1 , G. Müller - Werner Neu · •Eine Wunde mit Kolonisation oder Infektion durch multi-resistente...

Bevor für ein Antiseptikum eine klinische Anwendungs-studie in Frage kommt, wird zunächst der Wirksamkeits-nachweis in vitro gefordert. Als Kriterien für die objekti-ve Bewertung der antiseptischen Wirksamkeit eines Prä-parats wurden Anforderungen an die Wirksamkeit vonAntiseptika in vitro erarbeitet. Diese sehen einen Reduk-tionsfaktor > 5 log-Stufen ohne Belastung und > 3 log-Stufen mit Eiweiß-, Muzin- bzw. Blutbelastung vor (Pitten

et al. 2003). Diese Anforderungen werden im Rahmendes europäischen Normungsvorhabens für Antiseptikaweiter präzisiert. Es gilt jedoch zu beachten, dass dieseGrenzen im Sinne der Wundinfektionstherapie bzw. -prävention am Patienten nicht evidenzbasiert sind, son-dern sich empirisch an Grenzwerte internationaler Ver-einbarungen zur Desinfektionsmittelprüfung orientieren.Ob ein geforderter Grenzwert von > 5 log-Stufen zur lo-kalen Wundinfektionstherapie zu hoch oder zu niedrigist, ist derzeit noch in keiner Studie bewertet worden.Mit Sicherheit ist jedoch die nötige log-Stufenreduktionabhängig vom Erreger, der Art der Wunde und des An-wendungsverfahrens.

Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Beurteilung vonWundantiseptika ist die lokale Verträglichkeit. WichtigeBasisinformationen hierzu erhält man aus der Zyto- undGewebetoxizität, teilweise auch aus der Irritationspotenz.Voraussetzung für den direkten Vergleich ist die Prüfungder Wirkstoffe bzw. Präparate im gleichen anerkanntenTestverfahren. Selbstverständlich müssen in vitro-Befun-de in Beziehung zur Ergebnissen tierexperimenteller Stu-dien und klinischer Erfahrungen gesetzt werden.

Bei einer Bewertung antiseptischer Wirkstoffe bzw. Prä-parate zur Therapie sekundär heilender Wunden ist zuberücksichtigen, dass eine optimale Wundbehandlungnur unter Beachtung und Abwägung aller Aspekte deschirurgischen Vorgehens, der hygienischen Maßnahmeneinschließlich der Berücksichtigung toxisch/allergischerRisiken erzielbar ist. Das erfordert interdisziplinäre Ko-operation und wissenschaftliche Grundlagenarbeit zumNutzen der klinischen Anwendung.

Antiseptik bedeutet die Abtötung, Inaktivierung und/oderEntfernung von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze), Pro-tozoen (z. B. Akanthamöben), Parasiten (z. B. Krätze-milbe) bzw. Viren, ggf. auch nur eine Vermehrungs-hemmung, auf der Körperoberfläche mit dem Ziel derProphylaxe oder Behandlung einer Infektion bzw. Kolo-nisation mit Hilfe lokal anzuwendender Antiseptika.

Unter Wundantiseptik wird die Anwendung von Antisep-tika auf Wunden verstanden. Das schließt begrifflich auchdie Anwendung von lokalen Antibiotika ein.

Die aus therapeutischer Indikation eingesetzten Präpa-rate kann man begrifflich als lokale Antiinfektiva von denaus prophylaktischer Indikation eingesetzten Antisepti-ka abtrennen, was nicht bedeutet, dass es sich jeweilsum unterschiedliche Wirkstoffe handeln muss.

A. Kramer1, G. Daeschlein1, G. Müller1, B. Roth2, O. Assadian3

1 Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald (D); 2 Chir. Abt. Bezirksspital Belp (CH);3 Klinisches Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien – Universitätskliniken (A)

Indikationen und Wirkstoffe zur antiinfektiösenIndikationen und Wirkstoffe zur antiinfektiösenIndikationen und Wirkstoffe zur antiinfektiösenIndikationen und Wirkstoffe zur antiinfektiösenIndikationen und Wirkstoffe zur antiinfektiösenTherapie sekundär heilender WTherapie sekundär heilender WTherapie sekundär heilender WTherapie sekundär heilender WTherapie sekundär heilender Wundenundenundenundenunden– MöglichkMöglichkMöglichkMöglichkMöglichkeiten und Grenzeneiten und Grenzeneiten und Grenzeneiten und Grenzeneiten und Grenzen –

MEDIZIN

Indikationen undWirkstoffe zurantiinfektiösenTherapie sekundärheilender Wunden

Einführung und BegriffsbestimmungWährend in den letzten Jahren erfolgreich neue Mög-lichkeiten der Wundbehandlung z. B. durch Entwicklungder Maden- oder VAC-Therapie eingeführt wurden, istder Einsatz systemischer Antiinfektiva vor allem wegender weltweit zunehmenden Resistenzentwicklung an sei-ne Grenzen gestoßen. Zudem ist zu berücksichtigen, dassfür alle antiinfektiven Wirkstoffe prinzipiell der Grund-satz gilt, dass sie an den Infektionsort gelangen müs-sen, was besonders bei Mangeldurchblutung und/oderausgedehnter Nekrosebildung schwer oder nicht erreich-bar ist. In diesen Fällen steht die chirurgische Interven-tion besonders an erster Stelle, parallel unterstützt vonlokaler Wirkstoffapplikation. Aber auch lokal applizierteAntibiotika haben in der Wundbehandlung bisher nie denDurchbruch geschafft, was in ihrer lediglich mikrobio-statischen Wirkungsweise bzw. ihrer nur unsicher zu er-zielenden Wirkkonzentration vor Ort, der gleichfalls rele-vanten Resistenzentwicklung und ihrer Zytotoxizität be-gründet ist. Aus diesen Gründen erhält die Forderungnach Behandlungsalternativen in der antiseptischenWundbehandlung mit effektiven und zugleich verträgli-chen Antiseptika ihren besonderen Stellenwert.

Obwohl Antiseptika zu den ersten und ältesten Substan-zen zur Wundinfektionsbekämpfung zählen, liegt bis heu-te ein beträchtliches Defizit evidenzbasierten Wissenszu ihrer Effektivität und Anwendungsindikation vor. Aucheine in den letzten Jahren verstärkte Zuwendung zurAntiseptik und diverse Anwendungsempfehlungen glei-chen derzeit fehlendes Wissen über Möglichkeiten undGrenzen der Wundantiseptik nicht aus. Die Ursachehierfür liegt zum einen an der Schwerpunktforschung imBereich systemischer Antiinfektiva weltweit, zum ande-ren an der bisher praktisch ausnahmslos empirisch er-folgten Einführung der derzeit aktuellen Antiseptika, wasihre Hauptursache in der Kosten-Nutzen-Relation hat.Demzufolge besteht ein dringender Bedarf an randomi-sierten klinisch kontrollierten Doppelblindstudien mitallgemein anerkannten Zielparametern im direkten Ver-gleich mehrerer Verfahren, die eine Bewertung des be-treffenden Antiseptikums über die jeweils spezifischeStudie hinaus ermöglichen. Ein Beispiel für eine pros-pektive monozentrische randomisierte kontrollierte undin Parallelgruppen durchgeführte partiell offene klinischeStudie ist die Anwendung eines Hydrogels mit lipo-somalem PVP-Iod bzw. eines Chlorhexidin-haltigen Gaze-verbandes auf nicht infizierten frischen Mesh graft–Trans-plantaten für 3 d bei Brandwunden bzw. für 5 d bei an-deren Wunden bei 21 bzw. 14 Patienten. Hierbei erwiessich das Hydrogel dem Gazeverband in der Neoepithe-lisation bei gleichzeitig höherer Wirksamkeit als signi-fikant überlegen (Reimer et al. 2000).

Wundantiseptika sind nur nach sorg-fältiger Indikationsstellung anzuwen-den. Andernfalls können Störungender Wundheilung resultieren.

MEDIZIN & PRAXIS Spezial WUNDHEILUNGSSTÖRUNGEN42

Erfahrungen der Kiefer-Gesichts-Chirurgie zeigen, dassauch nach einer Wundlatenzzeit von mehr als 6 h, andersals bei der Wundversorgung sonst empfohlen, i. d. Re-gel durch die besonders gute Durchblutung des Gesichtseine primäre Wundnaht zu komplikationsloser Heilungführt, was auch für chronische Wunden gilt. Besondersbei chronischen Wunden kommt es darauf an, denCirculus vitiosus (z. B. Minderdurchblutung Nekrose

Infektion Nekrose) zu durchbrechen. Durch Wund-behandlung (Débridement, Stimulation der Entzündung,ggf. Antiseptik) und gleichzeitige Behandlung der Grund-krankheit ist der chirurgische Eingriff konsequent vorzu-bereiten. Bei guten Durchblutungsverhältnissen und inAbwesenheit einer floriden Infektion sowie von Nekro-sen gelingt auch bei chronischen Wunden durch geeig-nete chirurgische Techniken (Haut-Muskel-Lappen u. ä.)ein einzeitiger Wundverschluss.

