezies genutzt werden können. Die An-wendung fluoreszenzmarkierter Oligonukleotid-sonden, welche an solche Sequenzen der RNA bin-den, ermöglichen den Nachweis von Bakterien insitu und erlauben neben einer Quantifizierung beiVerwendung von Gewebedünnschnitten auch Aus-sagen zur Lokalisation der Bakterien an der Darm-wand. Sollen bakterielle Ökosysteme umfassendcharakterisiert werden, können Genbibliothekender 16S-rRNA-Gene angelegt werden. Dazu wer-den diese Gene unter Verwendung von Primern,die an hoch konservierte Regionen des 16S-rRNA-Gens binden, in einer Polymeraseketten-reaktion (polymerase chain reaction, PCR) amplifi-ziert, die Produkte dieser Reaktion in Expressions-systemen wie Escherichia coli kloniert und einemöglichst große Zahl der Gene sequenziert.Durch einen Abgleich der Sequenzen mit zuneh-mend umfangreicher werdenden Datenbankenlassen sich dann Informationen über die bakteriel-le Diversität des Ökosystems gewinnen (Blaut etal., 2002).

Entwicklung und Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota

Die intestinale Mikrobiota scheint beim Erwachse-nen individuell zusammengesetzt und die Zusam-mensetzung über längere Zeiträume stabil zu sein.Bei der individuellen Ausprägung könnten geneti-sche Unterschiede zwischen einzelnen Personeneine Rolle spielen. Trotz dieser Unterschiede wer-den jedoch auch weit reichende Gemeinsamkeitenbei den dominanten bakteriellen Gruppen immenschlichen Darm beobachtet und vieles deutetdarauf hin, dass Kerngemeinschaften von Mikroor-ganismen im Darm existieren, die allen Menscheneigen sind und um die herum sich dann eine indi-viduelle zweite Ebene von Bakterien gruppiert (Leyet al., 2006; Turnbaugh et al., 2009).

Mikrobiom

Ein interessanter Ansatz, die intestinale Mikrobiota zu

betrachten, wird durch den Begriff „Mikrobiom“ ge-

kennzeichnet. Das Mikrobiom umfasst sämtliche in

einer mikrobiellen Population vorhandenen Gene und

repräsentiert das gesamte Stoffwechselpotenzial dieser

Population. Man kann davon ausgehen, dass die Anzahl

der Gene des Mikrobioms im Darm die der menschli-

chen Gene um den Faktor 100 übersteigt. Die Erfor-

schung des Mikrobioms erfordert einen enormen Auf-

wand, lässt aber einen deutlichen Wissenszuwachs be-

züglich wichtiger Funktionen der Darmbakterien erwar-

ten.

4

Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1

Da die einzelnen Darmabschnitte des Menschenspezielle Funktionen besitzen und anatomisch-morphologische und physiologische Unterschiedeaufweisen, lassen sich im Ökosystem Darm ver-schiedene Mikrohabitate oder ökologische Ni-schen unterscheiden (Savage, 1977). Diese unter-scheiden sich unter anderem hinsichtlich des Sub-stratangebotes für den bakteriellen Stoffwechselund der Passagegeschwindigkeit des Nahrungs-breis, des Redoxpotenzials oder des pH-Wertes.Es ist davon auszugehen, dass solche ökologischenNischen jeweils durch optimal angepasste Bakte-rienspezies besiedelt sind. Damit sie nicht mit demDarminhalt ausgewaschen werden, müssen frei imDarmlumen lebende Mikroorganismen eine aus-reichend hohe Teilungsrate aufweisen. Alternativkann eine Adhärenz an mukosale Oberflächen denBestand einer Spezies im Darm sichern.

Die grundlegende Ernährungsumstellung unddie morphologischen, funktionellen und immuno-logischen Reifeprozesse des Verdauungstrakts inden ersten Lebensmonaten und -jahren bedingengravierende Änderungen innerhalb der ökologi-schen Nischen im Darm. Entsprechend groß sinddie Unterschiede zwischen der Mikrobiota vonSäuglingen und erwachsenen Personen.

Die intestinale Mikrobiota des Säuglings

Vor der Geburt ist der Verdauungstrakt steril, dochbereits unter der Geburt nimmt das NeugeboreneKeime aus dem Geburtskanal und der Umgebungauf. Zu den Erstbesiedlern des Darmes gehörenEnterobakterien (insbesondere E. coli), Laktobazil-len (v. a. Lactobacillus acidophilus, L. salivarius,L. fermentum), sowie verschiedene Staphylokok-ken und Enterokokken, welche als fakultative An-aerobier oder aerotolerante Bakterien den vorhan-denen Sauerstoff im Darm verbrauchen bzw. tole-rieren können (Rotimi & Duerden, 1981; Mackie etal., 1999). Durch den bakteriellen Sauerstoffver-brauch sinkt das Redoxpotenzial (Eh) in den Fäzesvon 178 mV bei Neugeborenen binnen ein bis zweiTagen nach der Geburt auf -113 mV; beim Erwach-senen beträgt es später -348 mV (Tannock, 1995).Diese reduzierten Bedingungen ermöglichen dasWachstum strikter Anaerobier und deren zuneh-mende quantitative Bedeutung. Bei gestilltenSäuglingen dominieren Bifidobakterien, vor allemBifidobacterium infantis, B. breve und B. longum(Sakata et al., 2005). Diese Dominanz lässt sichauf besondere Inhaltsstoffe der Muttermilch zu-

rückführen, die bevorzugt das Wachstum der Bifi-dobakterien stimulieren. Es handelt sich dabei umeine einzigartige Mischung von Oligosacchariden(„human milk oligosaccharides“, HMO), welcheaus D-Glucose, D-Galactose, N-Acetylglucosaminund L-Fucose sowie N-Acetylneuraminsäure zu-sammengesetzt sind und eine hohe strukturelleDiversität besitzen. Zusammensetzung undMenge (ca. 5 – 8 g/l) dieser Oligosaccharide in derMuttermilch variieren individuell und in Abhän-gigkeit vom Stadium der Laktation. HMO gelangenunterschiedlichen Angaben zufolge zu 40 bis 97 %unverdaut in das Kolon und stehen dort für einenbakteriellen Abbau zur Verfügung (Kunz et al.,2000; Chaturvedi et al., 2001; Coppa et al., 2001).Die Hauptfermentationsprodukte der Bifidobakte-rien (Acetat und Lactat) erzeugen ein saures Milieuim Darm, welches den Bifidobakterien einen wei-teren Selektionsvorteil gegenüber anderen Mikro-organismen verschafft. Außer bifidogenen Oligo-sacchariden enthält die Muttermilch noch weitereFaktoren, die die Zusammensetzung der intestina-len Mikrobiota des Säuglings beeinflussen. Zu die-sen Molekülen gehören unter anderem das sekre-torische Immunglobulin sIgA, das Enzym Lysozym,welches Peptidoglykane bakterieller Zellwändeangreift, sowie Lactoferrin, das die Konzentrationdes frei verfügbaren Eisens niedrig hält (Lonner-dal, 2003).

Im Vergleich zu gestillten Säuglingen ist die in-testinale Mikrobiota von nicht gestillten Kindernkomplexer zusammengesetzt. Hier werden nebenden dominanten Bifidobakterien unter anderenauch Bacteroides, Staphylokokken, E. coli undClostridien in höheren Konzentrationen nachge-wiesen (Benno et al., 1984; Harmsen et al., 2000).Mit Beginn des Zufütterns und insbesondere nachdem Abstillen kommt es zu gravierenden Ände-rungen und es entwickelt sich allmählich eine di-verse und stabile Mikrobiota, wie sie bei Erwach-senen beobachtet wird.