Indikationen der therapeutischen Antiseptik beisekundär heilenden Wunden

Prinzipell sind folgende Grundsätze einzuhalten:

•Lokale Wundinfektionen werden mit lokalen Antiinfektivabehandelt.

• Systemische Infektionen, die von Wundinfektionen ihrenAusgang nehmen, sowie systemische Infektionen, die zumetastatischen Lokalinfektionen, z. B. Abszessen, führen,werden i. d. Regel in Kombination von systemischenAntiinfektiva mit Antiseptika behandelt.

•Bei gemischten Formen erscheint die Verbindung beiderPrinzipien sinnvoll, wobei hierzu aussagekräftige klinischeStudien ausstehen.

Eine infizierte Wunde, die im allgemeinen mit einer kli-nischen Symptomatik einhergeht, muss aus folgendenGründen antiseptisch behandelt werden:

• Solange eine Wunde infiziert ist, u. U. bereits als Folge ent-sprechender bakterieller Besiedlung, verzögert sich mit demWundheilungsprozess der Heilungsabschluss u. U. mitDefektheilung.

•Die Wundinfektion kann sich weiter ausbreiten und im un-günstigsten Fall in eine Sepsis münden.

Für prophylaktische Aufgabenstellungen werden keim-tötende (mikrobiozide) bzw. viruzide Wirkstoffe benötigt.Für therapeutische Indikationen können ggf. vermehrungs-hemmende (mikrobiostatische) Wirkstoffe ausreichendsein, z. B. in der Therapie von Mykosen. Die antiinfektiöseTherapie sekundär heilender Wunden ist als ein speziel-ler Indikationsbereich der Antiseptik anzusehen und be-darf des Einsatzes mikrobiozider Wirkstoffe. Hierbei sindantiinfektive mit prophylaktischen Wirkungen fließendmiteinander verbunden, d. h. während in einem bestimm-ten Wundareal noch die Erregerbekämpfung dominiert,überwiegt in einem anderen bereits die Erregerdistan-zierung zur Abwehr einer neuerlichen gefährdenden Be-siedlung.

Voraussetzungen zur Behandlung sekundärheilender Wunden

Folgende Faktoren sind für die Einleitung einer effektivenBehandlungsstrategie zu berücksichtigen (Kramer et al.1999, 2001):

•Anamneseerhebung mit allgemeiner Risikoanalyse(Systemerkrankungen)

•Analyse der speziellen Wundverhältnisse (Pathophysiologie,Risiken) der vorliegenden Wunde

•Regelung der Zuständigkeit (Auswahl der Beteiligten imBehandlungsteam je nach Ausmaß)

•Klärung, ob eine Wundinfektion vorliegt (mikrobiologisch,ggf. zusätzlich laborklinisch) oder diese prophylaktischverhindert werden muss (z. B. bei Immunsuppression)

•Festlegung der Wundbehandlung (chirurgisches Vorgehen,Antiseptik, Auswahl der Wundauflagen, weitere Behandlung)

• interdisziplinärer Erfahrungsaustausch der an der Wund-behandlung beteiligten Berufsgruppen (z. B. Chirurgie,Dermatologie, Phlebologie, Angiologie, Onkologie,Diabetologie, Mikrobiologie, Krankenhaushygiene)

•Dokumentation zur Erfahrungssicherung.

Sofern möglich, sind nicht chirurgisch entstandene Wun-den und Hautverletzungen durch geeignetes chirurgischesVorgehen (Débridement + Antiseptik) in primär heilendeWunden zu überführen.

Tab. 1: Indikationsbereich lokaler Wundantiinfektiva bei sekundär heilenden Wunden

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notwendig Indikation keinesinnvoll

• Primärversorgung verschmutzter, • große Weichteilverletzungen • Wundkolonisation ohne klinischekontaminierter bzw. infizierter Wunden (Débridement + Antiseptik) Zeichen einer Infektion

• Verbrennungswunde • nach Exzision chronischer • heilende Gelegenheitswunde• infiziertes Dekubitalulcus Entzündungsherde • einheilendes Mesh graft-

Transplantat bzw. frisches• Biss- und Stichwunde • Gangrän Hauttransplantat• Nachbehandlung sezernierender Wunden • superinfiziertes Ulcus cruris • abgetrocknete Op.-Wunde (ab 2.Tag)• Nachbehandlung chirurgisch eröffneter • Zustand nach Radiotherapie im

Abszesse und Phlegmonen Operationsfeld• sekundär heilende infizierte Wunden

•Eine Wunde mit Kolonisation oder Infektion durch multi-resistente Erreger (z. B. MRSA) muss saniert werden, umeine Weiterverbreitung der Erreger zu verhindern.

In Tabelle 1 sind typische Indikationen der Antiseptikbei sekundär heilenden Wunden zusammengefasst, wo-bei die Anwendung in jedem Einzelfall sorgfältig abzu-wägen ist.

Speziell bei chronischen Wunden kann die Antiseptiknur nach vorherigem Débridement bzw. chirurgischerWundrevision erfolgreich sein.

Pointiert kann dieser Sachverhalt so charakterisiert werden:Selbst die perfekte Antiseptik ersetzt nicht die Kunstdes chirurgischen Eingriffs, während ein perfekter chi-rurgischer Eingriff auch bei Auswahl weniger geeigne-ter lokaler Antiinfektiva durchaus erfolgreich sein kann.

Leider wird immer wieder der Fehler begangen, eineunsauber belegte Wunde antiseptisch zu behandeln oderGranulation und Epithelisierung pharmakologisch (durchSalben oder Wundauflagen) fördern zu wollen, ohne siezuvor chirurgisch, biochirurgisch (Madentherapie) odergegebenenfalls enzymatisch zu débridieren.

Bezüglich des enzymatischen Wunddébridements beikolonisierten/infizierten Wunden lässt allerdings diebisher veröffentlichte Literatur keine abschließende Be-wertung zu. Im Gegenteil, aus theoretischer Überlegungmüsste die Anwendung eines enzymatischen Débri-dements ohne tägliche Wundkontrolle und mechanischeAbtragung des gebildeten Detritus kritisch gesehen wer-den, da durch Auflösung bestehender Strukturen Nähr-böden mit idealen Voraussetzungen zur Erregerver-mehrung entstehen. Als proteolytisch-enzymatische Sub-stanzen werden hauptsächlich Fibrinolysin, DNAse (meistals Kombination Fibrinolysin/DNAse), Papain (selten),Clostridiopeptidase A (Collagenase) und experimentellEnzymkombinationen aus Euphausia superba (antarkti-scher Krill) eingesetzt. Wie unterschiedlich und wider-sprüchlich die Ergebnisse von klinischen Studien sind,soll im Folgenden dargestellt werden. Eine rezente Stu-die im Journal „Burns“ (Ozcan et al. 2002) vergleichtdie enzymatische Wundreinigung mittels Clostridio-peptidase A an 78 Verbrennungspatienten gegen einchirurgisches Wunddébridement an 41 Verbrennungs-patienten. 37 % der Patienten in der Enzymgruppe ent-wickelten eine Wundinfektion. Nach Ausschluss derInfektionspatienten berichten die Autoren keinen Unter-schied in chirurgisch vs. enzymatisch behandelter Pati-enten. Eine Untersuchung von Fibrinolysin/DNAse an 42Patienten mit infizierten Wunden zeigte nach 12-14 dbei allen Patienten saubere Wundverhältnisse mit guterGranulation (Schwarz 1981). Demgegenüber stehen dieErgebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie an84 Patienten mit Beinulzera, die über 21 d mit Fibri-nolysin, DNAse, oder Placebo behandelt wurden. Zwi-schen den Gruppen konnte kein signifikanter Unterschiedgefunden werden (Falabella et al. 1998). Nach dem Er-scheinen von 3 Arbeiten einer niederländischen Arbeits-

gruppe zur Krillanwendung gab es ab 1998 keine Publi-kationen dieser Gruppe zu dieser Thematik. Die einzigeklinische Studie mit proteolytischem Enzym des arkti-schen Krills Euphausia superba vergleicht in einerrandomisierten kontrollierten Studie an 31 Patienten mitvenösen Beinulzera Krill-Enzym vs. einer nicht-enzyma-tischen „Routine-Behandlung“. Die Dauer der Wund-reinigung betrug in der Krill-Gruppe 7 d, in der Kontroll-gruppe 10 d. Die Autoren berichten über keine Neben-wirkungen durch den Einsatz von Krill-Enzym (Westerhof

et al. 1990). Trotz der aussichtsreichen Ergebnisse er-folgten keine weiteren klinischen Studien zu diesem Ver-fahren. Zudem ist bemerkenswert, dass außer in einerStudie, in der Infektionen als Nebenwirkung zum Studien-ausschluss von Patienten führten, keine Studie mit mi-krobiologischer Untersuchung der Wunden durchgeführtwurde und somit bis heute keine Aussagen zum Erreger-verhalten auf proteolytisch behandelten Wunden anzu-treffen sind.

Finden sich im Spätstadium einer Wundheilungs-störung trockene Nekrosen, ist jegliche lokale Be-handlung außer der chirurgischen Nekrosektomie alsfalsch zu bezeichnen. Ist die Wunde sauber, also freivon Belägen und Schorfbildungen, soll die Granulati-on gefördert werden. Ist der Wundgrund vollständiggranuliert, muss die Epithelisierung angeregt werden.

Wurde die Entscheidung zur lokalen antiinfektiösen The-rapie getroffen, ist der klinische Erfolg mindestens 1 xtäglich sorgfältig zu bewerten, möglichst ergänzt durchmikrobiologische Diagnostik, um die Anwendungsdauerauf das erforderliche Minimum zu begrenzen (meist rei-chen 2-6 d). Leider werden in der Praxis lokale Anti-infektiva ohne Berücksichtigung des Therapieerfolgs nichtselten Wochen und Monate (bei chronischen Wunden)angewendet, ohne die eigentliche Ursache der schlech-ten Wundheilung zu behandeln. Das induziert letztendlichauch bei gut verträglichen Präparaten eine verzögerteWundheilung und verdächtigt das Antiinfektivum zu Un-recht der Wirkungslosigkeit.

Lokale versus systemische Antiinfektiva

Die lokale Anwendung systemischer Antiinfektiva bei derTherapie von Wundinfektionen ist in mehrfacher Hinsichtproblematisch und daher abzulehnen:

•unzureichende Wirksamkeit durch ungenügende Konzen-tration in der Infektionszone (mangelnde Gefäßversorgung,Gewebeazidose, Substanzabbau)

•schnelle Resistenzentwicklung •Selektion resistenter Stämme mit Verbreitungsgefahr •allergische Reaktionen • irritativ/toxische Gewebeeffekte.

Antiseptik anstatt antimikrobielle Chemotherapie mussimmer dann in Betracht gezogen werden, wenn folgen-de Kriterien erfüllt sind:

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dass der übrige Organismus mit dem Wirkstoff belastet wird;dadurch reduziert sich das Risiko systemischer Nebenwirkun-gen, wie sie für eine Reihe systemischer Antiinfektivabekannt sind.

• Im Unterschied zu den systemischen Antiinfektiva stehenbei modernen Wundantiseptika Wirkstoffe ohne allergeneRisiken zur Verfügung.

•Je nach antiseptischem Wirkstoff ist die Gewebever-träglichkeit z. T. deutlich besser als bei systemischenAntiinfektiva, das betrifft insbesondere die sog. Lokal-antibiotika (Kramer et al. 2002)

Auswahlkriterien für WundantiseptikaBei der Auswahl von Wundantiseptika sind in erster Liniefolgende Kriterien zu berücksichtigen:

•Mikrobiozide Wirksamkeit in vitro einschließlich der Überprü-fung der Wirkungsbeeinflussung durch Eiweiß, Blut und pH-Veränderungen

•Wirkungslatenz (Geschwindigkeit der Wirkungsentfaltung) •Effektivität in klinischen Studien (hier ist das gegenwärtige

Defizit für randomisierte, placebokontrollierte, doppelblindeStudien schrittweise abzubauen)

•mikrobielle Resistenzentwicklung •Wundverträglichkeit •allergene und irritativ/toxische Potenz •Risiko systemischer Nebenwirkungen.

Empfehlungen zur Anwendung lokaler Wundanti-infektiva müssen auf dem Nachweis der mikrobio-ziden Wirksamkeit unter den zu erwartenden Belas-tungen im vorgesehenen Anwendungsbiotop basieren.

•Das lokale Antiinfektivum muss am Infektionsherd dieEffektivität von systemischen Antiinfektiva erreichen, d.h. amInfektionsort muss für den Zielerreger zumindest die minima-le mikrobiozide Konzentration gewährleistet sein. Bei derAuswahl des Antiseptikums ist mikrobiozid wirkenden lokalenAntiinfektiva der Vorzug zu geben.

•Die lokale Anwendung muss möglichst frei von unerwünsch-ten Wirkungen sein. Das setzt insbesondere voraus, dassder Prozess der Wundheilung – Bildung von Granulationsge-webe und/oder Reepithelisation – nicht durch zytotoxischeEffekte verzögert und die Qualität der Narbenbildung nichtbeeinträchtigt wird.

•Es wäre wünschenswert, dass der Prozess der Wundheilungdurch wundheilungsfördernde Zusätze im antiseptischenPräparat unterstützt wird. Hierfür kommen als klassischeWirkstoffe Allantoin und Thiocyanat in Frage, weil sie dieVerträglichkeit antimikrobieller Wirkstoffe verbessern, nach-gewiesen im HET-CAM und im Explantationstest (Kramer

unveröff.) und die Wundheilung fördern (Kramer et al.1998). Bemerkenswerterweise wird auch von den zurBiochirurgie eingesetzten Maden Thiocyanat in das umge-benden Milieu abgegeben, was ein wesentlicher Faktor fürdie gute Wundheilung bei der Madentherapie sein dürfte(s.u.). Inwieweit die Wundheilung fördernde Wachstumsfak-toren für eine Kombination mit lokalen Antiinfektiva inBetracht kommen, ist u. W. bisher nicht untersucht.Insgesamt beinhaltet die zuletzt genannte Zielsetzung eingroßes Entwicklungspotential.

Bei richtiger Wirkstoffauswahl besitzen lokaleAntiinfektiva im Vergleich zu systemischen Antiinfektivafolgende Vorteile:

•Sie wirken im Gegensatz zu den meisten systemischen Anti-infektiva, die nur mikrobiostatisch wirken, mikrobiozid,woraus prinzipiell in vivo eine effektivere Eradikation derMikroorganismen abgeleitet werden kann.

•Ein weiterer Vorteil ist die auf Grund des mikrobiozidenWirkungsmechanismus fehlende mikrobielle Resistenz-entwicklung.

•Sofern antiseptische Wirkstoffe mit fehlender oder geringerResorption aus der Wunde eingesetzt werden, können lokalantiseptisch wirksame Gewebespiegel erreicht werden, ohne

Tab. 2: Therapeutische Breite ausgewähltermikrobiozider Wirkstoffe

Wirkstoff S. aureus P. aeruginosa berechnet für Einwirkzeit

Chlorhexidin 0,9 0,9Octenidindihydrochlorid 3,2 3,2Benzalkoniumchlorid 8,0 2,0 5 minFormaldehyd 15,9 8,2PVP-Iod 500 1000Polihexanid 25000 200,3Kaliumpermanganat 1,5 6Benzethoniumchlorid 10 0,5 10 minIod (wässrige Lösung) 280 425

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Abb. 1: Vergleich der Strukturformeln von Polihexanid und Chlor-hexidin (die identischen Molekülstrukturen sind durch Umrahmunggekennzeichnet)

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CI- -NH-C-NH-C-NH- (CH2)6 -NH-C-NH-C-NH- -CI

Polihexanid

HHH(CH2)3-N-C-N-C-N-(CH2)3

II II NH NH

II IINH NH

II IINH NH

HCI

n

Chlorhexidin

Beim Vergleich der Quotienten von oraler LD50 (in mmol/kg KM) für die Species Ratte und MMK (in mmol/l) fürStaphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa

ergibt sich eine vergleichsweise günstige therapeutischeBreite für die Wirkstoffe PVP-Iod und Polihexanid (Tab. 2).

Bei einem Vergleich der Strukturformeln von Polihexanidund Chlorhexidin (Abb. 1) wird die Strukturabhängigkeitder therapeutischen Breite beider Wirkstoffe deutlich.Die aktive Struktur ist bei beiden Wirkstoffen identisch.Der Unterschied besteht in den Chlorphenylresten beiChlorhexidin, die vermutlich für die toxische Potenz ver-antwortlich sind. Im Unterschied dazu ist Polihexanid daserste bekannte Wundantiseptikum mit einem selektivenWirkungsmechanismus. Dieser beruht auf einer starkenWirkung auf saure Phospholipide bakterieller Zellmemb-ranen aber nur sehr geringer Wirkung auf neutralePhospholipide humaner Zellmembranen (Ikeda et al.1983).