Die intestinale Mikrobiota desErwachsenen

Magen. Der Magen gilt aufgrund der Salzsäure-produktion und dem damit verbundenen pH-Wertvon 2 als nahezu keimfrei; durch Kultivierung sindbis zu 103 Bakterienzellen je ml Magensaft nach-weisbar. Es handelt sich dabei vor allem um Lak-tobazillen, Streptokokken, Staphylokokken undEnterobakterien. Molekulare Analysen der Bakte-

5

Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen 1

rien an der Magenwand zeigen hingegen eine un-erwartet hohe Diversität. Von insgesamt 1833identifizierten Sequenzen wurden 952 den Proteo-bacteria, 464 den Firmicutes, 193 den Bacteroide-tes, 164 den Actinobacteria und 56 den Fusobacte-ria zugeordnet. Die übrigen Sequenzen verteilensich auf das Phylum TM7 (bislang nicht kultivier-bare Bakterien), Deferribacteres und Deinococcus/Thermus; lediglich 13 Sequenzen ließen sich nichtzuordnen. In mehr als der Hälfte der Probandenwurden Sequenzen von Helicobacter pylori nach-gewiesen (Finegold et al. 1983, Bik et al. 2006).

Dünndarm. In den oberen Abschnitten desDünndarms ist die bakterielle Besiedlungsdichtenoch ähnlich niedrig wie im Magen. Doch im wei-teren Verlauf des Darms nehmen Diversität undDichte kultivierbarer Darmbakterien stetig zu. InDuodenum und Jejunum findet man zwischen102 und 105 Zellen je ml Darminhalt und nebenLaktobazillen, Streptokokken, Staphylokokkenund Enterobakterien treten nun auch Bifidobakte-rien auf. Letztere werden in Ileum und Caecum zurdominanten Bakteriengruppe. Im distalen Dünn-darm gewinnen Bacteroides spp. sowie Clostridiumspp. an Bedeutung und die Zahl der Gesamtbakte-rien steigt in diesem Teil des Darms auf Werte vonbis zu 109 Zellen je ml Darminhalt (Finegold et al.1983).

Kolon. Im Kolon erreichen die Bakterien der in-testinalen Mikrobiota die höchste Zelldichte unddie größte Diversität. Bedeutende Fortschritte beider Kultivierung strikt anaerober Bakterien er-möglichten ab Mitte der 1970er Jahre wegweisen-de mikrobiologische Untersuchungen humanerStuhlproben. Diese Untersuchungen zeigten, dassdas distale Kolon von einer komplexen Gemein-schaft aus Vertretern der Bacteroides spp., Eubac-terium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcusspp., Streptococcus spp., Bifidobacterium spp., Fu-sobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterobacte-riaceae und Staphylococcus spp. besiedelt ist. JeGramm Fäzes sind bis zu 1012 Bakterien kultivier-bar und auf Grundlage der nachweisbaren Bakte-rien wurde die Gesamtzahl der unterschiedlichenBakterienspezies im Darm auf 400 bis 500 ge-schätzt (Moore & Holdeman, 1974; Holdeman etal., 1976).

Diversität. Trotz dieser großen Vielfalt an Spezi-es ist die bakterielle Diversität im Darm im Ver-

gleich zu anderen Ökosystemen eher gering: vonden über 50 bekannten bakteriellen Phyla sind nurwenige im Darm vertreten. Bei der Analyse vonüber 11000 Sequenzen, welche sowohl fäkale alsauch mukosaassoziierte Bakterien und Archaeenrepräsentierten, wurden 395 bakterielle Phyloty-pen und ein Archaeon, Methanobrevibacter smithii,identifiziert. Der größte Teil der bakteriellen Se-quenzen gehörte zu neuen (62 %) und nicht kulti-vierbaren (80 %) Phylotypen. Die meisten Phyloty-pen waren den Firmicutes (301 Phylotypen) zuzu-ordnen. Dabei stellten die Clostridia die größteKlasse dar. Insgesamt wurden 65 Phylotypen denBacteroidetes zugeordnet. Deutlich weniger zahl-reich sind Phylotypen der Proteobacteria, Actino-bacteria, Fusobacteria und Verrucomicrobia. Inner-halb der im Darm vertretenen Phyla wiesen dieFirmicutes mit den Gattungen Clostridium, Eubac-terium, Ruminococcus, Dorea, Lachnospira, Butyri-vibrio, Coprococcus, Peptostreptococcus und Faeca-libacterium als wichtige Vertreter die höchste Di-versität auf. Butyratproduzenten waren mit 42Phylotypen aus den Clostridiengruppen IV, XIaund XVI vertreten. Die Diversität innerhalb desCytophaga-Flavobacter-Bacteroides-Phylums wardeutlich geringer: hier dominierten Bacteroidesspp. und Prevotella spp. Bei diesem Phylum tratenhohe Variationen zwischen den untersuchten Per-sonen auf, Bacteroides thetaiotaomicron wurde al-lerdings immer nachgewiesen (Tab. 1.2) (Backhedet al. 2005, Eckburg et al. 2005).

Veränderungen im Alter. Im Alter treten Modifi-kationen im Verdauungstrakt auf, die die Zusam-mensetzung der intestinalen Mikrobiota beein-flussen. Dazu gehören Änderungen der Ernäh-rungsgewohnheiten aufgrund eines herabgesetz-ten Geruchs- und Geschmacksempfindens, einwegen einer verminderten Produktion von Ma-gensäure höherer pH-Wert im Magen und einerverlängerten Transitzeit des Nahrungsbreis durchden Darm. Die Veränderungen, von denen die in-testinale Mikrobiota im Alter betroffen ist, sinddurch eine Abnahme der Zellzahlen von Bactero-ides und Bifidobakterien und einer reduzierten Di-versität innerhalb dieser Gruppen gekennzeichnet.Im gleichen Maße wie die Zellzahlen der Bactero-ides und der Bifidobakterien abnehmen, steigendie Clostridien, Eubakterien und Fusobakterienan, sodass die Gesamtzellzahlen stabil bleiben(Woodmansey 2007).

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Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1

Bakterieller Stoffwechsel im Darm

Nahrungsbestandteile, die im Dünndarm nichtoder nur unvollständig verdaut oder resorbiertwerden, dienen den Darmbakterien als Substratezur Energiegewinnung und zur Synthese zellulärerBausteine. Unverdauliche Kohlenhydrate stellendie wichtigsten Substrate der Darmbakterien dar,gefolgt von Nahrungsproteinen, welche in geringe-ren Mengen in das Kolon gelangen. Neben diesenexogenen Substraten verwerten Darmbakterienabgeschilferte Darmepithelzellen und Mukopoly-saccharide des Darmschleims sowie Verdauungs-sekrete. Wegen der geringen Sauerstoffverfügbar-keit im Dickdarm erfolgt die bakterielle Verwer-tung der verfügbaren Substrate durch anaerobeProzesse. Eine bakterielle Oxidation von Nah-rungsfetten, die unter bestimmten Voraussetzun-gen in großen Mengen in das Kolon gelangen kön-nen (Steatorrhoe), findet nicht statt.

Beim bakteriellen Abbau von Kohlenhydratenim Kolon entstehen hauptsächlich kurzkettigeFettsäuren (short chain fatty acids, SCFA) sowiedie Gase H2, CO2 und CH4 (Abb. 1.1). Proteinebzw. Aminosäuren werden darüber hinaus zu ver-zweigtkettigen Fettsäuren, Phenolen, Indolen,Aminen und NH3 abgebaut. Während die Fettsäu-ren vom Wirt genutzt werden, werden andere

Endprodukte des bakteriellen Stoffwechsels imKolon mit den Fäzes, dem Urin, der Atemluftoder dem Flatus ausgeschieden.

Substrate für die mikrobielleFermentation im Kolon

Stärke. Die Enzymausstattung des Menschen zurVerwertung von Kohlenhydraten beschränkt sichauf α-Amylase im Speichel und in den Sekretendes Pankreas, sowie auf membranständige Disac-charidasen (Maltase, Saccharase, α-Dextrinase)des Bürstensaums. Folglich ist Stärke das einzigePolysaccharid der Nahrung, welches in nennens-wertem Umfang durch den Menschen verwertetwird. Allerdings entgeht ein Teil der Stärke derVerdauung, weil intakte Pflanzenzellwände oderbestimmte räumliche Strukturen des Stärkemole-küls den enzymatischen Abbau verhindern. Nebendieser resistenten Stärke gelangen in Abhängigkeitvon den Ernährungsgewohnheiten unterschiedli-che Mengen an pflanzlichen Zellwandpolysaccha-riden (v. a. Cellulose, Hemicellulosen, Pektin), ver-schiedene Oligosaccharide und Zuckeralkohole inden Dickdarm.