Für Wundantiseptika ist die Zyto- und Gewebetoxizitätein wichtiges Auswahlkriterium.

Im Unterschied dazu dürfte die Irritationspotenz nur in-direkt von Einfluss sein.

Für moderne lokale Antiinfektiva ist die traditionelle Auf-fassung nicht mehr zutreffend, wonach Xenobiotika ge-nerell zytotoxischer als Antibiotika sind (Tab. 3). In derFL-Zellkultur besaß PVP-Iod-Lösung die geringste Zyto-toxizität, gefolgt von Polihexanid, Polymyxin B und Tosyl-chloramidnatrium mit jeweils identischen Quotienten.Taurolidin stellt eine Besonderheit dar, weil selbst beikomplettem Ersatz des Zellkulturmediums (MEM) durchTaurolidin 2 % Lösung keine zytotoxische Wirkung imVergleich zur Kontrolle feststellbar war.

Mit dem Zytotoxizitätstest ist die Voraussage der oralenSäugetiertoxizität (LD50) für etwa 83 % getesteter Wirk-stoffe im Dosisbereich von 1-25 mmol/kg KM möglich(Halle 1993). Das Merkmal der Zytotoxizität erscheintjedoch zur Voraussage der Wundverträglichkeit auf Grundder hohen Empfindlichkeit der Monolayerschicht und we-gen ihrer fehlenden Gewebematrix ungeeignet, was sich

Eine lediglich vermehrungshemmende (mikrobiostati-sche) Wirksamkeit, wie vielfach bei systemischen Anti-infektiva, ist speziell in Wundgebieten mit unzureichen-der Durchblutung und Belägen nicht als ausreichendanzusehen.

Die eingangs genannten Kriterien für die als erforderlichanzusehende mikrobiozide Wirksamkeit im quantitativenSuspensionstest von > 5 log ohne bzw. > 3 log mitBelastung werden von den derzeit am häufigsten an-gewandten Wirkstoffen PVP-Iod, Octenidindihydrochloridund Polihexanid erfüllt, jedoch nicht z. B. von Mercu-chrom, Wasserstoffperoxid und Farbstoffen. Der Wirk-stoff Taurolidin weist insofern eine Besonderheit auf, alser auf Grund seines Wirkungsmechanismus einer lang-samen Formaldehydabspaltung (Reding u. Pfirmann

1995) in vitro die erforderliche bakteriozide Wirksam-keit erst nach Einwirkungszeiten zwischen 6 und 24 hentfaltet (Skripitz u. Werner 1994). Damit ist eine anti-septische Effektivität nur bei einer Langzeitapplikation,z. B. bei kontinuierlicher Spül-Saug-Drainage einer lava-gebedürftigen Peritonitis, als Monotherapie oder in Kom-bination mit systemischen Antiinfektiva erreichbar.Taurolidin wird auf Grund der geringen Molekülgrößerasch resorbiert, woraus eine Wirksamkeit auch in dertela subserosa resultiert. Zusätzlich zur antiseptischenWirksamkeit (Traub et al. 1993) gilt als eigentlicher An-griffspunkt von Taurolidin der Proteinanteil des Protein-Lipopolysaccharid-Komplexes von Bakterien und Pilzen.Die Zellmembrananteile werden chemisch vernetzt, sodass eine durch sie induzierte Freisetzung von Entzün-dungsmediatoren (TNF-α, Interleukin-1) reduziert wer-den soll. Experimentell konnte gezeigt werden, dass dieintraperitoneale oder systemische Gabe von Taurolidinsowohl die sepsisinduzierten Serumspiegel von TNF-αund Interleukin-1 senkt als auch die Überlebensrate nachPeritonitisinduktion signifikant erhöht (Bedrosian et al.1991, Billing et al. 1992, Reding u. Pfirrmann 1995,Willats et al. 1995, Rosman et al. 1996).

Ein Auswahlkriterium von bestenfalls orientierenderBedeutung ist die therapeutische Breite, berechnetals Quotient von minimaler mikrobiozider Konzentra-tion (MMK) und Säugetiertoxizität (LD50).

Tab. 3: Zytotoxizität ausgewählter lokaler Antiinfektiva im Vergleich zu Polymyxin und Azidamphenicol

Wirkstoff bzw. Präparat IC50 Quotient aus IC50 (%) und Anwendungskonz.PVP-Iod® 0,3 0,03 - 0,3Polihexanid 0,005 0,05Polymyxin B 0,05 0,05Tosylchloramidnatrium 0,025 0,05Ethanol 2,5 0,04Propan-2-ol 1,7 0,03Propan-1-ol 0,8 0,01Chlorhexidindigluconat 0,007 <0,01Azidamphenicol < 0,01 < 0,01Benzalkoniumchlorid 0,0001 0,001Wasserstoffperoxid 0,0001 0,001Octenidindihydrochlorid 0,00003 0,0003

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Zusammenfassende Bewertung ausgewähltermikrobiozider Wirkstoffe in Hinblick auf ihreAnwendbarkeit zur therapeutischen Wund-antiseptikBei gleichzeitiger Berücksichtigung von in vitro, tier-experimentellen und klinischen Ergebnissen ergibt sicheine relativ einheitliche Bewertung der zur Wundan-tiseptik infrage kommenden Wirkstoffe (Tab. 7, vgl. auchKramer et al. im Druck).

Für konventionelle akute Wunden sind beim gegen-wärtigen Wissensstand PVP-Iod und Octenidin alsWirkstoffe der Wahl einzuordnen und einander alsprinzipell gleichwertig zu beurteilen. Für chronischeschlecht heilende Wunden und für Verbrennungs-wunden II. Grades ist Polihexanid als Mittel der 1. Wahlanzusehen. Auf Verbrennungswunden III. Grades sindbis zur Transplantation PVP-Iod, Octenidin oder Poli-hexanid, nach Transplantation jedoch nur Polihexanidanwendbar (andernfalls Risiko der Transplantat-abstoßung).

in einem Vergleich mit Ergebnissen im Phytotoxtest, d.h. der Einwirkung von Prüfsubstanzen auf keimendeKressesamen, abzeichnet (Kramer et al. 1995). Des-halb haben wir den Explantationstest von Kallenberger

et al. (1991) als spezielle Form eines Gewebekultur-toxizitätstests weiterentwickelt (Kramer et al. 1998). InÜbereinstimmung zum Zytotoxizitätstest wurden die güns-tigsten Resultate mit Polihexanid, PVP-Iod-Lösung, Etha-nol und Taurolidin erhalten, wobei Polihexanid in die-sem Prüfmodell PVP-Iod-Lösung an Verträglichkeit deut-lich überlegen war (Tab. 4).

Diese Befunde stehen in Übereinstimmung zur Irritations-potenz im Hühnereitest an der Chorioallantoismembran(HET-CAM), in dem Polihexanid 0,02 %ig nicht nur PVP-Iod-Lösung, sondern auch der Mehrzahl antibiotischerAugentropfen an lokaler Verträglichkeit überlegen war(Tab. 5, weitere Befunde bei Kramer u. Rudolph 2002)sowie zu Ergebnissen tierexperimenteller Untersuchun-gen zur Wundheilungsbeeinflussung (Tab. 6). Eine end-gültige Entscheidung ist in jedem Fall erst nach der kli-nischen Prüfung am Patienten möglich.

Tab. 4: Zellwachstum aus Explantaten vom Peritoneum neonataler Ratten nach Wirkstoffeinwirkung(Kramer et al. 1998)

Präparat (Einwirkungszeit) Zahl der Explantate Explantationsrate1 [%] Wachstumsrate1 [%]

30 minBetaisodona®Lösung unv. 48 49,4 25,70,2 % Lavasept® 96 96,9 24,20,1 % Lavasept® 48 100 24,70,05 % Lavasept® 48 100 48,1Octenisept® unv. unv. 24 0 0

5 minBetaisodona®Lösung unv. 96 98,9 42,4*0,2 % Lavasept® 120 99,2 62,710 % Octenisept® 48 16,7 einzelne Zellen1 % Polymyxin B 24 25,0 3,7*Skinsept® mucosa unv. 28 0 0

2 min60 % Isopropanol 24 44,3 14,5

1 minBetaisodona®Lösung unv. 120 100 62,5*0,5 % Chlorhexidindigluconat 24 0 00,05 % Chlorhexidindigluconat 47 91,5 59,180 % Ethanol 24 95,8 71,070 % Ethanol 48 100 73,50,2 % Lavasept® 120 98,0 77,40,1 % Lavasept® 24 100 71,060 % Isopropanol 48 81,3 49,5*1 % Polymyxin B 24 100 35,5*Skinsept® mucosa unv. 28 35,9 3,2*2 % Taurolidin 28 95,8 43,3*

30 s10 % Octenisept® 24 0 0

1)jeweilige Kontrollen = 100 %* signifikant verschieden gegenüber 0,2 % Lavasept bei gleicher Einwirkungszeit (U-Test), p < 0,05 unv. unverdünnt

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1. Wirkstoffe zur kurzzeitigen Anwendung (z. B. aufGrund mikrobieller Kontamination nach Trauma oderauf kolonisierten oder infizierten Wunden)

Für die Versorgung verunreinigter Verletzungen ist beiguter Zugänglichkeit und intakter Gewebeperfusionim Allgemeinen eine einmalige Antiseptik ausreichend.Bei klinisch manifester Wundinfektion ist die Antisep-tik nur so lange durchzuführen, wie Zeichen einerWundinfektion vorliegen (max. 5-7 d).

IodophorePVP-Iod ist gegen die Breite des erforderlichen Erreger-spektrums zuverlässig mikrobiozid wirksam und auf Grundder raschen Sofortwirkung und der in vitro nachgewie-senen Inhibition von Entzündungsmediatoren (Expressi-

Tab. 5: Reizwirkung antibiotischer Augentropfen und zum Vergleich geprüfter Antiseptika im Hühnereitest an derChorioallantoismembran (Kramer u. Behrens-Baumann 1997)

Reizantwort1 nach min (n)Prüfsubstanz Wirkstoff (Gehalt in %) 0,5 2 5Albucid® Sulfacetamid (15) 0 (6) 0 (6) 0 (6)Dispaphenicol® Chloramphenicol (0,5) 0 (1) 0 (1) 1a (3)

1a (8) 1a (8) 2a (6)Floxal® Ofloxacin (0,3) 0 (4) 0 (4) 0 (3)

1a (2) 1a (2) 1a (3)Kanamytrex® Kanamycinsulfat (0,62) 0 (2) 0 (2) 0 (2)

1a (6) 1a (6) 1a (6)Posifenicol® Azidamphenicol (1) 0 (6) 0 (4) 0 (2)

1a (3) 1a (1) 1a (2)1c (3) 1c (1)2a (1) 2a (4)

Refobacin® Gentamycinsulfat (0,5) 0 (3) 0(1) 0 (1)1a (2) 1a (2)

Tobramaxin® Tobramycin (0,3) 0 (2) 0 (1) 0 (1)1a (3) 1a (2) 1a (2)1c (1) 1c (3) 1c (3)

Lavasept® Polihexanid (0,02) 0 (13) 0 (13) 0 (13) 0,1% (0,04) 1a (4) 1a (4) 1a (4) 0,2% 0 (3) 2a (3) 2a (3)Betaisodona®-Lösung 1,0% PVP-Iod (0,1) 0 (3) 0 (3) 0 (3) 2,5% (0,25) 1a (4) 1a (4) 1a (4)

2a (2) 2a (2) 2a (2) 10% (1,0) 1a (1) 1a (1) 1a (1)

2a (2) 2a (2) 2a (2)1a (1) 1b (1) 1b (1)2a (3) 2b (3) 2b (3)

Octenisept®

1,0% Octenidin (0,001) 0 (5) 0 (5) 0 (5) 2,5% (0,0025) 1a (2) 1a (2) 1a (2) 5,0% (0,005) 1b (2) 1c (2) 2a (2) 10% (0,01) 2a (3) 2b (3) 2b (3)

(n) Anzahl der geprüften Eier

on bakterieller Exotoxine, Hemmung überschießenderMediatorfreisetzung, Verringerung humaner Immun-effektorzellen, Inaktivierung gewebezerstörender Enzyme;König et al. 1997) als ein Wirkstoff der Wahl für ober-flächliche Wunden anzusehen. Es kann aber auch zurkurzfristigen Spülung tiefer Wunden einschließlichKörperhöhlen (z. B. bei Pleuraempyem), in diesem Fall1:10 verdünnt, mit guten Resultaten angewendet wer-den (Neef et al. 1996, Stobernack u. Achatzy 1996,ETRS 1997).

Allerdings sind bei Iodophoren folgende Kontraindi-kationen zu beachten: Hyperthyreote Schilddrüsen-erkrankungen, Dermatitis herpetiformis Duhring,Überempfindlichkeit gegen Iod sowie Anwendung vorund nach Radioiodtherapie. Bei folgenden Situatio-

MEDIZINA. Kramer


1 Bewertungsschema:a b c

Hyperämie = 1 gering mäßig starkHämorrhagie = 2 vereinzelt häufig massenhaft


Wirkung gegen Sporen vorhanden ist. Die Wirkung ge-gen Protozoen ist u.W. bisher nicht untersucht.

Im Unterschied zu PVP-Iod findet aus Wunden keineResorption statt (Kramer 2001). Bei dermaler Applikati-on am Versuchstier ergaben sich analog wie bei einemPVP-Iod-basierten Präparat keine Hinweise auf sys-temische Nebenwirkungen einschließlich neurotoxischerReaktionen (Kramer et al. 2003). Damit ergeben sichbeim derzeitigen Wissensstand keine Anhaltspunkte fürtoxisch-resorptive Risiken.

Tab. 6: Einfluss lokaler Antiinfektiva auf tierexperimentelle Wunden

Wirkstoff/Applikationsgrundlage Prüfkonzentration (%) Species Wundheilung Literatur

Bacitracin + 200 IE Verzögerung

Polymycin B + 5000 IE (nicht signifikant)

Neomycin/Salbe 0,5 Meerschweinchen Bolton et al. (1985)

Benzalkoniumchlorid/ 0,1 Verzögerung (nicht signifikant)Wasser 0,15 Meerschweinchen Verzögerung (p < 0,05)

Benzoylperoxid/Lösung 20 Meerschweinchen Verzögerung (p < 0,05)

Chloramphenicol/Salbe 1 und 2 Meerschweinchen/Brandwunde Verzögerung (p = 0,01) Kramer et al. (1980)

Chlorhexidin-haltige 0,05 - 0,2 VerzögerungFormulierungen (nicht signifikant)

0,05/2x tgl. Verzögerung (p < 0,05)0,5 Meerschweinchen Verzögerung (p < 0,05) Bolton et al. (1985)

Chlorhexidingluconat/Wasser Verzögerung (p < 0,05)

Chlorhexidin 0,1 Ratte Hemmung von Helldén et al. (1974),Granulation, Mobacken u.Wundheilungsver- Wengström (1974),zögerung Paunio et al. (1978),

Basetti u. Kallenberger(1980)

Chlorhexidindigluconat + 0,5 Meerschweinchen keine DifferenzHeilbuttleberöl/Salbe zur Kontrolle Kramer et al. (1992)

Ethanol 70 Maus Förderung (p < 0,05) Kramer et al. (1987)

Gentamycin/Salbe 1 Meerschweinchen/Brandwunde Verzögerung (p < 0,05) Kramer et al. (1980)

Lavasept® 0,2 Förderung (p < 0,01)

PVP-Iod 2 Meerschweinchen Förderung (p < 0,01) Kallenberger et al.(1991)

(Braunol®) 5 Hemmung(nicht signifikant)

Silbersulfadiazin 1 Schwein, ungestörte Epithelisierung Geronemus et al.(1973)

Meerschweinchen, Verzögerung Bolton et al. (1985),Ratte (nicht signifikant) Buleson u. Eiseman

(1973)

Wasserstoffperoxid 3 Ratte Förderung Gruber et al. (1975)3 - 10 Meerschweinchen Verzögerung

(nicht sifnifikant) Bolton et al. (1985)0,1 Meerschweinchen/

Brandwunde ungestörte Heilung Kramer et al. 1984)

Xanthocillin/Puder Meerschweinchen/ VerzögerungBrandwunde (nicht signifikant) Kramer et al. (1980)

nen ist die Anwendung sorgfältig abzuwägen und ggf.die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren: blandeKnotenstrumen – bei Ausschluss einer Autonomie istdie Anwendung unbedenklich –, Gravidität, Stillzeit,großflächige Anwendung bei Früh- und Neugeborenensowie bei Säuglingen bis zum 6. Lebensmonat.