Tab. 1.2 Verteilung wichtiger Vertreter der Mikrobiota im menschlichen Darm (Angaben in koloniebildenden Ein-heiten je ml bzw. g Magen- oder Darminhalt; k. A.: keine Angaben).

Darmabschnitt Wichtige Vertreter der Mikrobiota Menge Literatur

Magen Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus,Enterobacteriaceae (Kultivierungstechniken)

103/ml Finegold et al. 1983

Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actino-bacteria, Fusobacteria (molekulare Techniken)

k.A. Bik et al. 2006

Besonderheit: weite Verbreitung des darmpathogenen Helicobacter pylori

Dünndarm Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, Ente-robacteriaceae, Bifidobacterium, Bacteroides,Clostridium (Kultivierungstechniken)

102 – 109/ml Finegold et al. 1983

Dickdarm Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Peptostrep-tococcus, Streptococcus, Bifidobacterium, Fusobac-terium, Lactobacillus, Enterobacteriaceae, Staphy-lococcus (Kultivierungstechniken)

1012/g Holdeman et al.1976

Clostridium, Eubacterium, Ruminococcus, Dorea,Lachnospira, Butyrivibrio, Coprococcus, Peptostrep-tococcus, Faecalibacterium, Bacteroides, Prevotella(molekulare Techniken)

k.A. Eckburg et al. 2005

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Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen 1

Vertreter der Bacteroidetes, der Firmicutes (z. B.Roseburia intestinalis, Eubacterium rectale und Bu-tyrovibrio fibrisolvens) und der Bifidobakteriensind in der Lage, Stärke zu nutzen (Cummings &Englyst, 1987; Ramsay et al., 2006). Bei Bacteroidesthetaiotaomicron wurde die Stärkeverwertung(„starch utilization system“, sus) im Detail unter-sucht. Diese Untersuchungen verdeutlichen sehr

anschaulich, wie ökonomisch Darmbakterien mitden verfügbaren Substrat- und Energieressourcenumgehen. B. thetaiotaomicron besitzt acht Gene,die bei der Stärkeverwertung eine Rolle spielen.Die Gene susC bis susF kodieren für Membranpro-teine, welche die Bindung und die Hydrolyse vonStärke an der äußeren Membran der Gram-negati-ven Zellwand ermöglichen. Dabei spielen die Pro-