OctenidinOctenidindihydrochlorid ist in seiner mikrobioziden Wirk-samkeit PVP-Iod vergleichbar, wobei allerdings keine

MEDIZINA. Kramer



Der In-vitro-Toxizität von Octenisept® widersprechen kli-nische Erfahrungsberichte bei der antiseptischen Primär-versorgung von Schürf-, Biss- und Schnittwunden sowieder Anwendung 1:1 verdünnter Lösung bei schwererVerbrennung (Schülke u. Mayr GmbH 1997). In der Zell-kultur wurde mit der Neutralrot-Methode jedoch überra-schend festgestellt, dass ein unverdünntes Octenidin-Präparat im Vergleich zu verdünnten Lösungen geringerzytotoxisch war. Allerdings ergab sich bei Prüfung mitder MMT-Methode (Aktivitätsmessung der mitochon-drialen Lactatdehydrogenase) und im Wachstumsinhi-bitionstest (Messung der Proteinsynthese und Pro-liferationsrate) die erwartete Konzentrationsabhängigkeit,d.h. Abnahme der Zytotoxizität mit steigender Verdün-nung. Vermutlich liegt der fehlenden Freisetzung vonNeutralrot aus den Lysosomen eine Wechselwirkung von

Zellen und Matrixbestandteilen mit Octenidin zugrunde,eine bisher für ein Antiseptikum unbekannte Wirkung.Darin könnte sich auch die bessere klinische Verträg-lichkeit von Octenidin im Vergleich zu dessen Zytotoxizitäterklären, indem durch den Wirkstoff quasi ein künstli-cher Wundverschluss mit verzögerter Wirkstofffreiset-zung herbeigeführt wird (Müller et al. in Vorb.). Die wei-tere Abklärung ist nur in placebokontrollierten Doppel-blindstudien möglich.

Sowohl für Octenidin- als auch für PVP-Iod-haltigePräparate sollten Okklusivanwendungen, z. B. in Ver-bindung mit Verbänden oder speziellen Wundauflagen,nur nach Herstellerempfehlung (mit Gutachten) durch-geführt werden (Kramer et al. im Druck).

MEDIZINA. Kramer


Tab. 7: Merkmale obsoleter oder entbehrlicher Wirkstoffe zur Wundantiseptik (aus Kramer et al. im Druck)

Wirkstoff Vorteile Nachteile Eignung zur Wundantiseptik8-Chinolinol keine unzureichend wirksam, hoch zytoto- entbehrlich

xisch, mutagen, neurotoxisch, allergen,tierexp. carcinogen

Chloramin T keine, gering unzureichend wirksam, Inaktivie- entbehrlichzytotoxisch rung durch Blut, allergen

Chlorhexidin Remanenz Wirkungsschwächen, zytotoxisch, entbehrlich,mutagen, reversible prämaligne keine Anwendung in PeritonealhöhleAlterationen in der Mundhöhle/Ratte, Anaphylaxie, neurotoxisch,Resorption?

Ethanol 10 %ig Förderung 70 %ig Brennen 10 %ig als Kombinationspartner fürder Wundheilung Antiseptika geeignet, 70-80 %ig beiin vitro nicht vorhandenen Alternativen (z. B.

auf Reisen) auch als Monowirkstoffanwendbar

Ethacridinlactat keine allergen, Wundheilungshemmung, obsoletin vitro mutagen, im Vergleich zumodernen Antiseptika deutlichtoxischer (sc LD50 etwa 1/20 vonPVP-Iod), unzureichend wirksam,Resistenzentwicklung, instabilunter Lichteinwirkung

Farbstoffe keine unzureichend wirksam, obsoletlokal unverträglich,z. T. systemische Risikenz. T. Teratogen (Methylrosanilin)

Nitrofural keine unzureichend wirksam, entbehrlichmutagen, allergen, induziertebenigne Tumoren, Resorption ausWunden, Resistenzentwicklungmöglich

organische keine erregerabhängig z. T. unwirksam, obsoletQuecksilberver- systemische Nebenwirkungen,bindungen Sensibilisierung,

UmweltbelastungQuats keine unzureichend wirksam, zytotoxisch, entbehrlich

resorptive Risiken,Resistenzentwicklung möglich

Silbersulfadiazin vorübergehend in vitro unzureichend mikrobiozid entbehrlichangenehm kühlend wirksam, Resistenzentwicklung,

zytotoxisch, systemische Risiken,allergen, Bildung störenden Eiweiß-Wundsekret-Komplexes (Schorf)

Wasserstoff- Reinigung intakter Haut unzureichend wirksam, Inaktivie- entbehrlichperoxid 3 % z. B. von Blutresten rung durch Blut, zytotoxisch

durch O2-Bildung


indiziert anzusehen (Berg 2000). In gleicher Weise kommtPolihexanid wegen seiner Knorpeltoxizität nicht im fürdie Wundantiseptik üblichen Konzentrationsbereich von0,04 und 0,02 % zur antiseptischen Gelenkspülung inBetracht (Ganzer et al. 2001). 0,005 %ig ist Polihexanidbei noch gesicherter antiseptischer Wirksamkeit in vitroknorpelverträglich (Müller u. Kramer, submitted)

TaurolidinSofern die für die Wirkungsentfaltung benötigte Einwir-kungszeit von Taurolidin (>6h) gewährleistet ist, stehtseiner Anwendung aus toxikologischen Gründen nichtsim Weg (Lorenz et al. 1965). Ggf. kann die gleichzeitigeInduktion einer Tumorapoptose von therapeutischer Be-deutung sein (Jacobi 2003).

3. Obsolete oder entbehrliche Wirkstoffe

Darunter müssen alle Substanzen und Substanzgemischegenannt werden, die aus Gründen unsicherer Wirksam-keit, kritischer Zytotoxizität, Irritations- und Allergie-potential, Schmerzinduktion, Resistenzentwicklung und/oder resorptiver Risiken nicht bzw. nicht mehr empfeh-lenswert für die Anwendung als Wundantiseptikum sindbzw. für die der Wirkungsnachweis fehlt (Kramer et al.im Druck).

Antimikrobielle Chemotherapeutika

Die lokale Anwendung systemischer Antiinfektiva istimmer dann abzulehnen, wenn mindestens die glei-che Effektivität durch ein Antiseptikum zu erwartenist.

In jedem Fall muss bei der Therapie von Wundinfektio-nen ebenso wie bei prophylaktischer Zielsetzung sorg-fältig abgewogen werden, ob die Infektion mit hoherWahrscheinlichkeit durch lokale Applikation prinzipiellgeeigneter Wirkstoffe beherrschbar ist oder ob eineadjuvante systemische Anwendung von Antiinfektiva er-forderlich ist. Sofern ersteres zutrifft, sind Antiseptikazu wählen.

Chlor- und sauerstoffabspaltende WirkstoffeVon Chlor- und sauerstoffabspaltenden Wirkstoffen wieChloramin T (Tosylchloramidnatrium) ist keine anti-infektive Wirksamkeit in Wunden zu erwarten, da sierasch durch organisches Material wie Sekrete und Blut„aufgezehrt“ werden. Fellersche Lösung (Zusammenset-zung Acid acet. 0,25 %, Sol. Natrii clorati 0,9 %, Sol.hydrogenii peroxidati dil. 3 % ad 300) wird z. T. nochangewendet, obwohl ihre klinische Bedeutung nicht inaussagekräftigen Studien belegt ist (Lorenz et al. 1995).

ChlorhexidindigluconatAuf Grund einer Reihe von Nachteilen (Tab. 7) erscheintChlorhexidin als Wirkstoff zur Wundantiseptik entbehr-lich. Sofern der Wirkstoff mit zytoprotektiven Zusätzenkombiniert wird – z. B. mit Heilbuttleberöl (Kramer et al.1992) – kann die Verträglichkeit allerdings verbessertwerden.

AlkoholeEthanol kann prinzipiell auf Wunden angewendet wer-den (z.B. wird seine Anwendung zur Nabelschnurantisep-tik durch unsere In-vitro-Befunde im Explantationstestgestützt; Kramer et al. 1998). Allerdings wird Ethanolzur Wundantiseptik aus Akzeptanzgründen (Brennen) nurim Ausnahmefall bzw. nur als Kombinationspartner imKonzentrationsbereich bis 10 % in Betracht kommen.Im Unterschied dazu sind Propanole und Phenoxyetha-nole wegen ihrer Zytotoxiztät und Resorptionstoxizitätnicht als Wirkstoffe für Wundantiseptika zu empfehlen.

2. Wirkstoffe zur wiederholten Anwendung auf chro-nischen schlecht heilenden bzw. empfindlichen Wun-den

Zielsetzung der Antiseptik ist die Unterbrechung descirculus vitiosus Kolonisation–Infektion–Rekolo-nisation –Reinfektion–Wundheilungsverzögerung.

PolihexanidDie mikrobiozide Wirkung von Polihexanid tritt erreger-und konzentrationsabhängig vergleichsweise langsam ein(0,04 %ig in vitro innerhalb von 5-20 Min.; Werner

1992). Initial sollte daher bei verschmutzten und starkvereiterten Wunden die Anwendung mit 0,04 % Poli-hexanid begonnen werden. Der Wirkstoff ist weder viruzidnoch sporozid wirksam. Die akanthamöbozide Wirkungwird bei der Therapie der Akanthamöbenkeratitis genutzt(Literatur bei Kramer et al. im Druck).

Auf Grund der Gewebeverträglichkeit und der klinischoffensichtlichen Wundheilungsförderung ist Poli-hexanid als Mittel der 1. Wahl für schlecht heilendechronische bzw. für sehr empfindliche Wunden (z. B.Verbrennungswunden 2. Grades) sowie für Lavageneinzuordnen (Roth et al. 1985, Kallenberger et al.1991, Kramer u. Willenegger 1994, Willenegger 1994,1995, Kramer et al. 1998, Kramer 2001, Schmit-Neu-erburg et al.2001, Kramer et al. im Druck).

Es ist zu berücksichtigen, dass die im quantitativen Sus-pensionstest geforderte Keimzahlverminderung um 5 log-Stufen in Abhängigkeit vom Prüfkeim erst nach 10-25Min. erreicht wird (Werner 1992). Als Anwendungskon-zentration zur Lavage und wiederholten Anwendung aufWunden ist 0,02 % Polihexanid in Ringer-Lösung effek-tiv und verträglich. Auf Grund der guten Verträglichkeitund des fehlenden irritativen Potenzials ist eine Anwen-dung von Polihexanid auch unter semiokklusiver oderokklusiver Abdeckung möglich (Bruck et al. 2000).

Eine Aussage über die Resorption des Wirkstoffes Poli-hexanid und damit über die Risiken einer systemischenAufnahme bei einer längerzeitigen Anwendung auf derWunde kann derzeit nicht gemacht werden, da die bisherzur Verfügung stehenden Analysemethoden nicht aus-reichend sensitiv sind (Erfassungsgröße > 10ppm).

Auf Grund tierexperimenteller Befunde ist die Anwen-dung von Polihexanid zur Peritonealspülung wegen Un-verträglichkeit analog wie für Iodophore und Octenidin-dihydrochlorid beim derzeitigen Wissensstand als kontra-

MEDIZINA. Kramer



FarbstoffeEthacridinlactat hat seine Bedeutung als Wundanti-infektivum verloren. Es besitzt eine ausgeprägte Sen-sibilisierungspotenz. Insbesondere gegen gramnegativeErreger besteht eine nur geringe Wirksamkeit mit über-wiegend bakteriostatischer und nur in höheren Konzen-trationen (0,2-0,5 %) bakterioziden Wirkung. GegenEthacridinlactat kann eine Resistenzentwicklung statt-finden. Auf Grund der Datenlage ist eine mutagene Wir-kung nicht auszuschließen. Bei experimentellen Wun-den waren die Infektionskomplikationen bei Anwendungvon Ethacridinlactat im Vergleich zu 0,2 %iger Chlor-hexidinlösung 2-3fach höher. Auf Wunden wirkt Etha-cridinlactat granulationshemmend und reizend. Ähnli-ches gilt für Acriflavin, das in vitro mutagen wirkt, einehohe akute Toxizität besitzt, ein potentielles Allergen ist,die Wundheilung hemmt und unzureichend wirksam ist.Für Brilliantgrün und Methylviolett treffen die letzten dreiMerkmale in gleicher Weise zu. Methylrosaniliniumchloridwirkt zusätzlich teratogen und carcinogen und ist daherals obsolet einzustufen (Literatur bei Kramer 1993).

LokalantibiotikaSie sind durch ein enges Wirkungsspektrum und eineüberwiegend mikrobiostatische Wirkung gekennzeichnet.Bacitracin, Fusafungin und Thyrothricin wirken in ersterLinie gegen grampositive Bakterien. Polymyxine (Colistin,Polymyxin B) wirken ausschließlich gegen gramnegativeBakterien, wobei Pseudomonas spp. gegen Polymyxin Bresistent sind (Stille 1987, Simon u. Stille 1989). Lokal-antibiotika sind deutlich zytotoxischer als die modernenWundantiseptika (Kramer et al. in Vorb.) und auch aufGrund der sich durch Resorption aus Wunden ergeben-den toxischen Risiken (insbesondere Oto-, Nephro-, Neu-rotoxizität) sowie der weltweit zunehmenden Resistenz-problematik keine Wirkstoffe der Wahl zur Wundanti-septik.

PhenoleDie systematische Untersuchung und Entwicklung anti-septischer Wirkstoffe begann mit der Verwendung von 5%iger Karbollösung als Wundantiseptikum durch Lister

im Jahr 1867. Auf Grund ihrer Zytotoxizität, Resorptions-toxizität und Allergenität haben Phenole ihre Bedeutungzur Wundantiseptik verloren.

Quecksilberorganische VerbindungenDiese Verbindungen sind Erreger-abhängig im quantita-tiven Suspensionstest z. T. unwirksam (Reduktions-faktoren bei 5 Min. Einwirkungszeit z. B. für Mercuchromohne Belastung für Staphylococcus aureus 3,6, Entero-

coccus faecium 1,0 und Candida albicans 0, bei Belas-tung mit 10 % Blut RF für alle 3 Testkeime 0; eigeneBefunde). Aber auch wegen der Resorptionstoxizität, derResistenzentwicklung (R-Plasmide) und der Ökotoxizitätist diese Verbindungsgruppe zur Wundantiseptik als ob-solet einzustufen.

SilbersulfadiazinSilbersulfadiazin wird z.T. noch zur Behandlung von Ver-brennungswunden vor operativer Nekroseabtragung an-gewendet. Es ist jedoch davon auszugehen, dass bei

mikrobiostatisch wirkenden Mitteln wie Silbersulfadiazinnur bei niedriger Belastung mit Mikroorganismen eineWirksamkeit erwartet werden kann. Die Zytotoxizität die-ses Wirkstoffs (Zapata-Sirvent u. Hansbrough 1993,McCauley et al. 1994) dürfte die Ursache der Verzöge-rung der epidermalen Regeneration in Verbindung mitpassageren Zeichen einer Dermatitis-ähnlichen Reakti-on mit Spongiose, Parakeratose und Pseudocarcinoma-tose (Hoekstra et al. 1993) sein. Auf Wundoberflächenbildet sich ein schwer löslicher Salbe/Eiweiß-Komplex,der bei Verbrennungswunden eine optische Wundbeur-teilung unmöglich macht. Der Schorf bleibt für längereZeit fest mit der Wundfläche verbacken und verursachtgerade bei kritischen zweitgradigen Verbrennungen häufigeine zu späte Indikationsstellung für die ggf. erforderli-che operative Versorgung, was in der Folge entwederNarben hinterlässt oder bedingt durch Exzision einen hö-heren Verlust von noch vitalem Gewebe einschließlicheines höheren Blutverlustes verursacht. Außerdem ent-steht bei längerer Anwendung unter den Schorfränderneine Mazeration mit Besiedlung dieser Wundareale durchhoch resistente sog. Nasskeime wie Pseudomonas aeru-

ginosa, die oft schwer beherrschbar sind. Als Konsequenzmuss häufiger operativ interveniert werden, um Defekt-heilungen sowie ggf. eine Generalisierung der Infektionzu verhindern (Kramer et al. im Druck). Als systemischeNebenwirkungen wurden passagere Leukopenien undselten Exantheme beobachtet (Literatur bei Kramer etal. 1993). Bei Anwendung auf Brandwunden wurdenSilberkonzentrationen im Blut bis 440 µg/l und im Urin bis12 µg/l bestimmt, die toxikologisch und allergologischz.B. für Leber, Niere und ZNS relevant werden können(Maitre et al.2002). Als Konsequenz wird ein Monitoringder Silberresorption im Blut und/oder Urin empfohlen.

Bei Patienten mit Sulfonamid-Überempfindlichkeit undNiereninsuffizienz verbietet sich die Anwendung von Sil-bersulfadiazin. Beim Einsatz von Silbersulfadiazin ist fer-ner zu berücksichtigen, dass neben der Möglichkeit ei-ner Resistenzentwicklung gegen Silberionen eine Kreuz-resistenz gegenüber systemisch angewandten Sulfona-miden auftreten kann (Goodman u. Gilmans 1980). AlsFazit ergibt sich die Schlussfolgerung, dass die Anwen-dung von Silbersulfadiazin zumindest bei Verbrennun-gen entbehrlich ist, da es bessere Alternativen gibt (vgl.Kramer et al. im Druck).