H2

CH4

CH4

H2

NADH

Acetaldehyd

Acetoacetyl-CoA

Crotonyl-CoA

β-OH-Butyryl-CoA

Butyryl-CoA Butyryl-P

Acetyl-CoA

NAD+

CO2

CO2

CO2

CO2

CO2

CO2

Ethanol

Butyrat

NADH

NAD+

NADH

NAD+

NADH

NAD+

H+

H2O

NADH

NAD+

NADH

Gly

koly

se

NAD+ H2O

NADH

NAD+

Acetate

Acetyl-CoA

Fdox

Fdred

NADH

NAD+

ADP

ATP

Acetyl-P

Acetat

ADP

ATP

Propionyl-P

Propionat

ADP

ATP

ATPCoA

ADP+Pi

CoA

CoA

Pi

Pi

Propionyl-CoA

Methyl-Malonyl-CoA

Succinyl-CoAAcrylyl-CoA

Succinat

FumaratMalatOxal-acetat

Pi

CoA

CO2

Pyruvat

Phosphoenol-pyruvat

Hexose

Formiat Lactat

CoA

H2O

Abb. 1.1 Zusammenfassung wichtiger Fermentations-wege unterschiedlicher Darmbakterien. Der Abbau vonkomplexen Kohlenhydraten (Ballaststoffen) durch Darm-bakterien im Kolon des Menschen wird durch Spaltungvon unverdaulichen Poly- und Oligosacchariden eingeleitet,wodurch Pentosen und vor allem Hexosen freigesetzt wer-den. Die meisten Darmbakterien nutzen die Glykolyse, umHexosen zum Pyruvat abzubauen, welches je nach Gä-rungstyp zu Lactat, Formiat, Succinat, Ethanol (Intermedia-te) und Acetat, Propionat, Butyrat sowie H2 und CO2 um-gewandelt wird. H2 und CO2 (sowie Formiat) wird in etwajedem zweiten Menschen zu CH4 reduziert (gestrichelte

Pfeile). Das Substrat, die Intermediate, sowie die Endpro-dukte, die extrazellulär nachweisbar sind, sind farblich hin-terlegt. Bei allen anderen Verbindungen handelt es sich umintrazelluläre Intermediate. Die Abbildung umfasst die fol-genden Fermentationen: Homofermentative Milchsäuregä-rung, die gemischte Säuregärung (unvollständig), die Suc-cinat- und Propionsäuregärung sowie die Buttersäuregä-rung. Die heterofermentative Milchsäuregärung und dieGärung der Bifidobakterien sind nicht dargestellt. Abkür-zungen: Fdred, reduziertes Ferredoxin, Fdox, oxidiertes Fer-redoxin; -P, Phosphat

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Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1

teine SusC und SusD bei der Fixierung der Stärkedie wichtigste Rolle, während SusE die Bindungdes Substrates verbessert. Die Funktion von SusFbei der Stärkebindung ist bislang unklar. Das eben-falls an der Zelloberfläche lokalisierte SusG, eineNeopullulanase, spaltet Stärke zu Maltodextrinen.Diese Maltodextrine gelangen durch SusC, einPorin, in den periplasmatischen Raum, wo siedurch SusA, ebenfalls eine Neopullulanase, weiterabgebaut werden. Der letzte Schritt, nämlich dieSpaltung von Oligomeren durch die α-GlucosidaseSusB, findet dann im Zytoplasma statt (Shipman etal., 2000). Durch die Bindung des Substrates an dieZelloberfläche vor der Depolymerisierung und dasEinschleusen der Spaltprodukte in den periplas-matischen Raum wird der Substratverlust an kon-

kurrierende Mikroorganismen im Darm gering ge-halten. Die Steuerung des Stärkeverwertungssys-tems erfolgt über das Regulatorprotein SusR.Kommt es zur Bindung von Maltose oder größererGlucoseoligomere an den Aktivator, wird die Tran-skription von susA bis susG gesteigert (D’Elia &Salyers, 1996; Shipman et al., 2000). Auf dieseWeise wird verhindert, dass unnötig Energie zurGenexpression und Proteinbiosynthese aufge-bracht wird, wenn keine ausreichenden Substrat-konzentrationen vorliegen (Abb. 1.2).

Nicht-Stärke-Polysaccharide. Unter den Nicht-Stärke-Polysacchariden spielen insbesondere He-micellulosen und Pektine als Substrate für denbakteriellen Stoffwechsel eine Rolle. Sie kommen

Abb. 1.2 Das „starch utilization system“ (sus) von Bacte-roides thetaiotaomicron.Stärke wird durch äußere Membranproteine an der Zell-oberfläche fixiert und durch die membranständige Neopul-lulanase SusG gespalten. Die dabei entstehenden Malto-dextrine gelangen durch das Porin SusC in den periplasma-

tischen Raum, wo sie durch die Neopullulanse SusB weitergespalten werden. Der Abbau der Oligomere erfolgt imZytoplasma durch die α-Glucosidase SusB.Die Bindung von Glucoseoligomeren an das Regulatorpro-tein SusR führt zu einer gesteigerten Expression der Gene(nach Hooper et al. 2002).

susR susB susC susD susE susF susG

SusR

Promoter

Transkription

Zytoplasma

periplasmatischer Raum

äußere Membran der Zellwand

SusC

SusA

SusB

SusG

Chromosom

SusC–SusF

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