Bei Anwendung von Silbernitrat auf chronischen Wun-den vor Deckung mit Spalthauttransplantaten wurdenim Unterschied zur Wundvorbereitung mit Polihexanidtiefreichende Nekrosen mit einem flächenhaft ausgebil-deten Ödem des Koriums bzw. des Fettgewebes sowieFibrinaustritte induziert. Im oberflächlich abgeschiede-nen Fibrin war eine leichte Infiltration durch Rundzellenund Granulozyten erkennbar. Die tiefen Gefäße zeigteneine Endothelzellschwellung, eine Leukostase und eineleukozytoklastische Durchwanderung der Gefäßwände,die Ausdruck einer toxischen Substanzreaktion sein dürf-te. Die unmittelbar an der Oberfläche gelegene Schichtbestand praktisch nur noch aus einer Nekrosezone mitgranulozytärer Infiltration (Bruck et al. 1998).

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Antiseptische WAntiseptische WAntiseptische WAntiseptische WAntiseptische Wundauflagen und Biochirurgieundauflagen und Biochirurgieundauflagen und Biochirurgieundauflagen und Biochirurgieundauflagen und BiochirurgieSofern es darum geht, verunreinigte und mikrobiell kon-taminierte Wunden (z.B. nach Trauma, Verbrennung) voreiner Infektion zu schützen, ist auf Grund bisheriger Er-fahrungen die Anwendung von konventionellen Antisep-tika (Spülung, Salbe, Gel u.ä.) die Methode der Wahl.Dasselbe gilt für die Behandlung akuter Wundinfektionen.

Bei chronisch infizierten Wunden besteht die Zielset-zung darin, die Erreger und ihre Toxine aus der Wun-de zu eliminieren, ohne die sowieso schon gestörteWundheilung durch das Antiseptikum zu beeinträch-tigen (indirekte antiseptische Wirkung in der Wund-auflage).

Hierfür kommen nach ggf. kurzfristiger antiseptischer Vor-behandlung mit Polihexanid-haltigen Zubereitungen (ins-besondere bei klinisch manifester Infektion) entwedersilberhaltige Wundauflagen (Hydrofasern möglichst ohneSilberabgabe in die Wunde) oder die sog. Biochirurgiemit Maden in Betracht. Sofern man sich für erstere ent-scheidet, sind unter Berücksichtigung der Biokompa-tibilität Wundauflagen ohne Freisetzung von Silberionen(Kramer u. Müller, 2003) und mit nachgewiesener Endo-toxinelimination (z. B. Actisorb* Silver 220, Müller et al.2003) zu bevorzugen.

Die Madentherapie zeichnet sich als neuer Hoffnungs-träger für Problemlösungen im Gesamtkonzept der chi-rurgischen Wundbehandlung ab (Fleischmann et al.1999). Die Maden bewirken nicht nur ein effektivesDébridement, sondern führen in vitro zu einer Keimzahl-verminderung um bis zu 5 log-Stufen (Daeschlein et al.in Vorb.). Die Ursache hierfür dürfte nicht nur die direk-te Ingestion der Mikroorganismen sein (Thomas et al.1999). Durch die Lebenstätigkeit der Maden kommt esbei Haltung auf Blutagar zu einer Thiocyanatabgabe,wodurch dessen Gehalt im Agar auf das 2-10fache an-steigt (Daeschlein et al. 2003). In Verbindung mit denPeroxidasesystemen ist damit die Bildung von Hypo-thiocyanit zu postulieren, einer mikrobiozid hoch wirk-samen Verbindung (Weuffen et al.1984). Zusätzlichwurde eine antibiotisch wirksame Substanz in Maden-extrakten nachgewiesen (Pavillard u. Wright 1957). Alsweitere Wirkung ist durch Präparationen von Haemo-lymphe und alimentären Sekreten der Madenlarven eineStimulierung von Fibroblasten nachweisbar, die 12 %des Ausmaßes der durch epidermalen Wachstumsfaktorinduziertern Stimulation erreichte (Prete 1997).

Überwachung des Wundheilungsverlaufs undDokumentationBeim täglichen Verbandwechsel bzw. der täglichen Wund-inspektion sind folgende Merkmale zu kontrollieren undzu dokumentieren:

> Fieber > Rötung, livide Verfärbung > Schwellung > klopfende Schmerzen

> Sekretionsmenge und -art > Geruchsbildung > Bewegungseinschränkungen.

Ggf. sind folgende zusätzliche Untersuchungen zu ver-anlassen: > mikrobiologische Probenahme > Blutbild > C-reaktives Protein > Immunglobuline (im Serum) > alimentärer Laborstatus (z.B. Eiweiß, Zink).

Die Aussagekraft von Wundabstrichen wird kontroversdiskutiert. So bedeuten negative Ergebnisse nicht auto-matisch Erregerfreiheit und positive Abstriche nichtzwangsläufig Wundinfektion. Da die Gewebebiopsie fürdie tägliche Routine nicht in Betracht kommt, bleibt ne-ben Spülmethoden, die ebenfalls nur gezielten Frage-stellungen vorbehalten bleiben, für die tägliche Praxisnur der Wundabstrich. Hierfür kommen folgende Ent-nahmemöglichkeiten (jeweils ohne vorherige Hautanti-septik der Umgebung) in Betracht: > mit Abstrichtupfer Material nach Entfernen von

Belägen aus der Tiefe der Wunde entnehmen(Aerobierdiagnostik)

> bei Verdacht auf tiefe Pilzinfektion oder aus Rän-dern chronischer Wunden Material mit scharfemLöffel entnehmen

> bei Abszessen Eiter mittels Punktion gewinnen > zur Anaerobierdiagnostik Probe vor Sauerstoff

schützen, zur Punktion Luft aus Spritze entfernen,Biopsate und abgesaugte Flüssigkeiten in Spezialtransportmedien ohne Verzug ins Labor bringen.

Die Proben sind noch am Krankenbett in ein für Aerobi-er und Anaerobier geeignetes Transportmedium einzu-bringen und so rasch wie möglich der Diagnostik zuzu-leiten. Falls das nicht möglich ist, muss eine kurzfristigeZwischenlagerung im Kühlschrank bei 4 °C gewährleis-tet sein. Je schneller Transport und Probenverarbeitungerfolgten, desto besser ist die Erregerausbeute und destorepräsentativer ist der Befund (u.a. Vermeidung der Über-wucherung durch schnellwachsende Kontaminanten).Maximal sollen 4-6 Stunden zwischen Probenahme undmikrobiologischer Anlage im Labor vergehen. Bei jedemWundabstrich muss ein Grampräparat angefertigt wer-den, woraus wichtige Schlussfolgerungen über die aktu-elle Infektionssituation mit Abwehrreaktion (z.B. spre-chen reichlich polymorphkernige Granulozyten und Bak-terien für Infektion und primär gegen reine Besiedlung)abgeleitet werden können.

ResümeeDie Wundantiseptik ist indiziert im Rahmen der Primär-versorgung verunreinigter Wunden und bei sekundär hei-lenden Wunden mit dem Risiko einer Wundinfektion,beginnender klinischer Infektionssymptomatik, mikro-biologischen Hinweisen auf eine Wundinfektion bzw. beimanifester Infektion. Für die Wundantiseptik sind lokaleAntiinfektiva indiziert, sofern eine Effektivität der loka-

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MEDIZINA. Kramer


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Prof. Dr. med. A. KramerInstitut für Hygiene und Umweltmedizinder Ernst-Moritz-Arndt-UniversitätWalter-Rathenau-Str. 49 a

17489 Greifswald

Für die Verfasser:

len Anwendung zu erwarten ist, z. B. bei infizierten Wun-den ohne systemische Metastasierung (hier Kombi-nationstherapie), zur Behandlung chronisch infizierterWunden nach vorheriger chirurgischer Revision (antisep-tische Spül-Saug-Drainage), bei lokalisierten Prozessenohne systemische Beteiligung und bei pathophysiologi-schen Bedingungen im Wundgebiet, bei denen ein sys-temisches Antiinfektivum nicht oder nur in unzureichen-der Konzentration an den Wirkort gelangen kann (z. B.infolge Nekrosen und unzureichender Durchblutung). Injedem Fall ist nicht nur die Indikation, sondern in glei-cher Weise auch die Wirkstoffauswahl sorgfältig abzu-wägen. Dabei gilt in jedem Fall die goldene Regel derAntiseptik:

Nicht das wirksamste Antiseptikum ist am ge-eignetsten, sondern das geeignetste Antiseptikum istam besten.

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Antiinfektivum Polihexanid/Lavasept® auf die experimentell in-duzierte Peritonitis beim Meerschweinchen. Diss Med Fak UnivGreifswald

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1 , G. Müller - Werner Neu · •Eine Wunde mit Kolonisation oder Infektion durch multi-resistente...

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